អត្ថាធិប្បាយឧស្សាហកម្ម HKeyBio

PROTACs និងកាវម៉ូលេគុលក្នុងជំងឺអូតូអ៊ុយមីន

Modality Series 03 | របៀបជ្រើសរើសម៉ូដែល Preclinical

ចេញផ្សាយដំបូងជាភាសាចិននៅថ្ងៃទី ២៣ ខែកក្កដា ឆ្នាំ ២០២៦។

ការទទួលយករបស់ HKeyBio ។ ក្នុងរយៈពេលប៉ុន្មានឆ្នាំចុងក្រោយនេះ ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ (TPD) បាននិងកំពុងពង្រីកពីជំងឺមហារីកទៅជាជំងឺរលាកដែលសម្របសម្រួលដោយប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ និងជំងឺអូតូអ៊ុយមីន។

មិនដូចថ្នាំទប់ស្កាត់ម៉ូលេគុលតូចធម្មតាទេ សារធាតុប្រឆាំងអុកស៊ីតកម្មដែលកំណត់គោលដៅ (PROTACs) និងសារធាតុរំលាយកាវម៉ូលេគុលប្រើម៉ាស៊ីនបំបែកប្រូតេអ៊ីនផ្ទាល់របស់កោសិកាដើម្បីយកប្រូតេអ៊ីនគោលដៅចេញ ជាជាងការពឹងផ្អែកតែលើការកាន់កាប់ជាប់លាប់នៃហោប៉ៅសកម្មរបស់វា។ PROTAC ធម្មតាមានលីហ្គែនចងគោលដៅ តំណភ្ជាប់ និង E3 ubiquitin ligase ligand ។ ការបង្កើតគោលដៅ- degrader-E3 ligase ternary complex ជំរុញឱ្យមាន ubiquitination និងការ degradation proteasomal នៃគោលដៅ។ សារធាតុរំលាយកាវម៉ូលេគុល ជាទូទៅគឺតូចជាង សមាសធាតុ monovalent ដែលជម្រុញ ឬស្ថេរភាពអន្តរកម្មថ្មីរវាងប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ និង E3 ligase ។

ហេតុអ្វីបានជាវាទាក់ទាញចំណាប់អារម្មណ៍លើការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអូតូអ៊ុយមីន? គោលដៅអូតូអ៊ុយមីនសំខាន់ៗជាច្រើនមានតួនាទីក្នុងការដាក់រន្ទា និយតកម្មប្រតិចារិក ឬការប្រមូលផ្តុំនៃស្មុគ្រស្មាញនៃសញ្ញានៃភាពស៊ាំ បន្ថែមពីលើសកម្មភាពអង់ស៊ីម។ ថ្នាំទប់ស្កាត់ធម្មតាអាចរារាំងមុខងារទាំងនេះមួយចំនួនប៉ុណ្ណោះ ចំណែកអ្នកបង្ខូចអាចដកប្រូតេអ៊ីនទាំងមូលចេញ ដែលអាចបង្កើតម៉ូឌុលផ្លូវកាន់តែស៊ីជម្រៅ និងប្រកបដោយនិរន្តរភាព។

សង្ខេប។ ការណែនាំអំពីការអាន

01 គ្រឿងបំប្លែងសារជាតិអូតូអ៊ុយមីនត្រូវការខ្សែសង្វាក់នៃភស្តុតាងដែលជាប់ទាក់ទង

02 ហេតុអ្វីបានជាការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអូតូអ៊ុយមីនត្រូវការបច្ចេកវិទ្យាបន្ទាបបន្ថោក

03 តម្រឹមគោលដៅ កោសិកា ជាលិកា និងចំណុចបញ្ចប់ មុនពេលជ្រើសរើសគំរូ

04 សុពលភាពនៃការ degrader នៅក្នុង vivo ត្រូវតែលើសពីពិន្ទុប្រសិទ្ធភាព

01 ឧបករណ៍បំប្លែងសារជាតិអូតូអ៊ុយមីនទាមទារខ្សែសង្វាក់តភ្ជាប់នៃភស្តុតាង

 

រូបភាពទី 1. យន្តការនៃការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅដែលសម្របសម្រួលដោយ PROTAC ។ ផលិតឡើងវិញពី Cardno, Kennedy និង Lindon [11] រូបភាពទី 1 ក្រោម CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ) ។ © អ្នកនិពន្ធ 2025. បង្កើតក្នុង BioRender ។ Cardno, A. (2025), https://BioRender.com/7ggcsvs ។ POI, ប្រូតេអ៊ីននៃចំណាប់អារម្មណ៍; Ub, ubiquitin ។

នេះច្បាស់ណាស់ថាហេតុអ្វីបានជាការជ្រើសរើសគំរូសម្រាប់កម្មវិធីកម្ចាត់មេរោគអូតូអ៊ុយមីនត្រូវតែលើសពីការសួរថា 'គំរូមួយណាដែលបង្ហាញពីការថយចុះពិន្ទុជំងឺច្រើនជាងគេ?' សំណួរជាមូលដ្ឋានជាច្រើនទៀតមកមុនគេ៖ តើប្រូតេអ៊ីនគោលដៅពិតជាមានវត្តមាននៅក្នុងគំរូដែរឬទេ? តើ E3 ​​ligase ត្រូវបានបង្ហាញក្នុងកម្រិតគ្រប់គ្រាន់នៅក្នុងកោសិកាគោលដៅទេ? តើថ្នាំពិតជាបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីននៅក្នុងជាលិកាដែលទាក់ទងនឹងជំងឺមែនទេ? តើ​ការ​រិចរិល​ប្រែ​ទៅ​ជា​ការ​ផ្លាស់​ប្តូរ​ដែល​មាន​ប្រយោជន៍​ក្នុង​យន្តការ​ភាពស៊ាំ​និង​ចំណុច​បញ្ចប់​ជំងឺ​ឬ​ទេ? [1,3,10,11]

បើគ្មានចម្លើយច្បាស់លាស់ សូម្បីតែប្រសិទ្ធភាពដែលបានសង្កេតនៅក្នុងគំរូជំងឺក៏អាចពិបាកក្នុងការសន្មតថាជាយន្តការនៃការរិចរិលគោលដៅដែលបានគ្រោងទុក។

ការជ្រើសរើសម៉ូដែលមួយភ្លែត

តារាងទី 1. គ្រោងការណ៍ជ្រើសរើសគំរូសម្រាប់ PROTACs និងកាវម៉ូលេគុលក្នុងជំងឺអូតូអ៊ុយមីន។

IHC, immunohistochemistry ។

 រូបភាពទី 2. ការប្រៀបធៀបឧបករណ៍បំបែកកាវម៉ូលេគុល និង PROTACs និងយន្តការ degradation របស់វា។ សមាសធាតុដែលបានផ្គត់ផ្គង់ដោយផ្អែកលើ Sasso et al ។ [12]; បន្ទះយន្តការបង្កើតឡើងវិញរូបភាពទី 2 នៃអត្ថបទនោះ © 2022 អ្នកនិពន្ធ ក្រោម CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ) ។ ការប្រៀបធៀបសង្ខេបលក្ខណៈធម្មតាជាជាងតម្រូវការការរចនាជាសកល។ ជួរទម្ងន់ម៉ូលេគុល ការអនុលោមតាមវិធាននៃប្រាំ ការព្យាករណ៍គោលដៅ និងតម្រូវការនៃការផ្សារភ្ជាប់-ភាពស្និទ្ធស្នាល ប្រែប្រួលតាមសមាសធាតុ។ PROTACs ត្រូវការ ligands ចងសមរម្យ ប៉ុន្តែមិនចាំបាច់ជា ligands បណ្តាញកាតាលីករ; ការបង្កើត ternary-complex ប្រកបដោយផលិតភាព ក៏សំខាន់ផងដែរ។

02 ហេតុអ្វីបានជាការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអូតូអ៊ុយមីនត្រូវការបច្ចេកវិទ្យាបន្ទាបបន្ថោក

ការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអូតូអ៊ុយមីនបានប្រឈមមុខនឹងបញ្ហាជាយូរណាស់មកហើយ៖ គោលដៅអាចមានសារៈសំខាន់ខាងជីវសាស្រ្ត ប៉ុន្តែការទប់ស្កាត់ធម្មតាមិនអាចគ្រប់គ្រងបានគ្រប់គ្រាន់នូវមុខងារទាក់ទងនឹងជំងឺរបស់វានោះទេ។

ឧទាហរណ៍ Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) មានសកម្មភាព kinase ហើយក៏ចូលរួមក្នុងការជួបប្រជុំគ្នារបស់ Myddosome និង Toll-like receptor/interleukin-1 receptor (TLR/IL-1R) ផងដែរ។ ការទប់ស្កាត់សកម្មភាព kinase របស់វាតែមួយមុខ ប្រហែលជាមិនអាចដោះស្រាយមុខងាររន្ទារបស់វាបានពេញលេញនោះទេ។ នៅក្នុងការសិក្សាដំណាក់កាលទី 1 ដែលបានបោះពុម្ពផ្សាយ ឧបករណ៍ degrader IRAK4 KT-474 (SAR444656) បានបង្ហាញពីការថយចុះនៃ IRAK4 នៅក្នុងឈាម និងស្បែក ការទប់ស្កាត់មុខងារនៃសញ្ញា TLR/IL-1R និងសញ្ញានៃសកម្មភាពគ្លីនិកដំបូងក្នុង hidradenitis suppurativa (HS) និងជំងឺរលាកស្បែក atopic (AD) ។ ក្រុមអ្នកជម្ងឺគឺជាស្លាកបើកចំហ ដូច្នេះសញ្ញាគ្លីនិកដំបូងទាំងនេះទាមទារការបញ្ជាក់។ [4]

រូបភាពទី 3. មុខងារ IRAK4 ក្នុងការផ្តល់សញ្ញា TLR/IL-1R និងសកម្មភាពផ្ទុយគ្នានៃ KT-474 និង IRAK4 kinase inhibitors ។ ផ្តល់ការដកស្រង់ពី Ackerman et al ។ [4], ទិន្នន័យបន្ថែម រូបភាពទី 1 ក។ © 2023 Kymera Therapeutics, Inc.

 

សារៈសំខាន់នៃឧទាហរណ៍នេះគឺតម្រូវការដើម្បីភ្ជាប់ការថយចុះប្រូតេអ៊ីន ការរារាំងផ្លូវ និងការធ្វើឱ្យប្រសើរឡើងនៃការរលាកជាលិកា ជាជាងការពឹងផ្អែកទាំងស្រុងលើការវិភាគការទប់ស្កាត់អង់ស៊ីមនៅក្នុង vitro ។ [4,13]

tyrosine kinase (BTK) របស់ Bruton បង្ហាញពីហេតុផលស្រដៀងគ្នា។ BTK ចូលរួមក្នុង B-cell receptor, Fc receptor (FcR) និងវិធីបង្ហាញសញ្ញានៃភាពស៊ាំពីខាងក្នុង ដែលធ្វើឱ្យវាពាក់ព័ន្ធទៅនឹងប្រព័ន្ធ lupus erythematosus (SLE) ជំងឺរលាកសន្លាក់ឆ្អឹង (RA) និងការរលាកដែលសម្របសម្រួលដោយអង្គបដិប្រាណ។ ថ្នាំទប់ស្កាត់ BTK ធម្មតារារាំងសកម្មភាព kinase ជាចម្បងចំណែកឯសារធាតុ degraders BTK អាចដកចេញទាំងមុខងារកាតាលីករ និងមិនមែនកាតាលីក។ ការងារ preclinical ដែលបានបោះពុម្ពផ្សាយបានរាយការណ៍ថាបានកាត់បន្ថយការរលាកនៅក្នុងជំងឺរលាកសន្លាក់ដែលបណ្ដាលមកពីកូឡាជែន (CIA) និងការកាត់បន្ថយវិធានការទាក់ទងនឹង autoantibody នៅក្នុងគំរូជំងឺ Lupus ។ ភ័ស្តុតាងរបស់ CIA ដែលបានលើកឡើងនៅទីនេះ រួមបញ្ចូលនូវសន្និសិទអរូបី ខណៈពេលដែលការរកឃើញគំរូដូចជំងឺលុយពីស ត្រូវបានរាយការណ៍នៅក្នុងការសិក្សាដែលបានពិនិត្យដោយមិត្តភ័ក្តិ។ [5–7]

វិធីសាស្រ្តតំណាងនៃកាវម៉ូលេគុលក្នុងភាពស្វ័យភាពរួមមាន cereblon E3 ligase modulators។ Iberdomide ជំរុញការរិចរិលនៃកត្តាចម្លង Ikaros (IKZF1) និង Aiolos (IKZF3) ដែលត្រូវបានផ្សារភ្ជាប់ទៅនឹងការអភិវឌ្ឍកោសិកាភាពស៊ាំ ការផលិតអង្គបដិប្រាណ និងភាពងាយនឹងហ្សែនចំពោះ SLE ។ ការសាកល្បង SLE ដំណាក់កាលទី 2 ដែលបានចេញផ្សាយនៅក្នុង New England Journal of Medicine បានរាយការណ៍ពីអត្រាការឆ្លើយតប SLE Responder Index 4 (SRI-4) ខ្ពស់ជាងនៅក្នុងក្រុមកម្រិតថ្នាំដែលបានបញ្ជាក់ជាងការប្រើ placebo ។ [8,9]

ការរកឃើញគ្លីនិកទាំងនេះគាំទ្រការរិចរិលកត្តាចម្លងជាវិធីសាស្រ្តព្យាបាលសក្តានុពលសម្រាប់ SLE និងជំងឺដែលពាក់ព័ន្ធ។ ពួកវាមិនមានន័យថាកាវម៉ូលេគុលទាំងអស់គឺសមរម្យសម្រាប់ការចង្អុលបង្ហាញអំពីអូតូអ៊ុយមីន ឬថាការរិចរិលកាន់តែទូលំទូលាយគឺមានសុវត្ថិភាពជាង។

តម្លៃនៃ PROTACs និងកាវម៉ូលេគុលនៅក្នុង autoimmunity ដូច្នេះលើសពីភាពថ្មីថ្មោង។ ពួកគេអាចដោះស្រាយបញ្ហាបីយ៉ាងដែលពិបាកសម្រាប់អ្នកទប់ស្កាត់ធម្មតា៖ កង្វះនៃហោប៉ៅកាតាលីករដ៏ល្អសម្រាប់ការទប់ស្កាត់ វត្តមាននៃមុខងារគោលដៅដែលមិនមែនជាអង់ហ្ស៊ីម និងយន្តការជំងឺដែលទាមទារការគ្រប់គ្រងស៊ីជម្រៅ ឬច្រើនជាងនេះនៅកម្រិតប្រូតេអ៊ីន។ [1,2,10,12]

ពួកគេក៏ណែនាំពីបញ្ហាប្រឈមនៃការអភិវឌ្ឍន៍ផងដែរ៖ ការចែកចាយជាលិកាលំបាក ការជ្រាបចូលកោសិកាមានកម្រិត ភាពខុសគ្នានៃការបញ្ចេញ E3 ligase ការរិចរិលស្រទាប់ខាងក្រោមដោយអចេតនា ការស្តារឡើងវិញនៃប្រូតេអ៊ីន និងរឹមដែលបានកំណត់មិនពេញលេញសម្រាប់ការទប់ស្កាត់ភាពស៊ាំយូរ។ គំរូ preclinical សមស្របគឺចាំបាច់ដើម្បីស៊ើបអង្កេតបញ្ហាទាំងនេះឱ្យបានឆាប់។ [10,11]

03 តម្រឹមកោសិកាគោលដៅ និងចំណុចបញ្ចប់ មុនពេលជ្រើសរើសគំរូ

សម្រាប់កម្មវិធី PROTAC ឬម៉ូលេគុលកាវ សំណួរទីមួយគឺមិនមែន 'តើយើងគួរប្រើ CIA, dextran sulfate sodium (DSS) ឬ imiquimod (IMQ) ដែរឬទេ?' វាគឺ 'នៅក្នុងកោសិកាភាពស៊ាំនេះ ជំរុញឱ្យកើតជំងឺ? តើកោសិកាទាំងនោះមានជម្ងឺនៅទីណា? តើបេក្ខភាព degrader អាចឈានដល់កោសិកា និងជាលិកាទាំងនេះបានទេ?

ឧបករណ៍បំលែង IRAK4

ផ្តោតលើការកំណត់រលាកដែលជំរុញដោយសញ្ញា TLR/IL-1R ។ ការរលាកស្បែក ការរលាកដែលទាក់ទងនឹង HS ការរលាកដូច AD និងជំងឺរលាកពោះវៀនដែលទាក់ទងគ្នា (IBD) អាចជាព័ត៌មាន ផ្តល់ថាគំរូនេះបានបង្ហាញឱ្យឃើញនូវការធ្វើឱ្យសកម្មផ្លូវ TLR/IL-1R និងអនុញ្ញាតឱ្យវាស់ស្ទង់ការរិចរិលប្រូតេអ៊ីន IRAK4 និងអ្នកសម្រុះសម្រួលរលាកនៅខាងក្រោមដូចជា IL-6, ដុំសាច់ IL-8 និងកត្តា necrosis ។ ការអានត្រូវតែសមស្របទៅនឹងប្រភេទសត្វ; ជាឧទាហរណ៍ សត្វកណ្ដុរមិនមាន IL-8/CXCL8 ortholog ផ្ទាល់ទេ ដូច្នេះការអានគីមីដែលពាក់ព័ន្ធត្រូវតែត្រូវបានជ្រើសរើសជំនួសវិញ។ [14]

ឧបករណ៍បំលែង BTK

ជ្រើសរើសម៉ូដែលដែលតម្រឹមជាមួយ B-cell, FcR និងជីវវិទ្យាជំងឺដែលជំរុញដោយ autoantibody ។ CIA, ជំងឺរលាកសន្លាក់ដែលបណ្ដាលមកពីអង្គបដិបក្ខ collagen (CAIA) និងគំរូ SLE ឬ lupus-nephritis អាចផ្តល់ព័ត៌មានច្រើនជាងគំរូរលាកស្រួចស្រាវទូទៅ នៅពេលដែលយន្តការរបស់ពួកគេត្រូវគ្នានឹងកម្មវិធី។ ចំណុចបញ្ចប់គួរតែពង្រីកលើសពីពិន្ទុរួមទៅក្រុមរង B-cell, កោសិកាប្លាស្មា, autoantibodies, ស្មុគ្រស្មាញនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ និងការធ្វើឱ្យសកម្មកោសិកា myeloid ដែលពាក់ព័ន្ធ FcR ។

កាវម៉ូលេគុលកំណត់គោលដៅ IKZF1 និង IKZF3

ផ្តោតលើកោសិកា B, កោសិកាប្លាស្មា, កោសិកា plasmacytoid dendritic (pDCs), កោសិកា T និងប្រភេទ I interferon signaling ។ SLE, ជំងឺលុយពីសស្បែក និងគំរូនៃការធ្វើឱ្យកោសិកា B-cell ដំណើរការខុសប្រក្រតី ផ្តល់នូវភាពពាក់ព័ន្ធក្នុងការបកប្រែកាន់តែច្រើនសម្រាប់យន្តការទាំងនេះ។ ដោយសារគោលដៅទាំងនេះមានឥទ្ធិពលលើការអភិវឌ្ឍកោសិកាភាពស៊ាំ និងបទប្បញ្ញត្តិចម្លង ការវាយតម្លៃជាមុនគួរតែពិនិត្យមើលសមាសភាពកោសិកាភាពស៊ាំ ហត្ថលេខាហ្សែន interferon អង់ទីករ និងសុវត្ថិភាពផ្នែកឈាម រួមជាមួយនឹងពិន្ទុជំងឺ។

04 នៅក្នុងសុពលភាពនៃ Vivo Degrader ត្រូវតែលើសពីពិន្ទុប្រសិទ្ធភាព

សម្រាប់ថ្នាំទប់ស្កាត់ម៉ូលេគុលតូចធម្មតា ក្រុមអភិវឌ្ឍន៍ជាធម្មតាពិនិត្យមើលការប្រមូលផ្តុំថ្នាំក្នុងប្លាស្មា ការទប់ស្កាត់គោលដៅ សញ្ញាចុះក្រោម និងពិន្ទុជំងឺ។ PROTACs និងកាវម៉ូលេគុល ទាមទារការវាស់វែងស្នូលបន្ថែម៖ ថាតើប្រូតេអ៊ីនគោលដៅពិតជាត្រូវបានបង្ខូច ហើយរយៈពេលដែលការរិចរិលនៅតែបន្តកើតមាន។

នេះអំពាវនាវឱ្យមានការរចនាលម្អិតផ្នែកឱសថសាស្ត្រ/ឱសថស្ថាន (PK/PD)។ ការប៉ះពាល់ប្លាស្មាមិនបង្កើតការរិចរិលនៅក្នុងជាលិកាទេ។ កម្រិត mRNA គោលដៅ មិនចាំបាច់ធ្លាក់ចុះស្របជាមួយនឹងប្រូតេអ៊ីនទេ ដូច្នេះការវាស់វែងប្រតិចារិកតែម្នាក់ឯង ជាទូទៅមិនអាចបង្ហាញពីការរិចរិលបានទេ។ តាមឧត្ដមគតិ កម្រិតប្រូតេអ៊ីនគោលដៅគួរតែត្រូវបានវាស់ដោយផ្ទាល់នៅក្នុងផ្នែកដែលពាក់ព័ន្ធ ដូចជាឈាម លំពែង កូនកណ្តុរ ស្បែក ពោះវៀន និង synovium រួមគ្នា។ [1,10,11]

ទំនាក់ទំនងការប៉ះពាល់-ឆ្លើយតបក៏អាចខុសគ្នាពីថ្នាំទប់ស្កាត់ធម្មតាដែរ។ PROTACs និងឧបករណ៍បំលែងកាវម៉ូលេគុល មានឱសថសាស្ត្រដែលជំរុញដោយព្រឹត្តិការណ៍៖ នៅពេលដែលគោលដៅត្រូវបានបាត់បង់ ការស្តារមុខងារឡើងវិញអាស្រ័យលើអត្រានៃការសំយោគប្រូតេអ៊ីនឡើងវិញ។ ដូច្នេះឥទ្ធិពលជីវសាស្រ្តអាចបន្តបន្ទាប់ពីការប្រមូលផ្តុំថ្នាំធ្លាក់ចុះ។ នៅក្នុងការសិក្សាមួយនៅក្នុង vivo proof-of-concept (PoC) ការសម្រេចបាននូវការរិចរិលគោលដៅអតិបរិមា (Dmax) នៅក្នុងជាលិកាដែលមានជំងឺ និងការរក្សានូវឥទ្ធិពលនោះច្រើនតែមានសារៈសំខាន់ជាងការបន្តការប៉ះពាល់ប្លាស្មាខ្ពស់តែម្នាក់ឯង។ [1,10]

ភាពខុសគ្នានៃប្រភេទសត្វគឺជាការពិចារណាមួយផ្សេងទៀត។ ការរិចរិលខ្លាំងនៅក្នុងកោសិកាដែលកើតចេញពីមនុស្សមិនធានាសកម្មភាពនៅក្នុងគំរូកណ្តុរទេ។ មុនពេលការសិក្សាអំពីប្រសិទ្ធភាពសត្វ ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅដំបូងគួរតែត្រូវបានបញ្ជាក់នៅក្នុងកោសិកាពីប្រភេទសាកល្បងដែលមានបំណង។ [10,11]

សុវត្ថិភាពគឺសំខាន់ដូចគ្នា។ Degraders យកប្រូតេអ៊ីនចេញជាជាងរារាំងមុខងារមួយ ហើយកាវម៉ូលេគុលអាចបណ្តាលឱ្យមានការរិចរិលនៃសារធាតុ neosubstrates ដែលមិនបានរំពឹងទុក។ ដូច្នេះការផ្ទៀងផ្ទាត់នៅក្នុង vivo គួរតែវាយតម្លៃផ្នែក hematology, ការផ្លាស់ប្តូរកោសិកាភាពស៊ាំបណ្តោយ, immunoglobulins, សូចនាករដែលទាក់ទងនឹងហានិភ័យនៃការឆ្លងមេរោគ និង histopathology រួមជាមួយនឹងប្រសិទ្ធភាព។

ទស្សនៈ HKeyBio

នៅពេលដែលបច្ចេកវិជ្ជាបន្ទាបបន្ថោកចូលដល់ការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអូតូអ៊ុយមីន ការជ្រើសរើសគំរូត្រូវផ្លាស់ទីលើសពីការបង្ហាញពីប្រសិទ្ធភាពឆ្ពោះទៅរកការផ្សារភ្ជាប់ការរិចរិល យន្តការ និងជំងឺ។ យើងឃើញមានការផ្លាស់ប្តូរកណ្តាលក្នុងគោលបំណងនៃសុពលភាពមុនគ្លីនិក៖ គំរូត្រូវតែជួយពន្យល់ថាតើការរិចរិលបង្កើតផលចំណេញផ្នែកមេកានិច ក៏ដូចជាបង្ហាញពីប្រសិទ្ធភាពព្យាបាលដែរឬទេ។

ផ្លូវផ្ទៀងផ្ទាត់ព័ត៌មានបន្ថែមទៀតចាប់ផ្តើមដោយការបញ្ជាក់ពីការរិចរិល និងការបង្ក្រាបមុខងារនៅក្នុងកោសិកាភាពស៊ាំរបស់មនុស្ស អមដោយការផ្ទៀងផ្ទាត់ថាប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ និង E3 ligase គឺសមរម្យនៅក្នុងប្រភេទសត្វ។ គំរូជំងឺគួរតែត្រូវបានជ្រើសរើសតាមយន្តការគោលដៅ។ អំឡុងពេលនៅក្នុង vivo PoC, វាស់ស្ទង់ការប៉ះពាល់, ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ, ការរារាំងផ្លូវចុះក្រោម, រោគវិទ្យា និងចំណុចបញ្ចប់នៃជំងឺរួមគ្នា។ ជាចុងក្រោយ បន្ថែមកម្រិតថ្នាំរយៈពេលវែង គំរូនៃការកើតឡើងវិញ និងការសង្កេតសុវត្ថិភាព យោងទៅតាមការប្រើប្រាស់គ្លីនិកដែលបានគ្រោងទុក។

សម្រាប់ឧបករណ៍ degrader IRAK4 ភ្ជាប់ភស្តុតាងជុំវិញការរលាកដែលជំរុញដោយ TLR/IL-1R ។ សម្រាប់ឧបករណ៍បំប្លែង BTK សូមភ្ជាប់ជីវវិទ្យាកោសិកា B, autoantibodies, សញ្ញា FcR និងរបួសជាលិការលាក។ សម្រាប់កាវម៉ូលេគុល IKZF1/IKZF3 ភ្ជាប់កោសិកាភាពស៊ាំដែលពាក់ព័ន្ធ SLE សញ្ញា interferon និងសុវត្ថិភាពផ្នែកឈាម។ គោលដៅផ្សេងគ្នាតម្រូវឱ្យមានម៉ូដែលផ្សេងគ្នា; មិនមានគំរូ degrader អូតូអ៊ុយមីនជាសកលទេ។

ការរួមចំណែករយៈពេលវែងនៃបច្ចេកវិជ្ជាការរិចរិលចំពោះការព្យាបាលអូតូអ៊ុយមីនគឺអាស្រ័យលើការបង្ហាញការគ្រប់គ្រងកម្រិតប្រូតេអ៊ីនកាន់តែច្បាស់លាស់នៅក្នុងកោសិកា ជាលិកា និងដំណាក់កាលជំងឺដែលសមស្រប លើសពីការទប់ស្កាត់ខ្លាំងជាងតែម្នាក់ឯង។

PROTACs និងកាវម៉ូលេគុលបើកលទ្ធភាពថ្មីសម្រាប់ការអភិវឌ្ឍថ្នាំអូតូអ៊ុយមីន ហើយលទ្ធភាពទាំងនោះទាមទារឱ្យមានសុពលភាពយ៉ាងម៉ត់ចត់។ វិធីសាស្រ្តថ្មីទាមទារឱ្យមានភាពពេញលេញបន្ថែមទៀតនៅក្នុងភស្តុតាង vivo ។ ការជ្រើសរើសគំរូសម្រាប់ degrader អូតូអ៊ុយមីនមានន័យថាជ្រើសរើសមួយដែលអាចពន្យល់ពីមូលហេតុដែលការរិចរិលមានប្រសិទ្ធភាព កន្លែងណាដែលវាធ្វើការ និងថាតើវាមានសុវត្ថិភាពដែរឬទេ។

ឯកសារយោង

[1] Békés M, Langley DR, Crews CM ។ PROTAC កំណត់គោលដៅកំចាត់ប្រូតេអ៊ីន៖ អតីតកាលគឺជាការនិយាយ។ Nat Rev Drug Discov. ឆ្នាំ 2022; 21:181–200 ។ doi: 10.1038/s41573-021-00371-6 ។ ប្រភព

[2] Zhao L, et al ។ ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ៖ យន្តការ យុទ្ធសាស្ត្រ និងការអនុវត្ត។ ការបញ្ជូនសញ្ញាគោលដៅ Ther ។ ២០២២; ៧:១១៣។ doi: 10.1038/s41392-022-00966-4 ។ ប្រភព

[3] Tan X, et al ។ ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅដែលសម្របសម្រួលដោយកាវម៉ូលេគុល៖ យុទ្ធសាស្ត្រថ្មីក្នុងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំម៉ូលេគុលតូច។ iScience។ 2024;27(9):110712។ doi:10.1016/j.isci.2024.110712។ ប្រភព

[4] Ackerman L, et al ។ ថ្នាំ degrader IRAK4 ក្នុង hidradenitis suppurativa និងជំងឺរលាកស្បែក atopic: ការសាកល្បងដំណាក់កាលទី 1 ។ ណាត មេដ។ 2023; 29:3127–3136។ doi: 10.1038/s41591-023-02635-7 ។ ប្រភព

[5] ចម្រៀង Y, et al ។ ការរិចរិលប្រូតេអ៊ីនគោលដៅក្នុងជំងឺអូតូអ៊ុយមីន៖ ពីយន្តការរហូតដល់ការទម្លាយវិធីព្យាបាល។ J Autoimmun ។ 2025; 156:103475 ។ doi:10.1016/j.jaut.2025.103475។ ប្រភព

[6] Zhu C, et al ។ PROTAC សម្រាប់ការបំផ្លាញ tyrosine kinase របស់ Bruton កាត់បន្ថយការរលាកនៅក្នុងជំងឺអូតូអ៊ុយមីន។ Cell Discov ឆ្នាំ 2024; 10:82 ។ doi:10.1038/s41421-024-00711-x ។ ប្រភព

[7] Robbins D, et al ។ POS0006 NX-5948 ដែលជាឧបករណ៍ជ្រើសរើស BTK កាត់បន្ថយការរលាកយ៉ាងខ្លាំងនៅក្នុងគំរូនៃជំងឺអូតូអ៊ុយមីន។ Ann Rheum Dis. 2021;80(ឧបត្ថម 1):204–205។ សន្និបាតអរូបី។ doi:10.1136/annrheumdis-2021-eular.1675។ ប្រភព

[8] Merrill JT, et al ។ ការសាកល្បងដំណាក់កាលទី 2 នៃ iberdomide នៅក្នុងប្រព័ន្ធ lupus erythematosus ។ N Engl J Med ។ 2022; 386:1034–1045។ doi: 10.1056/NEJMoa2106535 ។ ប្រភព

[9] Schafer PH, et al ។ Cereblon modulator iberdomide ជំរុញឱ្យមានការរិចរិលនៃកត្តាចម្លង Ikaros និង Aiolos: immunomodulation នៅក្នុងអ្នកស្ម័គ្រចិត្តដែលមានសុខភាពល្អ និងភាពពាក់ព័ន្ធទៅនឹងជំងឺ lupus erythematosus ជាប្រព័ន្ធ។ Ann Rheum Dis. ឆ្នាំ 2018; 77:1516–1523។ doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212916 ។ ប្រភព

[10] Tsai JM, et al ។ ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ៖ ពីយន្តការទៅគ្លីនិក។ Nat Rev Mol Cell Biol. 2024; 25:740–757 ។ doi: 10.1038/s41580-024-00729-9 ។ ប្រភព

[11] Cardno A, Kennedy B, Lindon C. ប៉ារ៉ាម៉ែត្រកោសិកាដែលបង្កើតផ្លូវនៃការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនគោលដៅ។ កុម្មុយនីស្ត។ ២០២៥; ៨:៦៩១។ doi:10.1038/s42003-025-08104-w. ប្រភព

[12] Sasso JM, Tenchov R, Wang DS, et al ។ កាវម៉ូលេគុល៖ ការភ្ជាប់សារធាតុស្អិតដែលកំណត់ការបំផ្លាញប្រូតេអ៊ីនទៅកាន់គ្លីនីក។ ជីវគីមី។ ឆ្នាំ 2023; 62(3): 601–623។ doi:10.1021/acs.biochem.2c00245។ ប្រភព

[13] Ferguson FM ។ PROTACs ឈានដល់ការវិវឌ្ឍន៍គ្លីនិកក្នុងជំងឺស្បែករលាក។ ណាត មេដ។ 2023; 29:3006–3007។ doi:10.1038/s41591-023-02622-y. ប្រភព

[14] Shibata K, Nomiyama H, Yoshie O, Tanase S. យន្តការបង្វែរហ្សែនរបស់សត្វកកេរ និងហ្សែន Lagomorpha chemokine ។ Biomed Res Int. ឆ្នាំ 2013; 2013: 856265 ។ doi: 10.1155/2013/856265 ។ ប្រភព

អ្នកនិពន្ធ៖ នាយកដ្ឋានទីផ្សារ HKeyBio | ការពិនិត្យវិទ្យាសាស្ត្រ៖ ជីង យ៉ាន | អ្នកនិពន្ធ៖ Wang Shuyan

អំពី HKeyBio

HKeyBio អ្នកឯកទេសគំរូជំងឺអូតូអ៊ុយមីន គឺជាអង្គការស្រាវជ្រាវកិច្ចសន្យាមុនកាលកំណត់ (CRO) ដែលផ្តោតលើជំងឺអូតូអ៊ុយមីន និងអាលែហ្សី ដោយផ្តល់សេវាវាយតម្លៃប្រសិទ្ធភាពរបស់ vivo ដល់ទីបញ្ចប់។ ក្រុមបច្ចេកទេសស្នូលរបស់វាមានបទពិសោធន៍ជាង 20 ឆ្នាំឆ្លងកាត់ដំណើរការអភិវឌ្ឍថ្នាំអូតូអ៊ុយមីន។ ក្រុមហ៊ុននេះត្រូវបានបញ្ជាក់ ISO 9001 និងដំណើរការកន្លែងស្រាវជ្រាវរួមបញ្ចូលគ្នានៅក្នុងសួនឧស្សាហកម្មស៊ូចូវ ដែលគ្របដណ្តប់លើការស្រាវជ្រាវម៉ូលេគុល និងកោសិកា រោគវិទ្យា ការសិក្សាអំពីសត្វតូចៗ និងការធ្វើតេស្តវិភាគ រួមជាមួយនឹងកន្លែងស្រាវជ្រាវសត្វចម្លែកចំនួនពីរនៅស៊ូចូវ និងក្វាងស៊ី។ HKeyBio មានបុគ្គលិកជិត 80 នាក់ ហើយអ្នកដឹកនាំគម្រោងទាំងអស់មានសញ្ញាបត្រអនុបណ្ឌិត ឬបណ្ឌិត។ ក្រុមការងារបានប្រមូលបទពិសោធន៍គាំទ្រកម្មវិធីថ្នាំថ្មី (IND) ស៊ើបអង្កេតជាង 500 នៅក្នុងជំងឺអូតូអ៊ុយមីន ដែលធ្វើឱ្យវាមានប្រសិទ្ធភាពក្នុងការដោះស្រាយបញ្ហាប្រឈមដ៏ស្មុគស្មាញទូទាំងការអភិវឌ្ឍន៍ថ្នាំអូតូអ៊ុយមីន និងការដាក់បទប្បញ្ញត្តិ។

·  50+ គំរូ primate nonhuman នៃជំងឺអូតូអ៊ុយមីន និងអាឡែស៊ី

·  500+ គំរូសត្វនៃជំងឺអូតូអ៊ុយមីន និងអាឡែស៊ី

·  បទពិសោធន៍គាំទ្រកម្មវិធី 500+ IND ក្នុងជំងឺអូតូអ៊ុយមីន

ការបដិសេធ។ អត្ថបទនេះត្រូវបានផ្តល់ជូនសម្រាប់ជាឯកសារយោង និងមិនមែនជាការណែនាំអំពីការវិនិយោគទេ។ វិនិយោគិនដែលធ្វើសកម្មភាពលើវាធ្វើដូច្នេះដោយហានិភ័យផ្ទាល់ខ្លួនរបស់ពួកគេ។ អ្នកបោះពុម្ពផ្សាយមិនប្រកាន់ជំហរលើសេចក្តីថ្លែងការ និងការវិនិច្ឆ័យដែលបានបង្ហាញ និងមិនមានការធានាច្បាស់លាស់ ឬបង្កប់ន័យទាក់ទងនឹងភាពត្រឹមត្រូវ ភាពជឿជាក់ ឬភាពពេញលេញនៃខ្លឹមសារនោះទេ។ អ្នកអានគួរប្រើវាសម្រាប់ជាឯកសារយោង និងទទួលខុសត្រូវចំពោះការសម្រេចចិត្តផ្ទាល់ខ្លួនរបស់ពួកគេ។ អត្ថបទត្រូវបានចែករំលែកសម្រាប់គោលបំណងព័ត៌មាន។ ប្រសិនបើខ្លឹមសារណាមួយរំលោភសិទ្ធិរបស់អ្នក សូមទាក់ទងមកយើងខ្ញុំ ហើយយើងនឹងលុបវាចេញ។