Commento del settore HKeyBio

Terapie bispecifiche CD47 e CD20 dal LES alle indicazioni autoimmuni più ampie

Obiettivi e modelli delle malattie autoimmuni | Serie 50

Pubblicato originariamente in cinese il 29 gennaio 2026. Questo commento riflette le informazioni disponibili al 29 gennaio 2026.

Panoramica

Man mano che le basi molecolari del lupus eritematoso sistemico (LES) vengono meglio definite, le terapie mirate alle interazioni tra le cellule B e le cellule effettrici del sistema immunitario innato hanno suscitato interesse. Gli anticorpi bispecifici CD47 × CD20 combinano la localizzazione mediata da CD20 sulle cellule B con l'inibizione del checkpoint CD47-SIRPα 'non mangiarmi'. Laddove l'architettura dell'anticorpo e la funzione Fc lo consentono, ciò può facilitare la fagocitosi cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCP) mediata dai macrofagi. Il loro potenziale si estende oltre il LES e si estende ad altri disturbi che coinvolgono le cellule B patogene, ma è necessario dimostrare un beneficio specifico per la malattia.

01 Caratteristiche molecolari e meccanismo d'azione

CD47, CD20 e design bispecifico

CD47 (proteina associata all'integrina) è una glicoproteina di membrana della superfamiglia delle immunoglobuline ampiamente espressa. Il legame con la proteina regolatrice del segnale α (SIRPα) sulle cellule mieloidi trasmette un segnale inibitorio che aiuta a proteggere le cellule sane dalla fagocitosi. Poiché il CD47 è espresso anche sugli eritrociti e su molti altri tessuti, il blocco sistemico del CD47 solleva importanti considerazioni sulla sicurezza del bersaglio.

 

Figura 1. Panoramica dell'attività dell'anticorpo diretto contro il CD47 e dei potenziali effetti sul bersaglio e fuori dal tumore.

CD20 è una proteina transmembrana non glicosilata a quattro passaggi espressa dagli stadi successivi dello sviluppo delle cellule B attraverso le cellule B mature, ma generalmente assente sulle plasmacellule terminalmente differenziate. La sua stabile espressione superficiale lo ha reso un bersaglio terapeutico consolidato. Rituximab e ofatumumab dimostrano il valore clinico di prendere di mira questo compartimento. I costrutti CD47 × CD20 possono utilizzare diverse architetture di anticorpi e proteine ​​di fusione. IMM0306 combina specificamente un anticorpo monoclonale anti-CD20 con domini SIRPα ingegnerizzati sulle sue catene pesanti, anziché due bracci convenzionali di legame dell'anticorpo. La geometria, l'affinità e l'ingegneria Fc modellano la selettività del bersaglio e l'attività effettrice. [1]

Coinvolgimento dei macrofagi ed effetti a valle

Un componente che lega il CD20 ancora la molecola alla cellula B. Il legame del CD47 interrompe l'interazione inibitoria con il macrofago SIRPα, mentre un Fc competente per l'effettore attiva l'attivazione dei recettori Fcγ, inclusi FcγRIIA e FcγRIIIA. Insieme, il blocco del checkpoint e l'attivazione del recettore Fc supportano la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP). IMM0306 presenta anche prove precliniche di citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e di citotossicità complemento-dipendente. Questi effetti dipendono dal costrutto e dall'impostazione sperimentale. [1]

Clearance delle cellule B. Una maggiore rimozione delle cellule B autoreattive, attivate e di memoria è uno dei principali obiettivi farmacodinamici.

Produzione di autoanticorpi. I cambiamenti negli anticorpi antinucleari (ANA) e negli anti-dsDNA possono aiutare a valutare gli effetti a valle, interpretati insieme alla persistenza delle plasmacellule CD20-negative.

Eliminazione del materiale apoptotico e degli immunocomplessi. Questi risultati verificherebbero se l’intervento influisce anche sull’esposizione prolungata all’autoantigene; richiedono una valutazione diretta.

Ambiente immunitario e tolleranza. IL-6, BAFF, le popolazioni di cellule T regolatorie e di cellule B regolatorie sono letture esplorative rilevanti per valutare i cambiamenti infiammatori e regolatori.

 

Figura 2. Illustrazione generale dei meccanismi immuno-effettori bispecifici diretti da CD47 in ambito oncologico. L'antigene associato al tumore (TAA), le cellule tumorali e le interazioni delle cellule T mostrate sono illustrative; questo non è un diagramma del meccanismo autoimmune specifico per CD47 × CD20.

02 Patogenesi del LES: dalla suscettibilità genetica alla disregolazione immunitaria

Il LES è una malattia autoimmune cronica multisistemica caratterizzata da ridotta tolleranza al self, autoanticorpi, deposizione di immunocomplessi e infiammazione dei tessuti. La sua presentazione eterogenea deriva dalle interazioni tra loci di suscettibilità, esposizioni ambientali, influenze ormonali e reti di cellule immunitarie.

La suscettibilità genetica comprende più di 150 loci di suscettibilità segnalati, con HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK e BANK1 tra gli esempi legati alla segnalazione immunitaria, alla biologia dell'interferone di tipo I e all'attivazione delle cellule B. Le esposizioni ambientali includono la luce ultravioletta, il virus Epstein-Barr (EBV), il fumo e alcuni farmaci. La morte delle cellule cutanee indotta dai raggi UV aumenta la disponibilità di autoantigeni; Il mimetismo molecolare associato all’EBV è una via proposta per ottenere risposte immunitarie cross-reattive.

 

Figura 3. Contributi genetici, immunitari e a livello di organo al lupus e gestione clinica.

I principali componenti immunitari includono cellule B autoreattive che sfuggono alla tolleranza, si differenziano in cellule produttrici di anticorpi, presentano l’antigene alle cellule T e rilasciano mediatori come IL-6 e linfotossina-α. Gli autoanticorpi includono anti-dsDNA, anti-Sm e anti-RNP. Le risposte disregolate Th1, Th2 e Th17, insieme alla compromessa funzione regolatoria delle cellule T, contribuiscono allo squilibrio immunitario. Gli immunocomplessi attivano le cellule dendritiche plasmacitoidi attraverso percorsi collegati a TLR7/9, guidando la produzione di interferone di tipo I. La ridotta clearance del materiale apoptotico prolunga l'esposizione all'autoantigene. Il contributo dell'espressione di CD47 nelle singole popolazioni cellulari è un'ulteriore questione di ricerca.

 

Figura 4. Percorsi innati e adattivi selezionati coinvolti nel LES.

Questi percorsi di rinforzo possono sostenere un ciclo di esposizione all’autoantigene, attivazione immunitaria, danno tissutale e ulteriore rilascio dell’antigene. Un approccio CD47 × CD20 mira a combinare l'esaurimento mirato delle cellule B con la modulazione del checkpoint fagocitico; non si deve presumere che rimuova ogni fonte di autoanticorpi patogeni, in particolare le plasmacellule CD20-negative a lunga vita.

03 Panorama dello sviluppo: CD47 × CD20 nelle malattie autoimmuni

Al 29 gennaio 2026, nessuna terapia bispecifica CD47 × CD20 era stata approvata per un’indicazione autoimmune. Amulirafusp alfa (IMM0306; IMC-002) di ImmuneOnco, una proteina di fusione bispecifica in fase clinica, offre un primo esempio di questo approccio. All’ACR Convergence 2025, l’azienda ha presentato uno studio di fase Ib/II in aperto sul SLE. Il successivo aggiornamento del 31 ottobre ha riportato i risultati fino al 10 settembre 2025: le risposte SRI-4 alla settimana 24 sono state osservate in 5/7 pazienti valutabili a 0,8 mg/kg e 4/5 a 1,2 mg/kg. L’esaurimento delle cellule B e i miglioramenti nell’attività della malattia e nei biomarcatori hanno supportato un ulteriore sviluppo; era in fase di studio la coorte da 1,6 mg/kg. [2]

Tra i 19 partecipanti all’aggiornamento aziendale, 14 hanno segnalato eventi avversi correlati al trattamento. Due pazienti hanno manifestato trombocitopenia transitoria di grado 3 o superiore, che si è risolta entro 4-5 giorni senza intervento. In tale aggiornamento non sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento, tossicità dose-limitante, CRS o eventi infettivi significativi. Queste prime osservazioni supportano la valutazione continua dell’attività, della durata della risposta e della sicurezza in gruppi più ampi. [2]

Lo stato di sviluppo varia a seconda dell'indicazione. Il LES era in fase di valutazione in un programma di fase Ib/II; i materiali aziendali descrivevano lo sviluppo NMOSD come fase Ib. In oncologia, un protocollo di fase III per il linfoma follicolare recidivante/refrattario ha ricevuto l’approvazione del CDE nel novembre 2025. L’approvazione di un protocollo e l’avvio di uno studio sono tappe fondamentali distinte. [2,3]

04 Potenziali indicazioni e selezione del modello traslazionale

Artrite reumatoide (RA)

Le cellule B contribuiscono alla produzione del fattore reumatoide e degli anticorpi anti-proteina citrullinata, alla presentazione dell'antigene e alle strutture linfoidi ectopiche nella sinovia infiammata. Rituximab ha dimostrato valore in popolazioni selezionate di AR, mentre la risposta variabile e la recidiva creano opportunità per ulteriori miglioramenti. La combinazione del targeting CD20 con il blocco del checkpoint CD47 fornisce una logica per studiare se la clearance delle cellule B tissutali mediata dai macrofagi può migliorare l’infiammazione articolare e i risultati strutturali. Studi pertinenti dovrebbero confrontare l’esaurimento delle cellule B dei tessuti, la patologia articolare e l’erosione ossea con un appropriato controllo anti-CD20.

Malattia di Sjögren (SjS)

L'infiltrazione di cellule B delle ghiandole salivari e lacrimali e la formazione di strutture di tipo linfoide contribuiscono alla malattia di Sjögren (SjS), con disfunzione ghiandolare, ipergammaglobulinemia, crioglobulinemia ed elevato rischio di linfoma in alcuni pazienti. Le risposte alla terapia anti-CD20 variano; una delle spiegazioni proposte è la deplezione incompleta delle cellule B dei tessuti. Gli approcci CD47 × CD20 forniscono quindi una base razionale per studiare l'attività dei macrofagi residenti nei tessuti, la clearance delle cellule B, il danno alle ghiandole e la conservazione della funzione. Gli effetti sul rischio di linfoma richiedono prove separate.

Anemia emolitica autoimmune (AIHA)

Nell'anemia emolitica autoimmune (AIHA), gli autoanticorpi e/o il complemento promuovono la distruzione dei globuli rossi, inclusa la clearance dei macrofagi degli eritrociti sensibilizzati nella milza e nel fegato. La terapia anti-CD20 viene utilizzata nell'AIHA calda per indirizzare i contributi delle cellule B. Gli eritrociti maturi sono privi di CD20, mentre anche le plasmacellule produttrici di anticorpi a lunga vita sono generalmente CD20-negative. Una strategia a doppio bersaglio mira a migliorare la clearance delle cellule B limitando al contempo l’impegno degli eritrociti. IMM0306 ha mostrato un legame molto basso con i globuli rossi umani e nessuna emoagglutinazione nei test preclinici segnalati, fornendo una base costruttiva per ulteriori valutazioni. Anemia, emolisi e altri effetti ematologici rimangono endpoint essenziali di sicurezza. [1,4]

Sclerosi multipla (SM)

Le cellule B contribuiscono alla sclerosi multipla (SM) attraverso la presentazione dell'antigene, la segnalazione delle citochine, le risposte anticorpali e l'infiammazione compartimentata del sistema nervoso centrale, comprese le strutture meningee simili ai linfoidi. Ofatumumab e ocrelizumab dimostrano il valore clinico del trattamento anti-CD20 nella SM recidivante. L'accesso ai tessuti e la persistenza delle popolazioni di cellule B associate al sistema nervoso centrale motivano la ricerca di ulteriori approcci. Lo sviluppo di CD47 × CD20 in questo contesto dovrebbe stabilire un'esposizione rilevante al sistema nervoso centrale, effetti sulle cellule B e sulla microglia e sicurezza neurologica prima di trarre conclusioni sulla progressione della malattia.

La malattia correlata alle IgG4, la vasculite associata agli ANCA e il pemfigo sono ulteriori malattie associate alle cellule B in cui si potrebbe prendere in considerazione una valutazione specifica per l'indicazione. La loro inclusione identifica opportunità di ricerca piuttosto che un’efficacia clinica consolidata della terapia CD47 × CD20.

Portafoglio di modelli HKeyBio pertinente alle indicazioni proposte

HKeyBio utilizza una strategia di sviluppo del modello che abbraccia più specie, ceppi, meccanismi e fenotipi del decorso della malattia. Il suo portafoglio di modelli di malattia supporta la selezione di strumenti in linea con l’indicazione prevista e la domanda terapeutica. Per IMM0306, i test pubblicati hanno riportato il legame con il CD47 umano e di cynomolgus, ma non con il CD47 di topo o ratto. [1] I modelli di roditori possono quindi richiedere un surrogato farmacologicamente abbinato o un sistema umanizzato appropriato per valutare il meccanismo completo a doppio bersaglio. Dovrebbero essere confermati anche il legame del CD20, la biologia del recettore Fcγ e la funzione delle cellule effettrici.

Dati del modello selezionato

 Figura 5. Modello di LES della scimmia cynomolgus indotto dall'agonista TLR7.

 Figura 6. LES indotto da agonisti TLR7 nei topi C57BL/6.

 Figura 7. Artrite indotta dal collagene nelle scimmie cynomolgus.

Figura 8. Modello CIA nei topi C57BL/6.

Figura 9. EAE dipendente dalle cellule B indotta da MOG1–125 nei topi C57BL/6.

Figura 10a. SjS indotto dalle proteine ​​delle ghiandole salivari nei topi: endpoint funzionali e tissutali.

Figura 10b. Modello SjS: biomarcatori sierologici.

Figura 11. Modello di pemfigo indotto da DSG3 nei topi C57BL/6.

Le Figure 5-11 illustrano le caratteristiche del modello di malattia e le risposte terapeutiche selezionate. I gruppi di trattamento mostrati in questi grafici devono essere interpretati secondo i rispettivi protocolli di studio; non stabiliscono collettivamente l'efficacia di una terapia CD47 × CD20.

Implicazioni per la progettazione di studi traslazionali

Per un programma CD47 × CD20, un pacchetto allineato al meccanismo dovrebbe valutare il legame target nelle specie rilevanti, la selettività dipendente da CD20, il blocco CD47-SIRPα, la fagocitosi mediata da Fc, la sicurezza degli eritrociti e delle piastrine, la deplezione delle cellule B dei tessuti, gli autoanticorpi, le citochine, la PK/PD e la ricostituzione immunitaria post-trattamento. La selezione del modello di malattia dovrebbe riflettere l’indicazione target e le specie farmacologicamente rilevanti disponibili.

HKeyBio offre inoltre lo sviluppo di modelli personalizzati per esigenze specifiche del programma e accoglie volentieri discussioni con i partner che sviluppano terapie per le malattie autoimmuni.

Autore: Muco | Revisione scientifica: Ding Ying | Editore: Jing Yan

Informazioni su HKeyBio

HKeyBio è un'organizzazione di ricerca preclinica a contratto specializzata in servizi di efficacia in vivo per le malattie autoimmuni. Il suo team tecnico principale ha più di 20 anni di esperienza nello sviluppo di farmaci autoimmuni. L'azienda è certificata ISO 9001, con strutture per test molecolari, cellulari, di patologia, su piccoli animali e analitici nel parco industriale di Suzhou e strutture su primati non umani a Guangxi e Suzhou. HKeyBio ha circa 60 dipendenti e i leader di progetto hanno conseguito master o dottorati. Il team ha esperienza nel supportare più di 500 richieste di nuovi farmaci sperimentali (IND) e aiuta i partner ad affrontare complesse domande di sviluppo e presentazione.

·  Più di 50 modelli di malattie autoimmuni di primati non umani.

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Riferimenti

[1] Yu J, et al. IMM0306, una proteina di fusione di CD20 mAb con il dominio di legame CD47 di SIRPα. Leucemia. 2023;37:695–698. Fonte

[2] ImmuneOnco. Progressi positivi di amulirafusp alfa nel LES presentati all’ACR Convergence 2025. 31 ottobre 2025; data limite 10 settembre 2025. Fonte

[3] ImmuneOnco. Novità aziendali: autorizzazione del protocollo sul linfoma follicolare di fase III, 27 novembre 2025; presentazione sullo sviluppo autoimmune, agosto 2025. Fonte

[4] Oldenborg PA, et al. La proteina α regolatrice del segnale CD47 regola Fcγ e complementa la fagocitosi mediata dai recettori. J Esp Med. 2001;193:855–862. Fonte

[5] Banchereau R, et al. Il monitoraggio immunologico personalizzato scopre le reti molecolari che stratificano i pazienti affetti da lupus. Cella. 2016;165:551–565. Fonte

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