Перегляди: 0 Автор: Редактор сайту Час публікації: 2026-11-03 Походження: Сайт
Сяохе Запитання та відповіді 33 | Clinical Evaluation and Therapeutic Approaches
Спочатку опубліковано китайською мовою 4 грудня 2025 р. Цей коментар відображає інформацію, доступну станом на 4 грудня 2025 р.
Розсіяний склероз (РС) є імуноопосередкованим запальним демієлінізуючим захворюванням центральної нервової системи (ЦНС). Зазвичай починається в молодому віці, часто у віці від 20 до 40 років, і частіше зустрічається у жінок. Частота варіюється залежно від географічних регіонів і популяцій, при цьому вища поширеність зазвичай спостерігається у вищих широтах.
Рецидивно-ремітуючий РС (RRMS), вторинно прогресуючий РС (SPMS) і первинно прогресуючий РС (PPMS) описують основні перебіги захворювання. Рентгенологічно ізольований синдром (RIS) і клінічно ізольований синдром (CIS) описують різні візуалізації або початкові клінічні прояви, які потребують відповідної діагностичної оцінки. Історичні терміни «доброякісний» і «злоякісний» описують тяжкість або перебіг захворювання, а не еквівалентні основні фенотипи. [1]
Таблиця 1. Клінічні прояви та перебіг захворювання РС
Групування |
Тип |
Дослідницькі спостереження, що потребують підтвердження джерела |
|
Початкові презентації |
РІС |
Ураження МРТ, що вказують на демієлінізацію, без відповідної клінічної демієлінізації. |
Підвищена експресія HLA-DRB5 і STAT6 в області зорового перехрестя. |
Початкові презентації |
СНД |
Перша клінічна демієлінізуюча подія, яка тривала щонайменше 24 години, без інших діагностичних критеріїв MS; Подальший ризик залежить від результатів МРТ, спинномозкової рідини та подальшого спостереження. |
олігоклональні смуги ліквору; підвищена експресія CD163 та IGHG1 у білій речовині нормального вигляду (NAWM). |
RRMS |
Рецидиви чергуються з частковим або повним одужанням; інфільтрація периферичних імуноклітин помітна при ранніх запальних ураженнях. |
Уражені білки теплового шоку HSPA1A/B і підвищений CXCL12. |
|
SPMS |
Прогресуюча інвалідність після початково рецидивуючого перебігу; хронічні ураження накопичуються, і відновлення тканин стає менш ефективним. |
Збільшення CXCL2 і SNHG15 на краях ураження; increased oligodendrocyte heterogeneity. |
|
PPMS |
Прогресування від початку, зазвичай з’являється після 40 років; залучення сірої речовини є важливою патологічною ознакою. |
Передача сигналів TNF сірої речовини та вибіркова втрата CUX2-позитивних нейронів. |
|
Історичні дескриптори |
Доброякісний РС |
Відносно незначна інвалідність після тривалого захворювання, часто оцінюється приблизно через 15 років; опис не гарантує стабільного майбутнього курсу. |
Нормальне метилювання гена BCL2L2, пов'язаного з виживанням олігодендроцитів. |
Історичні дескриптори |
Злоякісний РС |
Швидко агресивний перебіг із тяжкою втратою працездатності та ураженням багатьох неврологічних систем. |
Підвищена експресія сімейства HLA та змінена передача сигналів STAT6–TGF-β. |
Молекулярні спостереження в останньому стовпчику є дослідженнями, представленими в цій статті, а не встановленими діагностичними тестами, специфічними для підтипу. Їх інтерпретація залежить від використовуваних тканин, когорти та експериментальних методів.
Річна частота рецидивів (ARR), розширена шкала інвалідності (EDSS) і магнітно-резонансна томографія (МРТ) є основними показниками активності захворювання та інвалідності. Додаткові оцінки включають функціональний композитний аналіз розсіяного склерозу (MSFC), тестування цереброспінальної рідини (ЦСР) і когнітивні показники, такі як тест модальності символьних цифр (SDMT).
Регулярний клінічний і МРТ моніторинг підтверджує оцінку відсутності ознак активності захворювання (NEDA). Зазвичай використовуване визначення NEDA-3 включає відсутність рецидивів, відсутність підтвердженого прогресування інвалідності та відсутність нової активності МРТ. Biomarkers can provide additional information. Функціональні та когнітивні оцінки допомагають охарактеризувати вплив на повсякденне життя та якість життя. [2]
Розвиток РС охоплює встановлене лікування, спрямоване на В-клітини, дослідницькі підходи до функції В-клітин та відновлення імунітету, модуляцію вродженого імунітету та стратегії відновлення нервової системи. Таблиця 2 зберігає категорії та репрезентативні програми, які тут обговорюються, з уточненням механізмів та історичного статусу, якщо є докази. Статус стосується інформації, доступної станом на 4 грудня 2025 року.
Таблиця 2. Типові терапевтичні підходи та програми
Категорія |
Механізм і особливості |
||
Антитіло проти CD20 виснажує CD20-позитивні В-клітини. |
офатумумаб; схвалена підшкірна терапія. [3] |
Рецидивуючі форми РС; самоуправління пропонує зручність. |
|
терапія g-NK клітинами |
Алогенні FcεRIγ-дефіцитні природні клітини-кілери; вивчали з лікуванням антитілами. |
ІДП-023; дослідження фази 1b з IL-2 та окрелізумабом. [4] |
Рефрактерний первинний і вторинно прогресуючий РС; безпека та біологічна активність підлягають оцінці. |
Функціональна модуляція B-клітин |
Спільне залучення CD19 і FcγRIIb пригнічує активність В-клітин без виснаження. |
обекселімаб; фаза 2 Місячний камінь. Оголошення перших результатів у жовтні 2025 р.; Результати за 24 тижні очікуються в першому кварталі 2026 р. [5] |
Рецидивний РС; функціональна регуляція В-клітин. |
Інгібування БТК |
Модулює сигналізацію В-клітин і мієлоїдних клітин; Діяльність ЦНС залежить від молекули. |
толебрутиніб, евобрутиніб і орелабрутиніб; окремі програми мають різні історії розвитку. Випробування евобрутинібу фази 3 не досягли своїх первинних кінцевих точок. [6] |
Рецидивуючий або прогресуючий РС, залежно від програми; імунні механізми периферичної та ЦНС. |
CAR-T-клітинна терапія |
CD19-спрямоване виснаження, призначене для забезпечення стійких змін у В-клітинному імунітеті. |
YTB323; раннє клінічне дослідження. |
Рефрактерний або високоактивний МС; профіль користь/ризик залишається на стадії оцінки. |
Аутологічна трансплантація стовбурових клітин |
Кондиціонування з наступною трансплантацією аутологічної гемопоетичної стовбурової клітини (aHSCT) для підтримки відновлення імунітету. |
aHSCT; варіант для обраних пацієнтів. |
Ретельно відібрані пацієнти з високоактивним захворюванням. |
Інгібування CSF-1R |
Дослідна модуляція виживання або функції мікроглії. |
AXS-02; ідентичність програми та ранній клінічний статус вимагають підтвердження. |
Запропонований підхід до прогресивного РС, спрямований на вроджені імунні та нейродегенеративні процеси. |
Захист і відновлення нейронів |
Елезанумаб зв’язує відштовхувальну молекулу A (RGMa), регулятор нейронної регенерації. |
елезанумаб; дослідження RADIUS-R та RADIUS-P фази 2 не досягли своїх первинних кінцевих точок. [7] |
Досліджено функціональне відновлення при рецидивному та прогресуючому РС. |
Інші шляхи запалення |
Пероральне інгібування шляху IL-17AA/AF. |
дослідницька програма Zenas; доклінічний, з клінічним вступом, запланованим на 2026 рік. [5] |
Потенційний оральний підхід до запальної активності; Користь РС потребує клінічної оцінки. |
Інші шляхи запалення |
Пероральне, проникаюче в мозок інгібування TYK2, націлене на передачу сигналів цитокінів через шлях JAK–STAT. |
дослідницька програма Zenas; доклінічний, з клінічним вступом, запланованим на 2026 рік. [5] |
Потенційна периферична імунна модуляція та імунна модуляція ЦНС. |
Для стратегій репарації важливими біологічними цілями є диференціювання та ремієлінізація клітин-попередників олігодендроцитів (OPC). Специфічні для програми механізми та клінічні результати повинні керувати інтерпретацією їх внеску у функціональне відновлення.
Експериментальні моделі аутоімунного енцефаломієліту (EAE) оцінюються за допомогою додаткових неврологічних, патологічних та імунних показань.
1. Клінічна оцінка. Оцінка неврологічного дефіциту та тяжкості захворювання на основі поведінки є основною кінцевою точкою ефективності.
2. Гістопатологія. Фарбування гематоксиліном і еозином (H&E) оцінює інфільтрацію запальних клітин у спинному мозку. Фарбування Luxol Fast Blue (LFB) оцінює демієлінізацію. Імунофлуоресценція з використанням гліального фібрилярного кислого білка (GFAP) та іонізованої кальцій-зв’язуючої адаптерної молекули 1 (IBA1) допомагає охарактеризувати астроцитарні та мікрогліальні реакції, інтерпретовані за допомогою морфології, розподілу та кількісних показників.
3. Імунологія та молекулярна біологія. Імуноферментний аналіз (ELISA), кількісна ПЛР (кПЦР), проточна цитометрія, Вестерн-блот і транскриптомне секвенування надають додаткову інформацію про механізми та фармакодинаміку.
HKeyBio розробляє моделі EAE за допомогою стратегії, що охоплює кілька видів, штамів, механізмів і фенотипів перебігу хвороби. Його портфоліо включає моделі яванських макак, мишей і щурів, призначені для вирішення різних питань у дослідженнях, орієнтованих на MS.
Таблиця 3. Портфоліо моделі HKeyBio EAE
Вид і штам |
Модель EAE |
Характеристики моделі |
Cynomolgus макака |
MOG35–55-індукований ЕАЕ |
Т-клітинно-домінантний |
Cynomolgus макака |
MOG1–125-індукований EAE |
Залучення В-клітин і Т-клітин |
Миша C57BL/6 |
MOG1–125-індукований В-клітинно-залежний EAE |
Залучення В-клітин і Т-клітин |
Миша C57BL/6 |
MOG35–55-індукований Т-клітинно-залежний EAE |
Т-клітинно-домінантний |
миша SJL |
ПЛП-індукована рецидивно-ремітуюча ЕАЕ |
Рецидивно-ремітуючий перебіг |
мишка NOD |
МОГ-індукована ЕАЕ з вторинним прогресуючим перебігом |
Особливості прогресуючого перебігу захворювання |
щур Льюїс |
MBP-індукований ЕАЕ |
Т-клітинно-домінантний |
MOG, мієліновий олігодендроцитарний глікопротеїн; PLP, протеоліпідний білок; MBP, основний білок мієліну. Вибір моделі повинен відображати терапевтичний механізм, фармакологію виду, перебіг захворювання та кінцеві точки, що стосуються питання розвитку. Різні моделі EAE надають додаткову інформацію про MS людини.
Автор: Ірен | Наукова рецензія: Ding Ying | Редактор: Jing Yan
HKeyBio — це доклінічна контрактна дослідницька організація, яка спеціалізується на послугах із визначення ефективності in vivo при аутоімунних захворюваннях. Її основна технічна команда має понад 20 років досвіду розробки аутоімунних препаратів. Компанія сертифікована за стандартом ISO 9001, має молекулярні, клітинні, патологічні, дрібні тварини та аналітичні випробувальні центри в індустріальному парку Сучжоу, а також дослідницькі центри на нелюдських приматах у Гуансі та Сучжоу.
HKeyBio має приблизно 60 співробітників, керівники проектів мають ступінь магістра або доктора. Команда має досвід підтримки понад 300 досліджуваних нових лікарських засобів (IND) і допомагає партнерам вирішувати складні питання під час розробки аутоімунних препаратів і подання нормативних документів.
· Понад 30 моделей аутоімунних захворювань у приматів.
· Більше 300 тваринних моделей аутоімунних захворювань.
· Досвід підтримки понад 300 додатків IND для аутоімунних захворювань.
[1] Lublin FD та ін. Визначення клінічного перебігу розсіяного склерозу: перегляди 2013 року. неврологія. 2014 рік. Джерело
[2] Перебазування без доказів активності захворювання (NEDA-3) як предиктор тривалого перебігу захворювання в норвезькій популяції розсіяного склерозу. Джерело
[3] Novartis. FDA схвалює Kesimpta (офатумумаб) для лікування рецидиву розсіяного склерозу. 20 серпня 2020 р. Джерело
[4] Стенфорд. IDP-023 g-NK клітини плюс окрелізумаб при прогресуючому розсіяному склерозі. NCT06677710. Джерело
[5] Zenas BioPharma. Фаза 2 MoonStone призводить до рецидиву розсіяного склерозу. 27 жовтня 2025 р. Джерело
[6] Merck KGaA. Оновлення результатів фази III для евобрутинібу при рецидиві розсіяного склерозу. 5 грудня 2023 р. Джерело
[7] Рандомізовані дослідження елезанумабу додано до стандарту лікування рецидивуючого та прогресуючого розсіяного склерозу. Енн Нейрол. 2025;98:590-602. Джерело
