Lượt xem: 0 Tác giả: Site Editor Thời gian xuất bản: 2026-11-11 Nguồn gốc: Địa điểm
Bình luận ngành HKeyBio
PROTAC và keo phân tử trong bệnh tự miễn dịch
Dòng phương thức 03 | Cách chọn mô hình tiền lâm sàng
Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 23 tháng 7 năm 2026.
HKeyBio đảm nhận. Trong vài năm qua, sự thoái hóa protein mục tiêu (TPD) đã mở rộng từ ung thư sang các bệnh viêm nhiễm qua trung gian miễn dịch và tự miễn dịch.
Không giống như các chất ức chế phân tử nhỏ thông thường, các thể khảm nhắm mục tiêu phân giải protein (PROTAC) và chất phân hủy keo phân tử sử dụng bộ máy phân hủy protein của chính tế bào để loại bỏ protein mục tiêu, thay vì chỉ dựa vào khả năng chiếm giữ liên tục của túi hoạt động của nó. PROTAC điển hình bao gồm phối tử liên kết đích, trình tự liên kết và phối tử ligase E3 ubiquitin. Sự hình thành phức hợp ternary ligase mục tiêu-degrader-E3 thúc đẩy sự phổ biến và suy thoái proteasomal của mục tiêu. Các chất phân hủy keo phân tử thường là các hợp chất đơn trị, nhỏ hơn, tạo ra hoặc ổn định sự tương tác mới giữa protein mục tiêu và ligase E3.
Tại sao điều này lại thu hút sự quan tâm đến việc phát triển thuốc tự miễn dịch? Nhiều mục tiêu tự miễn dịch quan trọng có vai trò trong việc tạo khung, điều hòa phiên mã hoặc lắp ráp các phức hợp tín hiệu miễn dịch bên cạnh hoạt động của enzyme. Các chất ức chế thông thường có thể chỉ chặn một số chức năng này, trong khi các chất phân hủy có thể loại bỏ toàn bộ protein, có khả năng tạo ra sự điều biến con đường sâu hơn và bền vững hơn.
Bản tóm tắt. Hướng dẫn đọc
01 Chất làm suy thoái hệ miễn dịch đòi hỏi một chuỗi bằng chứng được kết nối
02 Tại sao phát triển thuốc tự miễn dịch cần công nghệ phân hủy
03 Căn chỉnh mục tiêu, tế bào, mô và điểm cuối trước khi chọn mô hình
04 Việc xác nhận chất phân hủy in vivo phải vượt xa điểm hiệu quả
Hình 1. Cơ chế thoái biến protein mục tiêu qua trung gian PROTAC. Được sao chép từ Cardno, Kennedy và Lindon [11], Hình 1, theo CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). © (Các) tác giả 2025. Được tạo trong BioRender. Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs . POI, protein quan tâm; Ừm, ubiquitin.
Đây chính xác là lý do tại sao việc lựa chọn mô hình cho các chương trình thoái hóa hệ miễn dịch phải vượt ra ngoài câu hỏi: 'Mô hình nào cho thấy mức giảm điểm bệnh lớn nhất?' Các câu hỏi cơ bản hơn được đặt ra trước tiên: Protein mục tiêu có thực sự có trong mô hình không? ligase E3 có được biểu hiện ở mức đủ trong các ô mục tiêu không? Thuốc có thực sự làm suy giảm protein trong các mô liên quan đến bệnh tật không? Sự suy thoái có chuyển thành những thay đổi có lợi trong cơ chế miễn dịch và điểm cuối của bệnh không? [1,3,10,11]
Nếu không có câu trả lời rõ ràng, ngay cả hiệu quả quan sát được trong mô hình bệnh cũng có thể khó quy cho cơ chế suy giảm mục tiêu dự kiến.
Bảng 1. Khung lựa chọn mô hình cho PROTAC và keo phân tử trong bệnh tự miễn.
Câu hỏi phát triển |
Những gì cần xác minh tiền lâm sàng? |
Ưu tiên lựa chọn mô hình |
Bài đọc chính |
Mục tiêu có phù hợp với sự xuống cấp không? |
Protein mục tiêu có chức năng điều hòa không enzyme, giàn giáo hoặc phiên mã không? |
Lựa chọn mô hình bệnh tật phản ánh cơ chế mục tiêu. |
Biểu hiện protein mục tiêu, định vị tế bào, kích hoạt con đường |
Sự suy thoái có thực sự xảy ra? |
Thuốc có làm giảm mức protein mục tiêu trong các tế bào và mô dự định không? |
Đầu tiên hãy xác minh hoạt động và sự suy thoái giữa các loài ở cấp độ tế bào. |
Western blot, proteomics khối phổ, tế bào học dòng chảy, IHC |
Sự suy thoái có ngăn cản chức năng không? |
Việc mất protein có dẫn đến ức chế con đường xuôi dòng không? |
Chọn các mô hình có đường kích thích hoặc trình điều khiển miễn dịch được xác định. |
Cytokine, con đường truyền tín hiệu, tập hợp tế bào miễn dịch |
Hiệu quả có phù hợp với điểm cuối của bệnh không? |
Sự thoái hóa có cải thiện tình trạng viêm, tổn thương mô hoặc các điểm cuối liên quan đến tự kháng thể không? |
Chọn da, khớp, ruột hoặc các mô hình khác theo cơ chế mục tiêu. |
Điểm lâm sàng, mô bệnh học, chất trung gian gây viêm |
Có thể quản lý an toàn được không? |
Có sự thoái hóa protein ngoài ý muốn, ức chế miễn dịch quá mức hoặc nhiễm độc nội tạng không? |
Bao gồm các quan sát về các mô không phải mục tiêu, huyết học và an toàn miễn dịch. |
Protein toàn cầu, công thức máu, globulin miễn dịch |
IHC, hóa mô miễn dịch.
Hình 2. So sánh các chất phân hủy keo và PROTAC cũng như cơ chế phân hủy của chúng. Hỗn hợp được cung cấp dựa trên Sasso et al. [12]; bảng cơ chế sao chép Hình 2 của bài viết đó, © 2022 Các tác giả, theo CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ). Việc so sánh tóm tắt các đặc điểm điển hình hơn là các yêu cầu thiết kế phổ quát. Phạm vi trọng lượng phân tử, tuân thủ quy tắc năm, khả năng dự đoán mục tiêu và các yêu cầu về ái lực ràng buộc khác nhau tùy theo hợp chất. PROTAC yêu cầu các phối tử liên kết phù hợp, nhưng không nhất thiết phải có các phối tử tại vị trí xúc tác; sự hình thành phức hợp ternary hiệu quả cũng rất quan trọng.
Sự phát triển thuốc tự miễn dịch từ lâu đã phải đối mặt với một thách thức: mục tiêu có thể quan trọng về mặt sinh học, tuy nhiên sự ức chế thông thường có thể không kiểm soát đầy đủ các chức năng liên quan đến bệnh tật của nó.
Ví dụ, kinase 4 liên kết với thụ thể interleukin-1 (IRAK4) có hoạt tính kinase và cũng tham gia vào quá trình lắp ráp Myddosome và truyền tín hiệu thụ thể giống Toll/thụ thể interleukin-1 (TLR/IL-1R). Chỉ ức chế hoạt động kinase của nó có thể không giải quyết được đầy đủ chức năng giàn giáo của nó. Trong một nghiên cứu Giai đoạn 1 được công bố, chất khử IRAK4 KT-474 (SAR444656) đã chứng minh sự suy giảm IRAK4 trong máu và da, ức chế chức năng truyền tín hiệu TLR/IL-1R và các tín hiệu hoạt động lâm sàng sớm trong viêm hidradenitis suppurativa (HS) và viêm da dị ứng (AD). Nhóm bệnh nhân là nhóm mở, vì vậy những tín hiệu lâm sàng ban đầu này cần được xác nhận. [4]
Hình 3. IRAK4 hoạt động trong tín hiệu TLR/IL-1R và hoạt động tương phản của chất ức chế kinase KT-474 và IRAK4. Cung cấp đoạn trích từ Ackerman et al. [4], Dữ liệu mở rộng Hình 1a. © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.
Tầm quan trọng của ví dụ này là nhu cầu kết nối sự suy giảm protein, ức chế con đường và cải thiện tình trạng viêm mô, thay vì chỉ dựa vào các thử nghiệm ức chế enzyme trong ống nghiệm. [4,13]
Tyrosine kinase (BTK) của Bruton minh họa một cơ sở lý luận tương tự. BTK tham gia vào thụ thể tế bào B, thụ thể Fc (FcR) và một số con đường truyền tín hiệu miễn dịch bẩm sinh, khiến nó có liên quan đến bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), viêm khớp dạng thấp (RA) và viêm qua trung gian kháng thể. Các chất ức chế BTK thông thường chủ yếu ngăn chặn hoạt động của kinase, trong khi các chất khử BTK có thể loại bỏ cả chức năng xúc tác và không xúc tác. Công trình tiền lâm sàng được công bố đã báo cáo tình trạng viêm giảm ở bệnh viêm khớp do collagen (CIA) và giảm các biện pháp liên quan đến tự kháng thể trong các mô hình bệnh giống lupus. Bằng chứng của CIA được trích dẫn ở đây bao gồm một bản tóm tắt hội nghị, trong khi những phát hiện về mô hình giống bệnh lupus đã được báo cáo trong một nghiên cứu được bình duyệt. [5–7]
Các phương pháp tiếp cận keo phân tử đại diện trong khả năng tự miễn dịch bao gồm các bộ điều biến ligase cereblon E3. Iberdomide thúc đẩy sự suy thoái của các yếu tố phiên mã Ikaros (IKZF1) và Aiolos (IKZF3), có liên quan đến sự phát triển tế bào miễn dịch, sản xuất tự kháng thể và tính nhạy cảm di truyền với SLE. Một thử nghiệm SLE giai đoạn 2 được công bố trên Tạp chí Y học New England đã báo cáo tỷ lệ đáp ứng Chỉ số phản ứng SLE 4 (SRI-4) cao hơn ở một nhóm liều cụ thể so với giả dược. [8,9]
Những phát hiện lâm sàng này hỗ trợ sự thoái hóa yếu tố phiên mã như một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh SLE và các bệnh liên quan. Điều này không có nghĩa là tất cả các loại keo phân tử đều phù hợp với các chỉ định tự miễn dịch hoặc sự phân hủy rộng hơn nhất thiết phải an toàn hơn.
Do đó, giá trị của PROTAC và keo phân tử trong khả năng tự miễn dịch vượt xa sự mới lạ. Chúng có thể giải quyết ba vấn đề khó khăn đối với các chất ức chế thông thường: thiếu túi xúc tác lý tưởng để ức chế, sự hiện diện của các chức năng mục tiêu không có enzyme và cơ chế gây bệnh đòi hỏi phải kiểm soát sâu hơn hoặc bền vững hơn ở mức độ protein. [1,2,10,12]
Họ cũng đưa ra những thách thức trong quá trình phát triển: phân bố mô khó khăn, tính thấm của tế bào hạn chế, sự khác biệt trong biểu hiện ligase E3, sự suy thoái cơ chất ngoài ý muốn, động lực phục hồi protein không chắc chắn và giới hạn xác định không đầy đủ để ức chế miễn dịch kéo dài. Cần có các mô hình tiền lâm sàng phù hợp để điều tra sớm những vấn đề này. [10,11]
Đối với PROTAC hoặc chương trình keo phân tử, câu hỏi đầu tiên không phải là, 'Chúng ta nên sử dụng CIA, dextran sulfate natri (DSS) hay imiquimod (IMQ)?' Mà là, 'Mục tiêu này điều khiển bệnh ở những tế bào miễn dịch nào? Những tế bào đó nằm ở những mô bị bệnh nào? Chất thoái hóa ứng cử viên có thể tiếp cận các tế bào và mô này không? Những điểm cuối chức năng nào sẽ thay đổi sau khi thoái hóa protein mục tiêu?'
Tập trung vào các cài đặt gây viêm do tín hiệu TLR/IL-1R điều khiển. Viêm da, viêm liên quan đến HS, viêm giống AD và viêm niêm mạc liên quan đến bệnh viêm ruột (IBD) có thể mang lại nhiều thông tin, miễn là mô hình này có khả năng kích hoạt đường dẫn TLR/IL-1R có thể chứng minh được và cho phép đo mức độ thoái hóa protein IRAK4 và các chất trung gian gây viêm ở hạ lưu như IL-6, IL-8 và yếu tố hoại tử khối u (TNF). Các chỉ số phải phù hợp với loài; ví dụ: chuột không có chỉnh hình IL-8/CXCL8 trực tiếp, vì vậy thay vào đó phải chọn các chỉ số chemokine phù hợp. [14]
Chọn các mô hình phù hợp với sinh học bệnh do tế bào B, FcR và tự kháng thể điều khiển. Các mô hình CIA, viêm khớp do kháng thể collagen (CAIA) và SLE hoặc viêm thận lupus có thể mang lại nhiều thông tin hơn mô hình viêm cấp tính chung khi cơ chế của chúng phù hợp với chương trình. Điểm cuối phải vượt ra ngoài điểm số chung đối với tập hợp tế bào B, tế bào plasma, tự kháng thể, phức hợp miễn dịch và hoạt hóa tế bào tủy liên quan đến FcR.
Tập trung vào tế bào B, tế bào plasma, tế bào đuôi gai plasmacytoid (pDC), tế bào T và tín hiệu interferon loại I. SLE, bệnh lupus ở da và các mô hình kích hoạt tế bào B bất thường mang lại sự liên quan tịnh tiến lớn hơn cho các cơ chế này. Bởi vì các mục tiêu này ảnh hưởng đến sự phát triển tế bào miễn dịch và điều hòa phiên mã, nên đánh giá tiền lâm sàng nên kiểm tra thành phần tế bào miễn dịch, dấu hiệu gen interferon, tự kháng thể và độ an toàn về huyết học cùng với điểm số bệnh.
Đối với các chất ức chế phân tử nhỏ thông thường, nhóm phát triển thường kiểm tra nồng độ thuốc trong huyết tương, sự ức chế mục tiêu, tín hiệu xuôi dòng và điểm số bệnh. PROTAC và keo phân tử yêu cầu phép đo lõi bổ sung: liệu protein mục tiêu có thực sự bị phân hủy hay không và sự phân hủy đó tồn tại trong bao lâu.
Điều này đòi hỏi phải thiết kế dược động học/dược lực học (PK/PD) chi tiết hơn. Tiếp xúc với huyết tương không gây ra sự thoái hóa trong mô. Mức mRNA mục tiêu không nhất thiết phải rơi song song với protein, do đó, chỉ đo lường bản phiên mã nói chung không thể chứng minh được sự suy giảm. Lý tưởng nhất, mức protein mục tiêu nên được đo trực tiếp trong các khoang có liên quan, chẳng hạn như máu, lá lách, hạch bạch huyết, da, ruột và màng hoạt dịch khớp. [1,10,11]
Mối quan hệ tiếp xúc-phản ứng cũng có thể khác với mối quan hệ của các chất ức chế thông thường. PROTAC và chất phân hủy keo phân tử có tác dụng dược lý theo sự kiện: một khi mục tiêu đã cạn kiệt, việc phục hồi chức năng phụ thuộc vào tốc độ tái tổng hợp protein. Do đó, tác dụng sinh học có thể tồn tại sau khi nồng độ thuốc giảm. Trong một nghiên cứu chứng minh khái niệm (PoC) in vivo, việc đạt được mức độ suy giảm mục tiêu tối đa (Dmax) ở mô bị bệnh và duy trì hiệu quả đó thường quan trọng hơn việc chỉ theo đuổi mức phơi nhiễm huyết tương cao. [1,10]
Sự khác biệt về loài là một sự cân nhắc khác. Sự suy thoái mạnh mẽ ở các tế bào có nguồn gốc từ con người không đảm bảo hoạt động trong mô hình chuột. Trước khi nghiên cứu hiệu quả trên động vật, sự thoái biến protein mục tiêu trước tiên phải được xác nhận trong các tế bào của loài thử nghiệm dự định. [10,11]
An toàn là trung tâm không kém. Các chất phân hủy loại bỏ protein thay vì chỉ đơn giản là ức chế một chức năng, và các chất keo phân tử có thể gây ra sự phân hủy của các chất nền mới ngoài ý muốn. Do đó, xác nhận in vivo nên đánh giá huyết học, thay đổi tế bào miễn dịch theo chiều dọc, globulin miễn dịch, các chỉ số liên quan đến nguy cơ nhiễm trùng và mô bệnh học cùng với hiệu quả.
Khi các công nghệ thoái hóa đi vào phát triển thuốc tự miễn dịch, việc lựa chọn mô hình cần phải vượt ra ngoài việc chứng minh tính hiệu quả trong việc liên kết sự thoái hóa, cơ chế và bệnh tật. Chúng tôi nhận thấy sự thay đổi trọng tâm trong mục đích xác nhận tiền lâm sàng: các mô hình phải giúp giải thích liệu sự thoái hóa có tạo ra lợi ích cơ học cũng như cho thấy hiệu quả điều trị hay không.
Lộ trình xác nhận có nhiều thông tin hơn bắt đầu bằng việc xác nhận sự thoái biến và ức chế chức năng trong các tế bào miễn dịch dự định ở người, sau đó là xác minh rằng protein mục tiêu và E3 ligase phù hợp ở các loài động vật. Các mô hình bệnh tật sau đó nên được lựa chọn theo cơ chế mục tiêu. Trong PoC in vivo, đo lường mức độ phơi nhiễm, sự thoái hóa protein mục tiêu, sự ức chế con đường xuôi dòng, mô bệnh học và điểm cuối của bệnh cùng nhau. Cuối cùng, thêm liều lượng dài hạn, mô hình tái phát và quan sát tính an toàn tùy theo mục đích sử dụng lâm sàng dự định.
Đối với chất làm suy giảm IRAK4, hãy kết nối bằng chứng xung quanh tình trạng viêm do TLR/IL-1R gây ra. Đối với chất phân hủy BTK, hãy kết nối sinh học tế bào B, tự kháng thể, tín hiệu FcR và tổn thương mô viêm. Đối với keo phân tử IKZF1/IKZF3, hãy kết nối các tế bào miễn dịch liên quan đến SLE, tín hiệu interferon và an toàn huyết học. Các mục tiêu khác nhau đòi hỏi các mô hình khác nhau; không có mô hình suy giảm tự miễn dịch phổ quát.
Sự đóng góp lâu dài của các công nghệ thoái hóa trong điều trị tự miễn dịch phụ thuộc vào việc chứng minh khả năng kiểm soát mức protein chính xác hơn trong các tế bào, mô và giai đoạn bệnh thích hợp, ngoài sự ức chế mạnh mẽ hơn.
PROTAC và keo phân tử mở ra những khả năng mới để phát triển thuốc tự miễn dịch và những khả năng đó đòi hỏi phải được xác nhận nghiêm ngặt. Các phương thức mới đòi hỏi bằng chứng in vivo đầy đủ hơn. Chọn một mô hình cho chất làm suy thoái tự miễn dịch có nghĩa là chọn một mô hình có thể giải thích tại sao sự suy thoái có hiệu quả, nó hoạt động ở đâu, nó hoạt động cho ai và liệu nó có an toàn hay không.
[1] Békés M, Langley DR, CM phi hành đoàn. PROTAC nhắm mục tiêu phân hủy protein: quá khứ là phần mở đầu. Nat Rev Thuốc Discov. 2022;21:181–200. doi:10.1038/s41573-021-00371-6. Nguồn
[2] Zhao L, và cộng sự. Suy thoái protein mục tiêu: cơ chế, chiến lược và ứng dụng. Mục tiêu truyền tín hiệu ở đó. 2022;7:113. doi:10.1038/s41392-022-00966-4. Nguồn
[3] Tân X, và cộng sự. Suy thoái protein mục tiêu qua trung gian keo phân tử: Một chiến lược mới trong phát triển thuốc phân tử nhỏ. iScience. 2024;27(9):110712. doi:10.1016/j.isci.2024.110712. Nguồn
[4] Ackerman L, và cộng sự. Chất thoái hóa IRAK4 trong viêm hidradenitis suppurativa và viêm da dị ứng: thử nghiệm giai đoạn 1. Nat Med. 2023;29:3127–3136. doi:10.1038/s41591-023-02635-7. Nguồn
[5] Song Y và cộng sự. Suy thoái protein có mục tiêu trong các bệnh tự miễn dịch: từ cơ chế đến đột phá điều trị. J Tự miễn dịch. 2025;156:103475. doi:10.1016/j.jaut.2025.103475. Nguồn
[6] Zhu C, và cộng sự. PROTAC giúp thoái hóa tyrosine kinase của Bruton làm giảm tình trạng viêm trong các bệnh tự miễn dịch. Di động Discov. 2024;10:82. doi:10.1038/s41421-024-00711-x. Nguồn
[7] Robbins D, và cộng sự. POS0006 NX-5948, một chất phân hủy chọn lọc BTK, làm giảm đáng kể tình trạng viêm trong mô hình bệnh tự miễn. Ann Rheum Dis. 2021;80(Phụ lục 1):204–205. Tóm tắt hội thảo. doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675. Nguồn
[8] Merrill JT, và cộng sự. Thử nghiệm giai đoạn 2 của iberdomide trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. N Engl J Med. 2022;386:1034–1045. doi:10.1056/NEJMoa2106535. Nguồn
[9] Schafer PH, và cộng sự. Bộ điều chế Cereblon iberdomide gây ra sự thoái hóa của các yếu tố phiên mã Ikaros và Aiolos: điều hòa miễn dịch ở những người tình nguyện khỏe mạnh và sự liên quan đến bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Ann Rheum Dis. 2018;77:1516–1523. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212916. Nguồn
[10] Tsai JM và cộng sự. Suy thoái protein mục tiêu: từ cơ chế đến lâm sàng. Biol tế bào Nat Rev Mol. 2024;25:740–757. doi:10.1038/s41580-024-00729-9. Nguồn
[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. Các thông số tế bào định hình con đường thoái hóa protein mục tiêu. Công xã Biol. 2025;8:691. doi:10.1038/s42003-025-08104-w. Nguồn
[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, và cộng sự. Keo phân tử: Chất kết dính kết nối sự thoái hóa protein mục tiêu với phòng khám. Hóa sinh. 2023;62(3):601–623. doi:10.1021/acs.biochem.2c00245. Nguồn
[13] FM Ferguson. PROTAC đạt đến sự phát triển lâm sàng trong bệnh viêm da. Nat Med. 2023;29:3006–3007. doi:10.1038/s41591-023-02622-y. Nguồn
[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. Cơ chế đa dạng hóa bộ gen của loài gặm nhấm và gen Lagomorpha chemokine. Biomed Res Int. 2013;2013:856265. doi:10.1155/2013/856265. Nguồn
Tác giả: Phòng Marketing HKeyBio | Đánh giá khoa học: Jing Yan | Biên tập viên: Wang Shuyan
HKeyBio, chuyên gia về mô hình bệnh tự miễn, là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng (CRO) tập trung vào các bệnh tự miễn và dị ứng, cung cấp các dịch vụ đánh giá hiệu quả in vivo toàn diện. Đội ngũ kỹ thuật cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong quá trình phát triển thuốc tự miễn dịch. Công ty được chứng nhận ISO 9001 và vận hành một cơ sở nghiên cứu tích hợp tại Khu công nghiệp Tô Châu bao gồm nghiên cứu phân tử và tế bào, bệnh lý, nghiên cứu động vật nhỏ và thử nghiệm phân tích, cùng với hai địa điểm nghiên cứu linh trưởng phi nhân loại ở Tô Châu và Quảng Tây. HKeyBio có gần 80 nhân viên và tất cả các trưởng dự án đều có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Nhóm đã tích lũy kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 ứng dụng nghiên cứu thuốc mới (IND) trong các bệnh tự miễn, cho phép nhóm giải quyết hiệu quả những thách thức phức tạp trong suốt quá trình phát triển thuốc tự miễn và nộp quy định.
· Hơn 50 mô hình linh trưởng mắc các bệnh tự miễn và dị ứng
· Hơn 500 mô hình động vật mắc các bệnh tự miễn và dị ứng
· Kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 ứng dụng IND trong các bệnh tự miễn
Tuyên bố từ chối trách nhiệm. Bài viết này được cung cấp để tham khảo và không phải là lời khuyên đầu tư. Các nhà đầu tư hành động theo nó sẽ tự chịu rủi ro. Nhà xuất bản không có quan điểm nào về các tuyên bố và phán quyết được đưa ra cũng như không đưa ra bảo đảm rõ ràng hay ngụ ý nào về tính chính xác, độ tin cậy hoặc tính đầy đủ của nội dung. Người đọc nên sử dụng nó để tham khảo và chịu trách nhiệm về quyết định của mình. Bài viết được chia sẻ cho mục đích thông tin. Nếu bất kỳ nội dung nào vi phạm quyền của bạn, vui lòng liên hệ với chúng tôi và chúng tôi sẽ xóa nội dung đó.
