Visualizações: 0 Autor: Editor do site Horário de publicação: 03/11/2026 Origem: Site
Perguntas e respostas sobre Xiaohe 33 | Avaliação Clínica e Abordagens Terapêuticas
Publicado originalmente em chinês em 4 de dezembro de 2025. Este comentário reflete informações disponíveis em 4 de dezembro de 2025.
A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória desmielinizante imunomediada do sistema nervoso central (SNC). Geralmente começa na idade adulta jovem, geralmente entre 20 e 40 anos, e é mais comum em mulheres. A frequência varia entre regiões geográficas e populações, com maior prevalência geralmente observada em latitudes mais altas.
EM remitente-recorrente (EMRR), EM progressiva secundária (EMSP) e EM progressiva primária (EMPP) descrevem os principais cursos da doença. A síndrome radiologicamente isolada (RIS) e a síndrome clinicamente isolada (CIS) descrevem imagens distintas ou apresentações clínicas iniciais que requerem avaliação diagnóstica apropriada. Os termos históricos “benigno” e “maligno” descrevem a gravidade ou o curso da doença, em vez de fenótipos centrais equivalentes. [1]
Tabela 1. Apresentações clínicas e evolução da doença da EM
Agrupamento |
Tipo |
Características clínicas e patológicas |
Observações de pesquisa que exigem confirmação da fonte |
Apresentações iniciais |
RIS |
Lesões de ressonância magnética sugestivas de desmielinização sem evento clínico desmielinizante correspondente. |
Aumento da expressão de HLA-DRB5 e STAT6 na região do quiasma óptico. |
Apresentações iniciais |
CEI |
Um primeiro evento clínico desmielinizante com duração de pelo menos 24 horas, sem atender aos critérios diagnósticos de EM; o risco subsequente varia de acordo com a ressonância magnética, os achados do LCR e o acompanhamento. |
bandas oligoclonais do LCR; aumento da expressão de CD163 e IGHG1 na substância branca de aparência normal (NAWM). |
Principais cursos de doenças |
EMRR |
As recaídas alternam com recuperação parcial ou completa; a infiltração periférica de células imunes é proeminente em lesões inflamatórias iniciais. |
Proteínas lesionais de choque térmico HSPA1A/B e aumento de CXCL12. |
Principais cursos de doenças |
EMSP |
Incapacidade progressiva após um curso inicialmente recidivante-remitente; lesões crônicas se acumulam e o reparo tecidual torna-se menos eficaz. |
Aumento de CXCL2 e SNHG15 nas margens da lesão; aumento da heterogeneidade dos oligodendrócitos. |
Principais cursos de doenças |
PPMS |
Progressão desde o início, geralmente apresentando-se após os 40 anos; o envolvimento da substância cinzenta é uma característica patológica importante. |
Sinalização TNF de substância cinzenta e perda seletiva de neurônios positivos para CUX2. |
Descritores históricos |
EM benigna |
Incapacidade relativamente pequena após uma duração prolongada da doença, frequentemente avaliada após aproximadamente 15 anos; a descrição não garante um curso futuro estável. |
Metilação normal do gene BCL2L2 associado à sobrevivência de oligodendrócitos. |
Descritores históricos |
EM maligna |
Um curso rapidamente agressivo com incapacidade grave e envolvimento de múltiplos sistemas neurológicos. |
Aumento da expressão da família HLA e alteração da sinalização STAT6 – TGF-β. |
As observações moleculares na coluna final são pistas de pesquisa apresentadas neste artigo, em vez de testes diagnósticos específicos de subtipos estabelecidos. A sua interpretação depende do tecido, da coorte e dos métodos experimentais utilizados.
A taxa anualizada de recaída (ARR), a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) e a ressonância magnética (MRI) são medidas centrais da atividade da doença e da incapacidade. Avaliações complementares incluem o Composto Funcional para Esclerose Múltipla (MSFC), testes de líquido cefalorraquidiano (LCR) e medidas cognitivas, como o Teste de Modalidades de Símbolos e Dígitos (SDMT).
O monitoramento clínico e de ressonância magnética regular apoia a avaliação de ausência de evidência de atividade da doença (NEDA). A definição NEDA-3 comumente usada não inclui recaídas, nenhuma progressão de incapacidade confirmada e nenhuma nova atividade de ressonância magnética. Os biomarcadores podem fornecer informações adicionais. Avaliações funcionais e cognitivas ajudam a caracterizar os efeitos na vida diária e na qualidade de vida. [2]
O desenvolvimento da EM abrange o tratamento estabelecido direcionado às células B, abordagens investigacionais para a função das células B e reconstituição imunológica, modulação da imunidade inata e estratégias para reparo neural. A Tabela 2 mantém as categorias e programas representativos aqui discutidos, com mecanismos e status histórico esclarecidos onde há evidências disponíveis. O status refere-se às informações disponíveis até 4 de dezembro de 2025.
Tabela 2. Abordagens e programas terapêuticos representativos
Categoria |
Mecanismo e recursos |
Terapia representativa e status histórico |
Justificativa populacional ou de desenvolvimento |
Depleção de células B estabelecida |
Anticorpo anti-CD20 que esgota as células B positivas para CD20. |
Ofatumumabe; terapia subcutânea aprovada. [3] |
Formas recorrentes de EM; a autoadministração oferece conveniência. |
terapia com células g-NK |
Células natural killer alogênicas deficientes em FcεRIγ; estudado com tratamento com anticorpos. |
IDP-023; estudo de fase 1b com IL-2 e ocrelizumabe. [4] |
EM refratária primária e secundária progressiva; segurança e atividade biológica sob avaliação. |
Modulação funcional de células B |
O co-engajamento de CD19 e FcγRIIb inibe a atividade das células B sem esgotamento. |
Obexelimabe; fase 2 MoonStone. Resultados iniciais anunciados em outubro de 2025; Resultados de 24 semanas esperados no primeiro trimestre de 2026. [5] |
EM recorrente; regulação funcional das células B. |
Inibição de BTK |
Modula a sinalização de células B e mieloides; A atividade do SNC depende da molécula. |
Tolebrutinibe, evobrutinibe e orelabrutinibe; programas individuais têm histórias de desenvolvimento distintas. Os ensaios de fase 3 do evobrutinib não atingiram os seus objetivos primários. [6] |
EM recorrente ou progressiva, dependendo do programa; mecanismos imunológicos periféricos e do SNC. |
Terapia com células CAR-T |
A depleção dirigida por CD19 destina-se a permitir alterações sustentadas na imunidade das células B. |
YTB323; investigação clínica precoce. |
MS refratária ou altamente ativa; O perfil benefício-risco permanece em avaliação. |
Transplante autólogo de células-tronco |
Condicionamento seguido de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (aHSCT) para apoiar a reconstituição imunológica. |
aHSCT; uma opção para pacientes selecionados. |
Pacientes cuidadosamente selecionados com doença altamente ativa. |
Inibição do CSF-1R |
Modulação investigacional da sobrevivência ou função microglial. |
AXS-02; a identidade do programa e o estado clínico inicial requerem confirmação. |
Abordagem progressiva proposta de EM visando processos imunológicos inatos e neurodegenerativos. |
Proteção e reparo neural |
Elezanumab liga-se à molécula de orientação repulsiva A (RGMa), um regulador da regeneração neural. |
Elezanumabe; os estudos de fase 2 RADIUS-R e RADIUS-P não atingiram os seus objetivos primários. [7] |
Investigado para recuperação funcional em EM recidivante e progressiva. |
Outras vias inflamatórias |
Inibição oral da via IL-17AA/AF. |
Programa investigacional Zenas; pré-clínico, com entrada clínica planejada para 2026. [5] |
Potencial abordagem oral para atividade inflamatória; O benefício da EM requer avaliação clínica. |
Outras vias inflamatórias |
Inibição oral de TYK2 penetrante no cérebro, visando a sinalização de citocinas através da via JAK-STAT. |
Programa investigacional Zenas; pré-clínico, com entrada clínica planejada para 2026. [5] |
Potencial modulação imunológica periférica e do SNC. |
Para estratégias de reparo, a diferenciação e a remielinização de células precursoras de oligodendrócitos (OPC) são objetivos biológicos importantes. Os mecanismos específicos do programa e os resultados clínicos devem orientar a interpretação da sua contribuição para a recuperação funcional.
Modelos experimentais de encefalomielite autoimune (EAE) são avaliados através de leituras neurológicas, patológicas e imunológicas complementares.
1. Pontuação clínica. A pontuação baseada no comportamento de déficits neurológicos e gravidade da doença é um objetivo central de eficácia.
2. Histopatologia. A coloração com hematoxilina e eosina (H&E) avalia a infiltração de células inflamatórias na medula espinhal. A coloração Luxol Fast Blue (LFB) avalia a desmielinização. A imunofluorescência usando proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizada 1 (IBA1) ajuda a caracterizar as respostas astrocíticas e microgliais, interpretadas com morfologia, distribuição e medidas quantitativas.
3. Imunologia e biologia molecular. Ensaio imunoenzimático (ELISA), PCR quantitativo (qPCR), citometria de fluxo, Western blotting e sequenciamento transcriptômico fornecem informações mecanísticas e farmacodinâmicas complementares.
A HKeyBio desenvolve modelos de EAE por meio de uma estratégia que abrange múltiplas espécies, cepas, mecanismos e fenótipos de curso de doença. Seu portfólio inclui modelos de macacos cynomolgus, camundongos e ratos projetados para abordar diferentes questões em pesquisas orientadas para EM.
Tabela 3. Portfólio do modelo HKeyBio EAE
Espécie e cepa |
Modelo EAE |
Características do modelo |
Macaco Cynomolgus |
EAE induzida por MOG35-55 |
Dominante de células T |
Macaco Cynomolgus |
EAE induzida por MOG1-125 |
Envolvimento de células B e células T |
Rato C57BL/6 |
EAE dependente de células B induzida por MOG1-125 |
Envolvimento de células B e células T |
Rato C57BL/6 |
EAE dependente de células T induzida por MOG35-55 |
Dominante de células T |
Rato SJL |
EAE remitente-recorrente induzida por PLP |
Curso remitente-recorrente |
Rato NOD |
EAE induzida por MOG com curso secundário progressivo |
Características progressivas do curso da doença |
Rato Lewis |
EAE induzida por MBP |
Dominante de células T |
MOG, glicoproteína de oligodendrócitos de mielina; PLP, proteína proteolipídica; MBP, proteína básica da mielina. A seleção do modelo deve refletir o mecanismo terapêutico, a farmacologia da espécie, o curso da doença e os parâmetros relevantes para a questão do desenvolvimento. Diferentes modelos de EAE fornecem informações complementares sobre a EM humana.
Autor: Irene | Revisão científica: Ding Ying | Editor: Jing Yan
HKeyBio é uma organização de pesquisa pré-clínica especializada em serviços de eficácia in vivo para doenças autoimunes. Sua equipe técnica principal traz mais de 20 anos de experiência no desenvolvimento de medicamentos autoimunes. A empresa possui certificação ISO 9001, com instalações de testes moleculares, celulares, patológicos, de pequenos animais e analíticos no Parque Industrial de Suzhou, e instalações de pesquisa de primatas não humanos em Guangxi e Suzhou.
A HKeyBio conta com aproximadamente 60 funcionários, com líderes de projetos com mestrado ou doutorado. A equipe tem experiência no suporte a mais de 300 pedidos de novos medicamentos em investigação (IND) e ajuda os parceiros a abordar questões complexas durante o desenvolvimento de medicamentos autoimunes e a submissão regulatória.
· Mais de 30 modelos de doenças autoimunes em primatas não humanos.
· Mais de 300 modelos animais de doenças autoimunes.
· Experiência em suporte a mais de 300 aplicações IND de doenças autoimunes.
[1] Lublin FD et al. Definindo o curso clínico da esclerose múltipla: as revisões de 2013. Neurologia. 2014. Fonte
[2] Rebaseline nenhuma evidência de atividade da doença (NEDA-3) como um preditor do curso da doença a longo prazo em uma população norueguesa com esclerose múltipla. Fonte
[3]Novartis. FDA aprova Kesimpta (ofatumumab) para esclerose múltipla recidivante. 20 de agosto de 2020. Fonte
[4]Stanford. Células IDP-023 g-NK mais ocrelizumabe na esclerose múltipla progressiva. NCT06677710. Fonte
[5] Zenas Biofarma. Fase 2 MoonStone resulta em esclerose múltipla recorrente. 27 de outubro de 2025. Fonte
[6] Merck KGaA. Atualização dos resultados da fase III do evobrutinibe na esclerose múltipla recidivante. 5 de dezembro de 2023. Fonte
[7] Estudos randomizados de elezanumabe adicionado ao tratamento padrão na esclerose múltipla recidivante e progressiva. Ana Neurol. 2025;98:590–602. Fonte
