Dilihat: 0 Penulis: Editor Situs Waktu Publikasi: 03-11-2026 Asal: Lokasi
Komentar Industri HKeyBio
Terapi Bispesifik CD47 dan CD20 dari SLE hingga Indikasi Autoimun yang Lebih Luas
Target dan Model Penyakit Autoimun | Seri 50
Awalnya diterbitkan dalam bahasa Mandarin pada tanggal 29 Januari 2026. Komentar ini mencerminkan informasi yang tersedia pada tanggal 29 Januari 2026.
Ketika dasar molekuler dari lupus eritematosus sistemik (SLE) menjadi lebih jelas, terapi yang menargetkan interaksi antara sel B dan sel efektor imun bawaan telah menarik minat. Antibodi bispesifik CD47 × CD20 menggabungkan lokalisasi yang dimediasi CD20 ke sel B dengan penghambatan pos pemeriksaan CD47–SIRPα “jangan makan aku”. Jika arsitektur antibodi dan fungsi Fc memungkinkan, hal ini dapat memfasilitasi fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi (ADCP) yang dimediasi makrofag. Potensinya melampaui SLE hingga penyakit lain yang melibatkan sel B patogen, namun manfaatnya terhadap penyakit tertentu harus dibuktikan.
CD47 (protein terkait integrin) adalah glikoprotein membran superfamili imunoglobulin yang diekspresikan secara luas. Mengikat protein pengatur sinyal α (SIRPα) pada sel myeloid mengirimkan sinyal penghambatan yang membantu melindungi sel sehat dari fagositosis. Karena CD47 juga diekspresikan pada eritrosit dan banyak jaringan lainnya, blokade CD47 sistemik menimbulkan pertimbangan penting mengenai keamanan sasaran.
Gambar 1. Ikhtisar aktivitas antibodi yang diarahkan CD47 dan potensi efek tepat sasaran dan di luar tumor.
CD20 adalah protein transmembran empat lintasan nonglikosilasi yang diekspresikan dari tahap akhir perkembangan sel B melalui sel B matang, tetapi umumnya tidak ada pada sel plasma yang berdiferensiasi akhir. Ekspresi permukaannya yang stabil menjadikannya target terapi yang mapan. Rituximab dan ofatumumab menunjukkan nilai klinis dari penargetan kompartemen ini. Konstruksi CD47 × CD20 dapat menggunakan arsitektur antibodi dan fusi-protein yang berbeda. IMM0306 secara khusus menggabungkan antibodi monoklonal anti-CD20 dengan domain SIRPα yang direkayasa pada rantai beratnya, bukan dua lengan pengikat antibodi konvensional. Geometri, afinitas dan rekayasa Fc membentuk selektivitas target dan aktivitas efektor. [1]
Komponen pengikat CD20 mengikat molekul ke sel B. Pengikatan CD47 mengganggu interaksi penghambatan dengan makrofag SIRPα, sementara Fc yang kompeten terhadap efektor mengaktifkan reseptor Fcγ, termasuk FcγRIIA dan FcγRIIIA. Bersama-sama, blokade pos pemeriksaan dan aktivasi reseptor Fc mendukung fagositosis seluler yang bergantung pada antibodi (ADCP). IMM0306 juga memiliki bukti praklinis sitotoksisitas seluler yang bergantung pada antibodi (ADCC) dan sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen. Efek ini bergantung pada konstruk dan pengaturan eksperimen. [1]
Pembersihan sel B. Peningkatan penghapusan sel B autoreaktif, teraktivasi, dan memori adalah tujuan farmakodinamik utama.
Produksi autoantibodi. Perubahan pada antibodi antinuklear (ANA) dan anti-dsDNA dapat membantu menilai efek hilir, yang diinterpretasikan bersamaan dengan persistensi sel plasma CD20-negatif.
Pembersihan bahan apoptosis dan kompleks imun. Hasil-hasil ini akan menguji apakah intervensi tersebut juga mempengaruhi paparan autoantigen yang berkelanjutan; mereka memerlukan penilaian langsung.
Lingkungan kekebalan dan toleransi. IL-6, BAFF, populasi sel T pengatur dan sel B pengatur merupakan pembacaan eksplorasi yang relevan untuk menilai perubahan inflamasi dan peraturan.
Gambar 2. Ilustrasi umum mekanisme efektor imun bispesifik yang diarahkan CD47 dalam lingkungan onkologi. Antigen terkait tumor (TAA), sel tumor dan interaksi sel T yang ditampilkan adalah ilustrasi; ini bukan diagram mekanisme autoimun khusus CD47 × CD20.
SLE adalah penyakit autoimun multisistem kronis yang ditandai dengan gangguan toleransi diri, autoantibodi, pengendapan kompleks imun, dan peradangan jaringan. Presentasi heterogennya dihasilkan dari interaksi antara lokus kerentanan, paparan lingkungan, pengaruh hormonal dan jaringan sel kekebalan.
Kerentanan genetik mencakup lebih dari 150 lokus kerentanan yang dilaporkan, dengan HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK dan BANK1 di antara contoh-contoh yang terkait dengan sinyal imun, biologi interferon tipe I, dan aktivasi sel B. Paparan lingkungan termasuk sinar ultraviolet, virus Epstein-Barr (EBV), merokok dan obat-obatan tertentu. Kematian sel kulit akibat sinar UV meningkatkan ketersediaan autoantigen; Mimikri molekuler terkait EBV adalah salah satu jalur yang diusulkan untuk respon imun reaktif silang.
Gambar 3. Kontributor genetik, kekebalan tubuh dan tingkat organ terhadap lupus dan manajemen klinis.
Komponen imun utama termasuk sel B autoreaktif yang lolos dari toleransi, berdiferensiasi menjadi sel penghasil antibodi, menyajikan antigen ke sel T dan melepaskan mediator seperti IL-6 dan limfotoksin-α. Autoantibodi termasuk anti-dsDNA, anti-Sm dan anti-RNP. Respons Th1, Th2, dan Th17 yang tidak terregulasi, serta gangguan fungsi regulasi sel T, berkontribusi terhadap ketidakseimbangan imun. Kompleks imun mengaktifkan sel dendritik plasmacytoid melalui jalur terkait TLR7/9, mendorong produksi interferon tipe I. Gangguan pembersihan bahan apoptosis memperpanjang paparan autoantigen. Kontribusi ekspresi CD47 pada populasi sel individu merupakan pertanyaan penelitian lebih lanjut.
Gambar 4. Jalur bawaan dan adaptif terpilih yang terlibat dalam SLE.
Jalur penguatan ini dapat mempertahankan siklus paparan autoantigen, aktivasi imun, cedera jaringan, dan pelepasan antigen lebih lanjut. Pendekatan CD47 × CD20 bertujuan untuk menggabungkan penipisan sel B yang ditargetkan dengan modulasi pos pemeriksaan fagositik; hal ini tidak boleh dianggap menghilangkan semua sumber autoantibodi patogen, khususnya sel plasma CD20-negatif yang berumur panjang.
Pada 29 Januari 2026, tidak ada terapi bispesifik CD47 × CD20 yang disetujui untuk indikasi autoimun. Amulirafusp alfa (IMM0306; IMC-002) dari ImmuneOnco, protein fusi bispesifik tahap klinis, menawarkan contoh awal dari pendekatan ini. Pada ACR Convergence 2025, perusahaan mempresentasikan studi SLE Ib/II fase label terbuka. Pembaruan berikutnya pada tanggal 31 Oktober melaporkan hasil hingga 10 September 2025: tanggapan SRI-4 minggu ke-24 diamati pada 5/7 pasien yang dapat dievaluasi pada dosis 0,8 mg/kg dan 4/5 pasien pada dosis 1,2 mg/kg. Penipisan sel B dan peningkatan aktivitas penyakit serta biomarker mendukung pengembangan lebih lanjut; kohort 1,6 mg/kg sedang dipelajari. [2]
Di antara 19 peserta dalam pembaruan perusahaan, 14 melaporkan efek samping terkait pengobatan. Dua orang mengalami trombositopenia sementara tingkat 3 atau lebih tinggi, yang hilang dalam 4-5 hari tanpa intervensi. Tidak ada efek samping serius terkait pengobatan, toksisitas pembatas dosis, CRS atau kejadian infeksi signifikan yang dilaporkan dalam pembaruan tersebut. Pengamatan awal ini mendukung evaluasi lanjutan terhadap aktivitas, daya tahan respons, dan keamanan dalam kelompok yang lebih besar. [2]
Perusahaan |
Target dan kandidat |
Indikasi |
Status paling lambat tanggal 29 Januari 2026 |
ImunOnco |
CD47 × CD20; IMM0306 |
SLE |
Fase Ib/II |
ImunOnco |
CD47 × CD20; IMM0306 |
NMOSD |
Fase Ib |
ImunOnco |
CD47 × CD20; IMM0306 |
Limfoma folikuler yang kambuh/refrakter |
Protokol Fase III diselesaikan; studi klinis sebelumnya sedang berlangsung |
Status perkembangan berbeda berdasarkan indikasi. SLE sedang dievaluasi dalam program fase Ib/II; materi perusahaan menggambarkan pengembangan NMOSD sebagai fase Ib. Dalam bidang onkologi, protokol fase III untuk limfoma folikuler yang kambuh/refrakter telah mendapat izin CDE pada bulan November 2025. Izin protokol dan permulaan uji coba merupakan pencapaian yang berbeda. [2,3]
Sel B berkontribusi terhadap faktor rheumatoid dan produksi antibodi protein anti-sitrullinasi, presentasi antigen dan struktur limfoid ektopik pada sinovium yang meradang. Rituximab telah memberikan manfaat pada populasi RA tertentu, sementara respons dan kekambuhan yang bervariasi menciptakan peluang untuk perbaikan lebih lanjut. Menggabungkan penargetan CD20 dengan blokade pos pemeriksaan CD47 memberikan alasan untuk mempelajari apakah pembersihan sel B jaringan yang dimediasi makrofag dapat meningkatkan peradangan sendi dan hasil struktural. Penelitian yang relevan harus membandingkan penipisan sel B jaringan, patologi sendi dan erosi tulang dengan kontrol anti-CD20 yang sesuai.
Infiltrasi sel B pada kelenjar ludah dan lakrimal serta pembentukan struktur mirip limfoid berkontribusi terhadap penyakit Sjögren (SjS), dengan disfungsi kelenjar, hipergammaglobulinemia, krioglobulinemia, dan peningkatan risiko limfoma pada beberapa pasien. Tanggapan terhadap terapi anti-CD20 bervariasi; penipisan sel B jaringan yang tidak lengkap adalah salah satu penjelasan yang diajukan. Oleh karena itu, pendekatan CD47 × CD20 memberikan alasan untuk menyelidiki aktivitas makrofag yang tinggal di jaringan, pembersihan sel B, cedera kelenjar, dan pelestarian fungsi. Efek terhadap risiko limfoma memerlukan bukti terpisah.
Pada anemia hemolitik autoimun (AIHA), autoantibodi dan/atau komplemen mendorong penghancuran sel darah merah, termasuk pembersihan makrofag dari eritrosit tersensitisasi di limpa dan hati. Terapi anti-CD20 digunakan dalam AIHA hangat untuk menargetkan kontribusi sel B. Eritrosit matang kekurangan CD20, sedangkan sel plasma penghasil antibodi berumur panjang juga umumnya negatif CD20. Strategi target ganda bertujuan untuk meningkatkan pembersihan sel B sekaligus membatasi keterlibatan eritrosit. IMM0306 menunjukkan pengikatan sel darah merah manusia yang sangat rendah dan tidak ada hemaglutinasi dalam uji praklinis yang dilaporkan, memberikan dasar konstruktif untuk evaluasi lebih lanjut. Anemia, hemolisis dan efek hematologi lainnya tetap menjadi titik akhir keamanan yang penting. [1,4]
Sel B berkontribusi terhadap multiple sclerosis (MS) melalui presentasi antigen, sinyal sitokin, respon antibodi dan peradangan SSP yang terkotak-kotak, termasuk struktur mirip limfoid meningeal. Ofatumumab dan ocrelizumab menunjukkan nilai klinis pengobatan anti-CD20 pada MS yang kambuh. Akses jaringan dan persistensi populasi sel B yang berhubungan dengan SSP memotivasi penyelidikan pendekatan tambahan. Perkembangan CD47 × CD20 dalam keadaan ini harus menentukan paparan SSP yang relevan, efek pada sel B dan mikroglia, dan keamanan neurologis sebelum menarik kesimpulan tentang perkembangan penyakit.
Penyakit terkait IgG4, vaskulitis terkait ANCA, dan pemfigus merupakan penyakit tambahan terkait sel B yang perlu dipertimbangkan evaluasi berdasarkan indikasinya. Dimasukkannya mereka mengidentifikasi peluang penelitian daripada kemanjuran klinis terapi CD47 × CD20.
HKeyBio menggunakan strategi pengembangan model yang mencakup berbagai spesies, strain, mekanisme, dan fenotipe perjalanan penyakit. Portofolio model penyakitnya mendukung pemilihan alat yang selaras dengan indikasi yang diinginkan dan pertanyaan terapeutik. Untuk IMM0306, pengujian yang dipublikasikan melaporkan pengikatan pada CD47 manusia dan cynomolgus, tetapi tidak pada CD47 tikus atau tikus. [1] Oleh karena itu, model hewan pengerat mungkin memerlukan pengganti yang cocok secara farmakologis atau sistem manusiawi yang sesuai untuk mengevaluasi mekanisme target ganda yang lengkap. Pengikatan CD20, biologi reseptor Fcγ dan fungsi sel efektor juga harus dikonfirmasi.
Indikasi autoimun |
Model penyakit |
SLE |
Model SLE yang diinduksi agonis TLR7 pada monyet cynomolgus |
SLE |
Model SLE yang diinduksi agonis TLR7 pada tikus C57BL/6 |
SLE |
Model SLE tikus huHSC-NOG yang diinduksi agonis TLR7 |
SLE |
Model SLE yang diinduksi ALD-DNA pada tikus BALB/c |
SLE |
Model SLE yang diinduksi sel apoptosis pada tikus BALB/c |
SLE |
Model lupus tikus MRL/lpr spontan |
RA |
Artritis yang diinduksi kolagen (CIA) pada tikus C57BL/6 |
RA |
CIA pada tikus DBA/1 |
RA |
CIA pada tikus Lewis |
RA |
CIA pada monyet cynomolgus |
MS/EAE |
EAE yang diinduksi MOG35–55 pada tikus C57BL/6 |
MS/EAE |
EAE yang bergantung pada sel B yang diinduksi MOG1–125 pada tikus C57BL/6 |
MS/EAE |
EAE yang diinduksi PLP pada tikus SJL/J |
MS/EAE |
EAE yang diinduksi MBP pada tikus Lewis |
MS/EAE |
EAE yang diinduksi MBP pada tikus Dark Agouti |
MS/EAE |
EAE yang diinduksi MOG35–55 pada monyet cynomolgus |
MS/EAE |
EAE yang diinduksi MOG1–125 pada monyet cynomolgus |
SjS |
Model SjS yang diinduksi protein kelenjar ludah pada tikus C57BL/6 |
AIHA |
Model anemia hemolitik autoimun yang diinduksi RBC pada tikus C57BL/6 |
Gambar 5. Model SLE monyet cynomolgus yang diinduksi agonis TLR7.
Gambar 6. SLE yang diinduksi agonis TLR7 pada tikus C57BL/6.
Gambar 7. Artritis akibat kolagen pada monyet cynomolgus.
Gambar 8. Model CIA pada tikus C57BL/6.
Gambar 9. EAE yang bergantung pada sel B yang diinduksi MOG1–125 pada tikus C57BL/6.
Gambar 10a. SjS yang diinduksi protein kelenjar ludah pada tikus: titik akhir fungsional dan jaringan.
Gambar 10b. Model SjS: biomarker serologis.
Gambar 11. Model pemfigus yang diinduksi DSG3 pada tikus C57BL/6.
Gambar 5–11 mengilustrasikan karakteristik model penyakit dan respons pengobatan yang dipilih. Kelompok perlakuan yang ditampilkan dalam plot ini harus diinterpretasikan sesuai dengan protokol penelitian masing-masing; mereka tidak secara kolektif menetapkan kemanjuran terapi CD47 × CD20.
Untuk program CD47 × CD20, paket yang selaras dengan mekanisme harus mengevaluasi pengikatan target pada spesies yang relevan, selektivitas yang bergantung pada CD20, blokade CD47-SIRPα, fagositosis yang dimediasi oleh Fc, keamanan eritrosit dan trombosit, penipisan sel B jaringan, autoantibodi, sitokin, PK/PD dan pemulihan kekebalan pasca perawatan. Pemilihan model penyakit harus mencerminkan indikasi target dan spesies yang relevan secara farmakologis.
HKeyBio juga menawarkan pengembangan model yang disesuaikan untuk kebutuhan program tertentu dan menyambut baik diskusi dengan mitra yang mengembangkan terapi untuk penyakit autoimun.
Pengarang: Muco | Tinjauan Ilmiah: Ding Ying | Editor: Jing Yan
HKeyBio adalah organisasi penelitian kontrak praklinis yang mengkhususkan diri pada layanan kemanjuran in vivo untuk penyakit autoimun. Tim teknis intinya memiliki pengalaman lebih dari 20 tahun dalam pengembangan obat autoimun. Perusahaan ini bersertifikat ISO 9001, dengan fasilitas pengujian molekuler, seluler, patologi, hewan kecil dan analitis di Suzhou Industrial Park, dan fasilitas primata bukan manusia di Guangxi dan Suzhou. HKeyBio memiliki sekitar 60 karyawan, dan pemimpin proyek memiliki gelar master atau doktoral. Tim ini memiliki pengalaman mendukung lebih dari 500 aplikasi obat baru yang sedang diselidiki (IND) dan membantu mitra menjawab pertanyaan pengembangan dan pengajuan yang kompleks.
· Lebih dari 50 model penyakit autoimun primata bukan manusia.
· Lebih dari 300 model hewan penyakit autoimun.
· Pengalaman mendukung lebih dari 500 aplikasi IND penyakit autoimun.
[1] Yu J, dkk. IMM0306, protein fusi CD20 mAb dengan domain pengikat CD47 SIRPα. Leukemia. 2023;37:695–698. Sumber
[2] ImunOnco. Kemajuan positif amulirafusp alfa pada SLE dipresentasikan pada ACR Convergence 2025. 31 Oktober 2025; penghentian data 10 September 2025. Sumber
[3] ImunOnco. Berita perusahaan: izin protokol limfoma folikuler fase III, 27 November 2025; presentasi perkembangan autoimun, Agustus 2025. Sumber
[4] Oldenborg PA, dkk. Protein pengatur sinyal CD47 α mengatur Fcγ dan fagositosis yang dimediasi reseptor komplemen. J Exp Med. 2001;193:855–862. Sumber
[5] Banchereau R, dkk. Imunomonitoring yang dipersonalisasi mengungkap jaringan molekuler yang membuat stratifikasi pasien lupus. Sel. 2016;165:551–565. Sumber
Artikel ini hanya untuk informasi dan bukan merupakan nasihat investasi. Pembaca bertanggung jawab atas keputusan mereka dan risiko terkait. Referensi ke perusahaan dan program dimaksudkan untuk diskusi industri yang netral. Tidak ada jaminan tersurat maupun tersirat yang diberikan mengenai keakuratan, keandalan, atau kelengkapan informasi. Silakan hubungi HKeyBio mengenai masalah hak apa pun sehingga konten tersebut dapat ditinjau dan dihapus jika diperlukan.
