تفسیر صنعت HKeyBio

درمان های دوگانه CD47 و CD20 از SLE تا نشانه های خود ایمنی گسترده تر

اهداف و مدل های بیماری خودایمنی | سری 50

در اصل به زبان چینی در 29 ژانویه 2026 منتشر شد. این تفسیر منعکس کننده اطلاعات موجود از 29 ژانویه 2026 است.

نمای کلی

همانطور که اساس مولکولی لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) بهتر تعریف می شود، درمان هایی که تعاملات بین سلول های B و سلول های عامل ایمنی ذاتی را هدف قرار می دهند، مورد توجه قرار گرفته اند. آنتی بادی های دو اختصاصی CD47 × CD20 محلی سازی با واسطه CD20 را به سلول های B با مهار ایست بازرسی CD47-SIRPα «مرا نخور» ترکیب می کنند. در جایی که معماری آنتی بادی و عملکرد Fc اجازه می دهد، این ممکن است فاگوسیتوز سلولی وابسته به آنتی بادی با واسطه ماکروفاژ (ADCP) را تسهیل کند. پتانسیل آنها فراتر از SLE به سایر اختلالات مربوط به سلول های B بیماریزا گسترش می یابد، اما مزایای خاص بیماری باید نشان داده شود.

01 ویژگی های مولکولی و مکانیسم عمل

CD47، CD20 و طراحی bispecific

CD47 (پروتئین مرتبط با اینتگرین) یک گلیکوپروتئین غشایی از خانواده ایمونوگلوبولین است که به طور گسترده بیان می شود. اتصال به سیگنال تنظیم کننده پروتئین α (SIRPα) در سلول های میلوئیدی، یک سیگنال مهاری را منتقل می کند که به محافظت از سلول های سالم در برابر فاگوسیتوز کمک می کند. از آنجایی که CD47 روی گلبول های قرمز و بسیاری از بافت های دیگر نیز بیان می شود، انسداد سیستمیک CD47 ملاحظات ایمنی مهمی را در مورد هدف ایجاد می کند.

 

شکل 1. مروری بر فعالیت آنتی بادی هدایت شده توسط CD47 و اثرات بالقوه بر روی هدف، خارج از تومور.

CD20 یک پروتئین غشایی غیر گلیکوزیله و چهار پاسی است که از مراحل بعدی رشد سلول های B از طریق سلول های B بالغ بیان می شود، اما به طور کلی در سلول های پلاسما تمایز نهایی وجود ندارد. بیان سطح پایدار آن، آن را به یک هدف درمانی ثابت تبدیل کرده است. Rituximab و Ofatumumab ارزش بالینی هدف قرار دادن این بخش را نشان می دهند. سازه‌های CD47 × CD20 می‌توانند از معماری‌های آنتی‌بادی و پروتئین همجوشی مختلف استفاده کنند. IMM0306 به طور خاص یک آنتی بادی مونوکلونال ضد CD20 را با دامنه های SIRPα مهندسی شده روی زنجیره های سنگین خود به جای دو بازوی معمولی متصل به آنتی بادی ترکیب می کند. هندسه، میل ترکیبی و شکل مهندسی Fc، گزینش پذیری و فعالیت مؤثر را هدف قرار می دهند. [1]

درگیری ماکروفاژها و اثرات پایین دست

یک جزء اتصال CD20 مولکول را به سلول B متصل می کند. اتصال CD47 برهمکنش مهاری با ماکروفاژ SIRPα را قطع می‌کند، در حالی که یک Fc دارای صلاحیت مؤثر، گیرنده‌های Fcγ از جمله FcγRIIA و FcγRIIIA را فعال می‌کند. با هم، محاصره ایست بازرسی و فعال سازی گیرنده Fc از فاگوسیتوز سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCP) پشتیبانی می کنند. IMM0306 همچنین دارای شواهد بالینی از سمیت سلولی وابسته به آنتی بادی (ADCC) و سمیت سلولی وابسته به مکمل است. این اثرات به ساختار و تنظیمات تجربی بستگی دارد. [1]

پاکسازی سلول های B حذف پیشرفته سلول های B خود واکنشی، فعال و حافظه یک هدف اصلی فارماکودینامیک است.

تولید اتوآنتی بادی تغییرات در آنتی‌بادی‌های ضد هسته‌ای (ANA) و anti-dsDNA می‌تواند به ارزیابی اثرات پایین‌دستی، در کنار ماندگاری سلول‌های پلاسما CD20 منفی کمک کند.

پاکسازی مواد آپوپتوز و کمپلکس های ایمنی. این نتایج آزمایش خواهند کرد که آیا مداخله بر قرار گرفتن در معرض اتوآنتی ژن پایدار نیز تأثیر می گذارد یا خیر. آنها نیاز به ارزیابی مستقیم دارند.

محیط ایمنی و تحمل. IL-6، BAFF، سلول های T تنظیمی و سلول های B تنظیمی، بازخوانی های اکتشافی مربوطه برای ارزیابی تغییرات التهابی و تنظیمی هستند.

 

شکل 2. تصویری کلی از مکانیسم‌های اثرگذار ایمنی دوگانه هدایت‌شده توسط CD47 در یک محیط سرطان‌شناسی. آنتی ژن مرتبط با تومور (TAA)، سلول های تومور و فعل و انفعالات سلول T نشان داده شده است. این یک نمودار مکانیسم خودایمنی اختصاصی CD47 × CD20 نیست.

02 پاتوژنز SLE: از حساسیت ژنتیکی تا اختلالات ایمنی

SLE یک بیماری خودایمنی مزمن چند سیستمی است که با اختلال در تحمل خود، اتوآنتی بادی ها، رسوب کمپلکس ایمنی و التهاب بافت مشخص می شود. ارائه ناهمگن آن ناشی از تعاملات بین مکان های حساسیت، قرار گرفتن در معرض محیطی، تأثیرات هورمونی و شبکه های سلولی ایمنی است.

حساسیت ژنتیکی شامل بیش از 150 جایگاه حساسیت گزارش شده، با HLA-DR2/DR3، IRF5، STAT4، BLK و BANK1 در میان نمونه‌های مرتبط با سیگنال‌دهی ایمنی، بیولوژی اینترفرون نوع I و فعال‌سازی سلول‌های B است. قرار گرفتن در معرض محیطی شامل نور ماوراء بنفش، ویروس اپشتین بار (EBV)، سیگار کشیدن و برخی داروها است. مرگ سلول های پوستی ناشی از اشعه ماوراء بنفش در دسترس بودن اتوآنتی ژن را افزایش می دهد. تقلید مولکولی مرتبط با EBV یکی از راه های پیشنهادی برای پاسخ های ایمنی متقاطع است.

 

شکل 3. عوامل ژنتیکی، ایمنی و سطح اندامی در لوپوس و مدیریت بالینی.

اجزای کلیدی ایمنی شامل سلول های B خود واکنشی هستند که از تحمل فرار می کنند، به سلول های تولید کننده آنتی بادی تمایز می یابند، آنتی ژن را به سلول های T ارائه می کنند و واسطه هایی مانند IL-6 و لنفوتوکسین-α را آزاد می کنند. اتوآنتی بادی ها شامل anti-dsDNA، anti-Sm و anti-RNP هستند. عدم تنظیم پاسخ های Th1، Th2 و Th17، همراه با اختلال در عملکرد سلول های T تنظیمی، به عدم تعادل ایمنی کمک می کند. کمپلکس های ایمنی سلول های دندریتیک پلاسماسیتوئید را از طریق مسیرهای مرتبط با TLR7/9 فعال می کنند و باعث تولید اینترفرون نوع I می شوند. اختلال در پاکسازی مواد آپوپتوز، قرار گرفتن در معرض اتوآنتی ژن را طولانی می کند. سهم بیان CD47 در جمعیت های سلولی فردی یک سوال تحقیقاتی بیشتر است.

 

شکل 4. مسیرهای ذاتی و تطبیقی ​​منتخب درگیر در SLE.

این مسیرهای تقویت کننده می توانند چرخه ای از قرار گرفتن در معرض اتوآنتی ژن، فعال شدن سیستم ایمنی، آسیب بافتی و آزادسازی بیشتر آنتی ژن را حفظ کنند. هدف یک رویکرد CD47 × CD20 ترکیب کاهش هدفمند سلول B با مدولاسیون نقطه بازرسی فاگوسیتوز است. نباید تصور کرد که همه منابع اتوآنتی بادی های بیماری زا، به ویژه سلول های پلاسما CD20 منفی با عمر طولانی را حذف می کند.

03 چشم انداز توسعه: CD47 × CD20 در بیماری خود ایمنی

از تاریخ 29 ژانویه 2026، هیچ درمان با اختصاصی CD47 × CD20 برای اندیکاسیون خودایمنی تأیید نشده بود. amulirafusp alfa ImmuneOnco (IMM0306؛ IMC-002)، یک پروتئین همجوشی دو گونه‌ای در مرحله بالینی، نمونه اولیه این رویکرد را ارائه می‌کند. در ACR Convergence 2025، این شرکت یک مطالعه Ib/II SLE با برچسب باز ارائه کرد. به روز رسانی بعدی آن در 31 اکتبر نتایج را تا 10 سپتامبر 2025 گزارش کرد: پاسخ SRI-4 در هفته 24 در 5/7 بیمار قابل ارزیابی با mg/kg 0.8 و 4/5 با mg/kg 1.2 مشاهده شد. کاهش سلول های B و بهبود فعالیت بیماری و نشانگرهای زیستی از توسعه بیشتر حمایت کرد. گروه mg/kg 1.6 مورد مطالعه قرار گرفت. [2]

از میان 19 شرکت کننده در به روز رسانی شرکت، 14 مورد عوارض جانبی مربوط به درمان را گزارش کردند. دو نفر ترومبوسیتوپنی گذرا درجه 3 یا بالاتر را تجربه کردند که طی 4 تا 5 روز بدون مداخله برطرف می شود. هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با درمان، سمیت محدود کننده دوز، CRS یا رویدادهای عفونی قابل توجهی در آن به روز رسانی گزارش نشده است. این مشاهدات اولیه از ارزیابی مداوم فعالیت، دوام پاسخ و ایمنی در گروه های بزرگتر پشتیبانی می کند. [2]

وضعیت توسعه با نشانه متفاوت است. SLE در یک برنامه فاز Ib/II مورد ارزیابی قرار گرفت. مواد شرکت توسعه NMOSD را به عنوان فاز Ib توصیف کردند. در انکولوژی، یک پروتکل فاز III برای لنفوم فولیکولی عودکننده/نسوز در نوامبر 2025 ترخیص کالا از گمرک CDE را دریافت کرده بود. پاکسازی پروتکل و شروع کارآزمایی نقاط عطف مشخصی هستند. [2،3]

04 نشانه های بالقوه و انتخاب مدل ترجمه

آرتریت روماتوئید (RA)

سلول های B به تولید آنتی بادی فاکتور روماتوئید و پروتئین ضد سیترولینه، ارائه آنتی ژن و ساختارهای لنفاوی نابجا در سینوویوم ملتهب کمک می کنند. Rituximab در جمعیت‌های منتخب RA ارزش ایجاد کرده است، در حالی که پاسخ متغیر و عود فرصت‌هایی برای بهبود بیشتر ایجاد می‌کند. ترکیب هدف گیری CD20 با محاصره ایست بازرسی CD47، منطقی برای مطالعه اینکه آیا پاکسازی سلول های B بافت با واسطه ماکروفاژها می تواند التهاب مفصل و نتایج ساختاری را بهبود بخشد، فراهم می کند. مطالعات مربوطه باید کاهش سلول های B بافت، آسیب شناسی مفصل و فرسایش استخوان را با یک کنترل مناسب ضد CD20 مقایسه کنند.

بیماری شوگرن (SjS)

نفوذ سلول های B به غدد بزاقی و اشکی و تشکیل ساختارهای لنفاوی مانند به بیماری شوگرن (SjS) کمک می کند، با اختلال عملکرد غدد، هیپرگاماگلوبولینمی، کرایوگلوبولینمی و افزایش خطر لنفوم در برخی بیماران. پاسخ به درمان ضد CD20 متفاوت است. کاهش ناقص سلول B بافتی یکی از توضیحات پیشنهادی است. بنابراین رویکردهای CD47 × CD20 منطقی برای بررسی فعالیت ماکروفاژهای ساکن بافت، پاکسازی سلول B، آسیب غدد و حفظ عملکرد ارائه می‌کنند. اثرات بر خطر لنفوم نیاز به شواهد جداگانه دارد.

کم خونی همولیتیک خودایمنی (AIHA)

در کم خونی همولیتیک خودایمنی (AIHA)، اتوآنتی بادی ها و/یا مکمل باعث تخریب گلبول های قرمز، از جمله پاکسازی ماکروفاژی گلبول های قرمز حساس در طحال و کبد می شوند. درمان ضد CD20 در AIHA گرم برای هدف قرار دادن سهم سلول های B استفاده می شود. گلبول های قرمز بالغ فاقد CD20 هستند، در حالی که سلول های پلاسمایی تولید کننده آنتی بادی طولانی مدت نیز به طور کلی CD20 منفی هستند. هدف یک استراتژی هدف دوگانه، افزایش پاکسازی سلول های B و در عین حال محدود کردن درگیری گلبول های قرمز است. IMM0306 اتصال بسیار کم به گلبول های قرمز انسانی و عدم هماگلوتیناسیون را در سنجش های بالینی گزارش شده نشان داد، که مبنای سازنده ای برای ارزیابی بیشتر فراهم می کند. کم خونی، همولیز و سایر اثرات هماتولوژیک نقاط پایانی ایمنی ضروری هستند. [1،4]

مولتیپل اسکلروزیس (MS)

سلول‌های B از طریق ارائه آنتی‌ژن، سیگنال‌دهی سیتوکین، پاسخ‌های آنتی‌بادی و التهاب CNS تقسیم‌بندی‌شده، از جمله ساختارهای لنفاوی مننژ، به مولتیپل اسکلروزیس (MS) کمک می‌کنند. Ofatumumab و ocrelizumab ارزش بالینی درمان ضد CD20 را در ام اس عودکننده نشان می دهند. دسترسی به بافت و تداوم جمعیت‌های سلول B مرتبط با CNS، انگیزه بررسی رویکردهای اضافی است. توسعه CD47 × CD20 در این تنظیمات باید قرار گرفتن در معرض CNS مربوطه، اثرات بر سلول های B و میکروگلیا، و ایمنی عصبی را قبل از نتیجه گیری در مورد پیشرفت بیماری ایجاد کند.

بیماری‌های مرتبط با IgG4، واسکولیت مرتبط با ANCA و پمفیگوس، بیماری‌های مرتبط با سلول‌های B اضافی هستند که در آن‌ها می‌توان ارزیابی ویژه‌ای را در نظر گرفت. گنجاندن آنها فرصت های تحقیقاتی را به جای اثربخشی بالینی ثابت شده درمان CD47 × CD20 شناسایی می کند.

نمونه کارها مدل HKeyBio مربوط به نشانه های پیشنهادی

HKeyBio از یک استراتژی توسعه مدل استفاده می کند که گونه ها، سویه ها، مکانیسم ها و فنوتیپ های بیماری را در بر می گیرد. نمونه کارها مدل بیماری آن از انتخاب ابزارهای همسو با نشانه و سؤال درمانی مورد نظر پشتیبانی می کند. برای IMM0306، سنجش های منتشر شده اتصال به انسان و سینومولگوس CD47 را گزارش کردند، اما نه به CD47 موش یا موش. [1] بنابراین مدل‌های جوندگان ممکن است به یک جانشین منطبق با دارو یا یک سیستم انسانی مناسب برای ارزیابی مکانیسم کامل هدف دوگانه نیاز داشته باشند. اتصال CD20، زیست شناسی گیرنده Fcγ و عملکرد سلول های موثر نیز باید تایید شود.

داده های مدل انتخاب شده

 شکل 5. مدل SLE میمون سینومولگوس ناشی از آگونیست TLR7.

 شکل 6. SLE ناشی از آگونیست TLR7 در موش های C57BL/6.

 شکل 7. آرتریت ناشی از کلاژن در میمون های سینومولگوس.

شکل 8. مدل سیا در موش های C57BL/6.

شکل 9. EAE وابسته به سلول B ناشی از MOG1-125 در موش های C57BL/6.

شکل 10 الف. SjS ناشی از پروتئین غدد بزاقی در موش: نقاط پایانی عملکردی و بافتی

شکل 10b. مدل SjS: بیومارکرهای سرولوژیکی

شکل 11. مدل پمفیگوس ناشی از DSG3 در موش های C57BL/6.

شکل های 5-11 ویژگی های مدل بیماری و پاسخ های درمانی انتخاب شده را نشان می دهند. گروه های درمانی نشان داده شده در این نمودارها باید بر اساس پروتکل های مطالعه مربوطه تفسیر شوند. آنها به طور جمعی اثربخشی یک CD47 × CD20 درمانی را ثابت نمی کنند.

مفاهیم برای طراحی مطالعه ترجمه

برای یک برنامه CD47 × CD20، یک بسته همراستا با مکانیسم باید اتصال هدف در گونه‌های مربوطه، گزینش‌پذیری وابسته به CD20، محاصره CD47-SIRPα، فاگوسیتوز با واسطه Fc، ایمنی گلبول‌های قرمز و پلاکت‌ها، کاهش سلول‌های B بافتی، اتوآنتی‌بادی‌ها، سیتوکین‌ها، ایمن سازی مجدد PK/PD و پس از ترمیم را ارزیابی کند. انتخاب مدل بیماری باید نشانه هدف و گونه‌های مرتبط دارویی موجود را منعکس کند.

HKeyBio همچنین توسعه مدل سفارشی شده را برای نیازهای برنامه خاص ارائه می دهد و از گفتگو با شرکای توسعه درمان بیماری های خودایمنی استقبال می کند.

نویسنده: Muco | بررسی علمی: دینگ یانگ | ویراستار: جینگ یان

درباره HKeyBio

HKeyBio یک سازمان تحقیقاتی قرارداد پیش بالینی است که متخصص در خدمات اثربخشی in vivo برای بیماری‌های خودایمنی است. تیم فنی اصلی آن بیش از 20 سال تجربه در تولید داروهای خودایمنی دارد. این شرکت دارای گواهینامه ISO 9001 است که دارای امکانات تست مولکولی، سلولی، آسیب شناسی، حیوانات کوچک و تحلیلی در پارک صنعتی سوژو و امکانات پستانداران غیر انسانی در گوانگشی و سوژو است. HKeyBio تقریباً 60 کارمند دارد و رهبران پروژه دارای مدرک کارشناسی ارشد یا دکترا هستند. این تیم تجربه پشتیبانی از بیش از 500 برنامه کاربردی جدید تحقیقاتی دارو (IND) را دارد و به شرکا کمک می کند تا به سوالات پیچیده توسعه و ارسال پاسخ دهند.

·  بیش از 50 مدل پستانداران غیرانسانی بیماری خودایمنی.

·  بیش از 300 مدل حیوانی بیماری خودایمنی.

·  تجربه پشتیبانی از بیش از 500 برنامه کاربردی IND بیماری خودایمنی.

مراجع

[1] یو جی، و همکاران. IMM0306، یک پروتئین ترکیبی از CD20 mAb با دامنه اتصال CD47 SIRPα. سرطان خون. 2023؛ 37:695-698. منبع

[2] ImmuneOnco. پیشرفت مثبت amulirafusp alfa در SLE ارائه شده در ACR Convergence 2025. 31 اکتبر 2025. قطع داده 10 سپتامبر 2025. منبع

[3] ImmuneOnco. اخبار شرکت: ترخیص پروتکل لنفوم فولیکولی فاز III، 27 نوامبر 2025; ارائه توسعه خود ایمنی، آگوست 2025. منبع

[4] Oldenborg PA، و همکاران. پروتئین تنظیم کننده سیگنال CD47 α فاگوسیتوز با واسطه گیرنده Fcγ و مکمل را تنظیم می کند. J Exp Med. 2001؛ 193:855-862. منبع

[5] Banchereau R، و همکاران. ایمونومونیتورینگ شخصی شبکه های مولکولی را که بیماران لوپوس را طبقه بندی می کنند، آشکار می کند. سلول 2016؛ 165:551-565. منبع

سلب مسئولیت

این مقاله صرفا جهت اطلاع است و به منزله مشاوره سرمایه گذاری نیست. خوانندگان مسئول تصمیمات و خطرات مرتبط با آن هستند. ارجاع به شرکت ها و برنامه ها برای بحث صنعت خنثی در نظر گرفته شده است. هیچ ضمانت صریح یا ضمنی در مورد صحت، قابلیت اطمینان یا کامل بودن اطلاعات داده نمی شود. لطفاً با HKeyBio در مورد هر گونه نگرانی در مورد حقوق تماس بگیرید تا محتوا در صورت لزوم بررسی و حذف شود.