Comentario de la industria HKeyBio

Terapias biespecíficas CD47 y CD20 desde LES hasta indicaciones autoinmunes más amplias

Objetivos y modelos de enfermedades autoinmunes | Serie 50

Publicado originalmente en chino el 29 de enero de 2026. Este comentario refleja la información disponible al 29 de enero de 2026.

Descripción general

A medida que se definen mejor las bases moleculares del lupus eritematoso sistémico (LES), las terapias dirigidas a las interacciones entre las células B y las células efectoras del sistema inmune innato han despertado interés. Los anticuerpos biespecíficos CD47 × CD20 combinan la localización mediada por CD20 en las células B con la inhibición del punto de control CD47-SIRPα 'no me comas'. Cuando la arquitectura del anticuerpo y la función Fc lo permiten, esto puede facilitar la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) mediada por macrófagos. Su potencial se extiende más allá del LES a otros trastornos que involucran células B patógenas, pero se debe demostrar un beneficio específico de la enfermedad.

01 Características moleculares y mecanismo de acción

CD47, CD20 y diseño biespecífico

CD47 (proteína asociada a integrinas) es una glicoproteína de membrana de la superfamilia de inmunoglobulinas ampliamente expresada. La unión a la proteína reguladora de señales α (SIRPα) en las células mieloides transmite una señal inhibidora que ayuda a proteger las células sanas de la fagocitosis. Debido a que CD47 también se expresa en eritrocitos y muchos otros tejidos, el bloqueo sistémico de CD47 plantea importantes consideraciones de seguridad en el objetivo.

 

Figura 1. Descripción general de la actividad del anticuerpo dirigido a CD47 y los posibles efectos en el objetivo y fuera del tumor.

CD20 es una proteína transmembrana de cuatro pasos no glicosilada que se expresa desde etapas posteriores del desarrollo de las células B a través de células B maduras, pero generalmente está ausente en las células plasmáticas terminalmente diferenciadas. Su expresión superficial estable lo ha convertido en un objetivo terapéutico establecido. Rituximab y ofatumumab demuestran el valor clínico de apuntar a este compartimento. Las construcciones CD47 × CD20 pueden utilizar diferentes arquitecturas de anticuerpos y proteínas de fusión. IMM0306 combina específicamente un anticuerpo monoclonal anti-CD20 con dominios SIRPα diseñados en sus cadenas pesadas, en lugar de dos brazos de unión de anticuerpos convencionales. La geometría, la afinidad y la forma de ingeniería Fc apuntan a la selectividad y la actividad efectora. [1]

Participación de macrófagos y efectos posteriores.

Un componente de unión a CD20 ancla la molécula a la célula B. La unión de CD47 interrumpe la interacción inhibidora con el macrófago SIRPα, mientras que un Fc efector competente activa los receptores Fcγ, incluidos FcγRIIA y FcγRIIIA. Juntos, el bloqueo de los puntos de control y la activación del receptor Fc apoyan la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). IMM0306 también tiene evidencia preclínica de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento. Estos efectos dependen del constructo y del entorno experimental. [1]

Aclaramiento de células B. La eliminación mejorada de células B autorreactivas, activadas y de memoria es un objetivo farmacodinámico principal.

Producción de autoanticuerpos. Los cambios en los anticuerpos antinucleares (ANA) y el anti-ADNds pueden ayudar a evaluar los efectos posteriores, interpretados junto con la persistencia de células plasmáticas negativas para CD20.

Aclaramiento de material apoptótico y complejos inmunes. Estos resultados probarían si la intervención también afecta la exposición sostenida al autoantígeno; Requieren evaluación directa.

Entorno inmunológico y tolerancia. IL-6, BAFF, poblaciones de células T reguladoras y de células B reguladoras son lecturas exploratorias relevantes para evaluar los cambios inflamatorios y regulatorios.

 

Figura 2. Ilustración general de los mecanismos efectores inmunes biespecíficos dirigidos por CD47 en un entorno de oncología. El antígeno asociado a tumores (TAA), las células tumorales y las interacciones de células T que se muestran son ilustrativos; Este no es un diagrama del mecanismo autoinmune específico de CD47 × CD20.

02 Patogénesis del LES: de la susceptibilidad genética a la desregulación inmunitaria

El LES es una enfermedad autoinmune multisistémica crónica caracterizada por alteración de la autotolerancia, autoanticuerpos, depósito de complejos inmunitarios e inflamación de los tejidos. Su presentación heterogénea es el resultado de interacciones entre loci de susceptibilidad, exposiciones ambientales, influencias hormonales y redes de células inmunitarias.

La susceptibilidad genética incluye más de 150 loci de susceptibilidad informados, con HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK y BANK1 entre los ejemplos relacionados con la señalización inmune, la biología del interferón tipo I y la activación de las células B. Las exposiciones ambientales incluyen la luz ultravioleta, el virus de Epstein-Barr (EBV), el tabaquismo y ciertas drogas. La muerte de las células de la piel inducida por los rayos UV aumenta la disponibilidad de autoantígenos; El mimetismo molecular asociado al EBV es una ruta propuesta para respuestas inmunes de reacción cruzada.

 

Figura 3. Contribuyentes genéticos, inmunitarios y a nivel de órganos al lupus y su manejo clínico.

Los componentes inmunes clave incluyen células B autorreactivas que escapan a la tolerancia, se diferencian en células productoras de anticuerpos, presentan antígeno a las células T y liberan mediadores como IL-6 y linfotoxina-α. Los autoanticuerpos incluyen anti-dsDNA, anti-Sm y anti-RNP. Las respuestas desreguladas de Th1, Th2 y Th17, junto con la función reguladora deficiente de las células T, contribuyen al desequilibrio inmunológico. Los complejos inmunes activan las células dendríticas plasmocitoides a través de vías unidas a TLR7/9, impulsando la producción de interferón tipo I. La alteración de la eliminación del material apoptótico prolonga la exposición al autoantígeno. La contribución de la expresión de CD47 en poblaciones de células individuales es una cuestión de investigación adicional.

 

Figura 4. Vías innatas y adaptativas seleccionadas implicadas en el LES.

Estas vías de refuerzo pueden sostener un ciclo de exposición a autoantígenos, activación inmune, lesión tisular y mayor liberación de antígenos. Un enfoque CD47 × CD20 tiene como objetivo combinar el agotamiento específico de las células B con la modulación del punto de control fagocítico; No se debe suponer que elimina todas las fuentes de autoanticuerpos patógenos, en particular las células plasmáticas CD20 negativas de larga vida.

03 Panorama del desarrollo: CD47 × CD20 en enfermedades autoinmunes

Hasta el 29 de enero de 2026, no se había aprobado ninguna terapia biespecífica CD47 × CD20 para una indicación autoinmune. Amulirafusp alfa de ImmuneOnco (IMM0306; IMC-002), una proteína de fusión biespecífica en etapa clínica, ofrece un ejemplo temprano de este enfoque. En ACR Convergence 2025, la empresa presentó un estudio abierto de LES de fase Ib/II. Su posterior actualización del 31 de octubre informó resultados hasta el 10 de septiembre de 2025: se observaron respuestas del SRI-4 en la semana 24 en 5/7 pacientes evaluables con 0,8 mg/kg y 4/5 con 1,2 mg/kg. El agotamiento de las células B y las mejoras en la actividad de la enfermedad y los biomarcadores respaldaron un mayor desarrollo; se estaba estudiando la cohorte de 1,6 mg/kg. [2]

Entre los 19 participantes en la actualización de la empresa, 14 informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento. Dos experimentaron trombocitopenia transitoria de grado 3 o superior, que se resolvió en 4 a 5 días sin intervención. En esa actualización no se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento, toxicidad limitante de la dosis, RSC o eventos infecciosos significativos. Estas primeras observaciones respaldan la evaluación continua de la actividad, la durabilidad de la respuesta y la seguridad en cohortes más grandes. [2]

El estado de desarrollo difiere según la indicación. El LES estaba siendo evaluado en un programa de fase Ib/II; Los materiales de la empresa describían el desarrollo de NMOSD como fase Ib. En oncología, un protocolo de fase III para el linfoma folicular en recaída/refractario recibió la aprobación del CDE en noviembre de 2025. La aprobación de un protocolo y el inicio de un ensayo son hitos distintos. [2,3]

04 Indicaciones potenciales y selección del modelo traslacional

Artritis reumatoide (AR)

Las células B contribuyen a la producción de anticuerpos antiproteína citrulinada y del factor reumatoide, a la presentación de antígenos y a las estructuras linfoides ectópicas en la membrana sinovial inflamada. Rituximab ha demostrado su valor en poblaciones seleccionadas de AR, mientras que la respuesta variable y la recaída crean oportunidades para seguir mejorando. La combinación de la focalización en CD20 con el bloqueo del punto de control CD47 proporciona una justificación para estudiar si la eliminación de células B del tejido mediada por macrófagos puede mejorar la inflamación de las articulaciones y los resultados estructurales. Los estudios pertinentes deberían comparar la depleción de células B del tejido, la patología articular y la erosión ósea con un control anti-CD20 adecuado.

Enfermedad de Sjögren (SjS)

La infiltración de células B de las glándulas salivales y lagrimales y la formación de estructuras de tipo linfoide contribuyen a la enfermedad de Sjögren (SjS), con disfunción glandular, hipergammaglobulinemia, crioglobulinemia y riesgo elevado de linfoma en algunos pacientes. Las respuestas a la terapia anti-CD20 varían; El agotamiento incompleto de células B del tejido es una explicación propuesta. Por lo tanto, los enfoques CD47 × CD20 proporcionan una justificación para investigar la actividad de los macrófagos residentes en los tejidos, la eliminación de las células B, la lesión de las glándulas y la preservación de la función. Los efectos sobre el riesgo de linfoma requieren pruebas separadas.

Anemia hemolítica autoinmune (AIHA)

En la anemia hemolítica autoinmune (AIHA), los autoanticuerpos y/o el complemento promueven la destrucción de los glóbulos rojos, incluida la eliminación de los macrófagos de los eritrocitos sensibilizados en el bazo y el hígado. La terapia anti-CD20 se utiliza en AIHA tibia para atacar las contribuciones de las células B. Los eritrocitos maduros carecen de CD20, mientras que las células plasmáticas productoras de anticuerpos de larga vida también suelen ser CD20 negativas. Una estrategia de doble objetivo tiene como objetivo mejorar la eliminación de células B y al mismo tiempo limitar la participación de los eritrocitos. IMM0306 mostró una unión muy baja a los glóbulos rojos humanos y ninguna hemaglutinación en los ensayos preclínicos informados, lo que proporciona una base constructiva para una evaluación adicional. La anemia, la hemólisis y otros efectos hematológicos siguen siendo criterios de valoración de seguridad esenciales. [1,4]

Esclerosis múltiple (EM)

Las células B contribuyen a la esclerosis múltiple (EM) a través de la presentación de antígenos, la señalización de citocinas, las respuestas de anticuerpos y la inflamación compartimentada del SNC, incluidas las estructuras meníngeas de tipo linfoide. Ofatumumab y ocrelizumab demuestran el valor clínico del tratamiento anti-CD20 en la EM recurrente. El acceso a los tejidos y la persistencia de poblaciones de células B asociadas al SNC motivan la investigación de enfoques adicionales. El desarrollo de CD47 × CD20 en este entorno debería establecer la exposición relevante del SNC, los efectos sobre las células B y la microglía y la seguridad neurológica antes de sacar conclusiones sobre la progresión de la enfermedad.

La enfermedad relacionada con IgG4, la vasculitis asociada a ANCA y el pénfigo son enfermedades adicionales asociadas a células B en las que se podría considerar una evaluación de indicación específica. Su inclusión identifica oportunidades de investigación en lugar de la eficacia clínica establecida de la terapia CD47 × CD20.

Cartera de modelos HKeyBio relevantes para las indicaciones propuestas

HKeyBio utiliza una estrategia de desarrollo de modelos que abarca múltiples especies, cepas, mecanismos y fenotipos del curso de la enfermedad. Su cartera de modelos de enfermedad respalda la selección de herramientas alineadas con la indicación prevista y la pregunta terapéutica. Para IMM0306, los ensayos publicados informaron la unión a CD47 humano y de cynomolgus, pero no a CD47 de ratón o rata. [1] Por lo tanto, los modelos de roedores pueden requerir un sustituto farmacológicamente compatible o un sistema humanizado apropiado para evaluar el mecanismo completo de doble objetivo. También deben confirmarse la unión de CD20, la biología del receptor Fcγ y la función de las células efectoras.

Datos del modelo seleccionado

 Figura 5. Modelo de LES de mono cynomolgus inducido por agonistas de TLR7.

 Figura 6. LES inducido por agonistas de TLR7 en ratones C57BL/6.

 Figura 7. Artritis inducida por colágeno en monos cynomolgus.

Figura 8. Modelo CIA en ratones C57BL/6.

Figura 9. EAE dependiente de células B inducida por MOG1-125 en ratones C57BL/6.

Figura 10a. SjS inducido por proteínas de las glándulas salivales en ratones: criterios de valoración funcionales y tisulares.

Figura 10b. Modelo SjS: biomarcadores serológicos.

Figura 11. Modelo de pénfigo inducido por DSG3 en ratones C57BL/6.

Las Figuras 5 a 11 ilustran las características del modelo de enfermedad y las respuestas al tratamiento seleccionadas. Los grupos de tratamiento que se muestran en estos gráficos deben interpretarse de acuerdo con sus respectivos protocolos de estudio; no establecen colectivamente la eficacia de un agente terapéutico CD47 × CD20.

Implicaciones para el diseño de estudios traslacionales

Para un programa CD47 × CD20, un paquete alineado con el mecanismo debe evaluar la unión objetivo en especies relevantes, la selectividad dependiente de CD20, el bloqueo de CD47-SIRPα, la fagocitosis mediada por Fc, la seguridad de eritrocitos y plaquetas, el agotamiento de las células B del tejido, los autoanticuerpos, las citoquinas, la PK/PD y la reconstitución inmune posterior al tratamiento. La selección del modelo de enfermedad debe reflejar la indicación de destino y las especies farmacológicamente relevantes disponibles.

HKeyBio también ofrece desarrollo de modelos personalizados para necesidades de programas específicos y acepta conversaciones con socios que desarrollan terapias para enfermedades autoinmunes.

Autor: Muco | Revisión científica: Ding Ying | Editor: Jing Yan

Acerca de HKeyBio

HKeyBio es una organización de investigación por contrato preclínica que se especializa en servicios de eficacia in vivo para enfermedades autoinmunes. Su equipo técnico central tiene más de 20 años de experiencia en el desarrollo de fármacos autoinmunes. La empresa cuenta con la certificación ISO 9001 y cuenta con instalaciones de pruebas moleculares, celulares, de patología, de animales pequeños y analíticas en el Parque Industrial de Suzhou, e instalaciones de primates no humanos en Guangxi y Suzhou. HKeyBio tiene aproximadamente 60 empleados y los líderes de proyectos tienen títulos de maestría o doctorado. El equipo tiene experiencia en respaldar más de 500 aplicaciones de nuevos medicamentos en investigación (IND) y ayuda a los socios a abordar preguntas complejas de desarrollo y presentación.

·  Más de 50 modelos de enfermedades autoinmunes en primates no humanos.

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·  Experiencia en soporte de más de 500 aplicaciones IND de enfermedades autoinmunes.

Referencias

[1] Yu J, et al. IMM0306, una proteína de fusión de mAb CD20 con el dominio de unión a CD47 de SIRPα. Leucemia. 2023;37:695–698. Fuente

[2] InmunoOnco. Progreso positivo de amulirafusp alfa en LES presentado en ACR Convergence 2025. 31 de octubre de 2025; corte de datos el 10 de septiembre de 2025. Fuente

[3] InmunoOnco. Noticias de la empresa: aprobación del protocolo de linfoma folicular de fase III, 27 de noviembre de 2025; Presentación sobre desarrollo autoinmune, agosto de 2025. Fuente

[4] Oldenborg PA, et al. La proteína reguladora de señal CD47 α regula Fcγ y la fagocitosis mediada por receptores del complemento. J Exp Med. 2001;193:855–862. Fuente

[5] Banchereau R, et al. El inmunomonitoreo personalizado descubre redes moleculares que estratifican a los pacientes con lupus. Celúla. 2016;165:551–565. Fuente

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