HKeyBio индустриясының түсіндірмесі

CD47 және CD20 биспецификалық терапиялар SLE-ден кеңірек аутоиммундық көрсеткіштерге дейін

Аутоиммунды аурулардың мақсаттары мен үлгілері | 50 серия

Бастапқыда қытай тілінде 2026 жылдың 29 қаңтарында жарияланған. Бұл түсініктеме 2026 жылдың 29 қаңтарындағы қол жетімді ақпаратты көрсетеді.

Шолу

Жүйелі қызыл жегінің (SLE) молекулярлық негізі жақсырақ анықталғандықтан, В жасушалары мен туа біткен иммундық эффекторлық жасушалар арасындағы өзара әрекеттесуге бағытталған терапия қызығушылық тудырды. CD47 × CD20 биспецификалық антиденелер CD47–SIRPα «мені жеме» бақылау нүктесінің тежелуімен В жасушаларына CD20-делдалдық локализациясын біріктіреді. Антиденелер архитектурасы және Fc функциясы рұқсат етсе, бұл макрофаг арқылы антиденеге тәуелді жасушалық фагоцитозды (ADCP) жеңілдетуі мүмкін. Олардың әлеуеті SLE-ден тыс патогендік В жасушалары бар басқа бұзылуларға таралады, бірақ ауруға тән пайдасын көрсету керек.

01 Молекулалық сипаттамалар және әсер ету механизмі

CD47, CD20 және биспецификалық дизайн

CD47 (интегринмен байланысты протеин) - кең экспрессияланған иммуноглобулинді-супер жанұялық мембраналық гликопротеин. Миелоидты жасушалардағы сигнал реттегіш ақуыз α (SIRPα)мен байланысуы сау жасушаларды фагоцитоздан қорғауға көмектесетін тежеу ​​сигналын береді. CD47 эритроциттерде және көптеген басқа тіндерде де экспрессияланатындықтан, CD47 жүйелі блокадасы мақсатты қауіпсіздікке қатысты маңызды мәселелерді тудырады.

 

Сурет 1. CD47-бағытталған антиденелер белсенділігіне және мақсатты, ісіктен тыс ықтимал әсерлеріне шолу.

CD20 - жетілген В жасушалары арқылы В-клеткасының дамуының кейінгі кезеңдерінен экспрессияланатын, бірақ әдетте терминальді дифференциацияланған плазмалық жасушаларда жоқ, гликозилденген емес, төрт жолды трансмембраналық ақуыз. Оның тұрақты бетінің экспрессиясы оны терапевтік мақсатқа айналдырды. Ритуксимаб және офатумумаб осы бөлімге бағыттаудың клиникалық мәнін көрсетеді. CD47 × CD20 конструкциялары әртүрлі антиденелер мен синтез-белок архитектурасын пайдалана алады. IMM0306 антиденелерді байланыстыратын екі тұтқаның орнына анти-CD20 моноклоналды антиденені ауыр тізбектеріндегі SIRPα домендерімен арнайы біріктіреді. Геометрия, жақындық және Fc инженериясы мақсатты селективтілікті және эффекторлық белсенділікті қалыптастырады. [1]

Макрофагтардың қосылуы және төменгі ағын әсерлері

CD20-байланыстырушы компонент молекуланы В жасушасына бекітеді. CD47 байланысуы SIRPα макрофагымен ингибиторлық өзара әрекеттесуді тоқтатады, ал эффектор-компетентті Fc FcγRIIA және FcγRIIIA қоса алғанда, Fcγ рецепторларын белсендіреді. Бірге бақылау нүктесінің блокадасы және Fc-рецепторларды белсендіру антиденеге тәуелді жасушалық фагоцитозды (ADCP) қолдайды. IMM0306 сонымен қатар антиденеге тәуелді жасушалық цитотоксикалық (ADCC) және комплементке тәуелді цитотоксикалық клиникаға дейінгі дәлелдерге ие. Бұл әсерлер құрылымға және эксперименттік орнатуға байланысты. [1]

В жасушаларының клиренсі. Негізгі фармакодинамикалық мақсат - автореактивті, белсендірілген және жады В жасушаларын күшейтілген жою.

Аутоантиденелер өндірісі. Антинуклеарлы антиденелер (ANA) және анти-dsDNA өзгерістері CD20-теріс плазмалық жасушалардың тұрақтылығымен қатар түсіндірілетін төменгі ағындық әсерлерді бағалауға көмектеседі.

Апоптотикалық материал мен иммундық кешендердің клиренсі. Бұл нәтижелер араласудың тұрақты аутоантиген әсеріне әсер ететінін тексереді; олар тікелей бағалауды қажет етеді.

Иммундық орта және төзімділік. IL-6, BAFF, реттеуші Т-жасуша және реттеуші В-жасуша популяциялары қабыну және реттеуші өзгерістерді бағалауға арналған тиісті зерттеу көрсеткіштері болып табылады.

 

Сурет 2. Онкологиялық жағдайдағы CD47-бағытталған биспецификалық иммунды-эффекторлық механизмдердің жалпы суреті. Көрсетілген ісікпен байланысты антиген (ТАА), ісік жасушалары және Т-жасушаларының өзара әрекеттесуі иллюстративті болып табылады; бұл CD47 × CD20-ға тән аутоиммундық механизм диаграммасы емес.

02 SLE патогенезі: генетикалық бейімділіктен иммундық реттеудің бұзылуына дейін

SLE – аутоиммунды созылмалы ауру, аутотолеранттылықтың бұзылуымен, аутоантиденелермен, иммундық кешенді тұндырумен және тіндердің қабынуымен сипатталады. Оның гетерогенді көрінісі сезімталдық локустары, қоршаған орта әсерлері, гормоналды әсерлер және иммундық жасушалар желілері арасындағы өзара әрекеттесу нәтижесінде пайда болады.

Генетикалық сезімталдық 150-ден астам хабарланған сезімталдық локустарын қамтиды, HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK және BANK1 иммундық сигнализацияға, I типті интерферон биологиясына және В-жасуша белсендіруіне байланысты мысалдар арасында. Қоршаған ортаға әсерге ультракүлгін сәуле, Эпштейн-Барр вирусы (EBV), темекі шегу және кейбір есірткілер жатады. УК-индукцияланған тері жасушаларының өлімі аутоантигеннің қолжетімділігін арттырады; EBV байланысты молекулярлық мимика айқаспалы-реактивті иммундық жауаптардың ұсынылатын жолдарының бірі болып табылады.

 

Сурет 3. Генетикалық, иммундық және орган деңгейіндегі қызыл жегі және клиникалық басқару.

Негізгі иммундық компоненттерге толеранттылықтан құтылатын, антидене түзетін жасушаларға дифференциацияланатын, антигенді Т жасушаларына беретін және IL-6 және лимфотоксин-α сияқты медиаторларды шығаратын автореактивті В жасушалары жатады. Автоантиденелерге анти-dsDNA, анти-Sm және анти-RNP жатады. Регулярланбаған Th1, Th2 және Th17 жауаптары, реттелетін Т-жасуша функциясының бұзылуымен бірге иммундық теңгерімсіздікке ықпал етеді. Иммундық кешендер TLR7/9 байланысқан жолдар арқылы плазмацитоидты дендритті жасушаларды белсендіреді, I типті интерферон өндірісін ынталандырады. Апоптотикалық материалдың клиренсінің бұзылуы аутоантигеннің экспозициясын ұзартады. Жеке жасуша популяцияларында CD47 экспрессиясының үлесі қосымша зерттеу мәселесі болып табылады.

 

Сурет 4. SLE-ге қатысатын таңдалған туа біткен және адаптивті жолдар.

Бұл күшейтетін жолдар аутоантигеннің әсер ету циклін, иммундық белсендіруді, тіндердің зақымдалуын және антигенді одан әрі босатуды қамтамасыз ете алады. CD47 × CD20 әдісі мақсатты В-жасушасының сарқылуын фагоцитарлық бақылау нүктесінің модуляциясымен біріктіруге бағытталған; Патогендік аутоантиденелердің кез келген көзін, әсіресе ұзақ өмір сүретін CD20-теріс плазмалық жасушаларды жоюды болжауға болмайды.

03 Даму ландшафты: аутоиммундық аурудағы CD47 × CD20

2026 жылдың 29 қаңтарындағы жағдай бойынша аутоиммундық көрсеткіш үшін CD47 × CD20 биспецификалық терапия мақұлданбаған. ImmuneOnco-ның амулирафусп альфасы (IMM0306; IMC-002), клиникалық сатыдағы биспецификалық синтез ақуызы осы тәсілдің алғашқы мысалын ұсынады. ACR Convergence 2025 көрмесінде компания Ib/II SLE зерттеуінің ашық белгісін ұсынды. Оның келесі 31 қазандағы жаңартуы 2025 жылдың 10 қыркүйегіне дейінгі нәтижелерді хабарлады: 24-аптада SRI-4 жауаптары 5/7 бағаланған пациенттерде 0,8 мг/кг және 4/5 1,2 мг/кг дозада байқалды. В-жасушаларының азаюы және аурудың белсенділігі мен биомаркерлерінің жақсаруы одан әрі дамуды қолдады; 1,6 мг/кг когорты зерттелді. [2]

Компания жаңартуының 19 қатысушысының 14-і емдеуге байланысты жағымсыз оқиғалар туралы хабарлады. Екі тәжірибелі 3 немесе одан жоғары дәрежелі өтпелі тромбоцитопения, араласусыз 4-5 күн ішінде жойылады. Бұл жаңартуда емдеумен байланысты күрделі жағымсыз құбылыстар, дозаны шектейтін уыттылық, CRS немесе маңызды инфекциялық оқиғалар хабарланбаған. Бұл ерте бақылаулар үлкен когорттардағы белсенділікті, жауап берудің тұрақтылығын және қауіпсіздікті бағалауды жалғастырады. [2]

Даму күйі көрсеткіштері бойынша ерекшеленеді. SLE Ib/II бағдарламасының фазасында бағаланды; компания материалдары NMOSD дамуын Ib фазасы ретінде сипаттады. Онкологияда қайталанатын/рефрактерлі фолликулярлық лимфомаға арналған III фаза хаттамасы 2025 жылдың қарашасында CDE клиренсін алды. Хаттаманы ресімдеу және сынақты бастау ерекше кезең болып табылады. [2,3]

04 Потенциалды көрсеткіштер және трансляциялық үлгіні таңдау

Ревматоидты артрит (РА)

В жасушалары ревматоидты факторға және антицитрулинді ақуыз антиденелерінің түзілуіне, антигенді ұсынуға және қабынған синовийдегі эктопиялық лимфоидты құрылымдарға ықпал етеді. Ритуксимаб таңдалған РА популяцияларында құндылықты белгіледі, ал ауыспалы реакция және қайталану одан әрі жақсарту үшін мүмкіндіктер жасайды. CD20 мақсаттылығын CD47 бақылау нүктесінің блокадасымен біріктіру макрофаг арқылы тіндердің В-жасушалық клиренсі буын қабынуын және құрылымдық нәтижелерді жақсарта алатынын зерттеу үшін негіздеме береді. Тиісті зерттеулер тіндердің В-жасушаларының азаюын, буын патологиясын және сүйек эрозиясын тиісті анти-CD20 бақылауымен салыстыруы керек.

Шегрен ауруы (SjS)

Сілекей және көз жасы бездерінің В-жасушаларының инфильтрациясы және лимфоидты құрылымдардың түзілуі кейбір емделушілерде бездер қызметінің бұзылуымен, гипергаммаглобулинемиямен, криоглобулинемиямен және лимфома қаупінің жоғарылауымен Шегрен ауруына (SjS) ықпал етеді. Анти-CD20 терапиясына жауаптар әртүрлі; тіндердің толық емес В-жасушасының сарқылуы ұсынылған түсініктемелердің бірі болып табылады. Сондықтан CD47 × CD20 тәсілдер тіндік резидентті макрофагтардың белсенділігін, В-жасушаларының клиренсін, бездердің зақымдалуын және функцияның сақталуын зерттеуге негіздеме береді. Лимфома қаупіне әсері бөлек дәлелдемелерді қажет етеді.

Аутоиммунды гемолитикалық анемия (AIHA)

Аутоиммунды гемолитикалық анемияда (AIHA) аутоантиденелер және/немесе комплемент эритроциттердің жойылуына, соның ішінде көкбауыр мен бауырдағы сенсибилизацияланған эритроциттердің макрофагтық клиренсіне ықпал етеді. Анти-CD20 терапиясы В-жасушалық үлестерді мақсатты ету үшін жылы AIHA-да қолданылады. Жетілген эритроциттерде CD20 жетіспейді, ал ұзақ өмір сүретін антиденелерді шығаратын плазмалық жасушалар да әдетте CD20-теріс болады. Қос мақсатты стратегия эритроциттердің қосылуын шектей отырып, В-жасушаларының клиренсін арттыруға бағытталған. IMM0306 хабарланған клиникаға дейінгі талдауларда адамның эритроциттерінің өте төмен байланысуын және гемагглютинацияның жоқтығын көрсетті, бұл әрі қарай бағалау үшін конструктивті негіз береді. Анемия, гемолиз және басқа гематологиялық әсерлер қауіпсіздіктің маңызды соңғы нүктелері болып қала береді. [1,4]

Көп склероз (MS)

В жасушалары антигенді ұсыну, цитокиндік сигнал беру, антиденелердің жауаптары және менингеальді лимфоидты құрылымдарды қоса, бөлімшеленген ОЖЖ қабынуы арқылы көп склерозға (MS) ықпал етеді. Офатумумаб және окрелизумаб қайталанатын МС кезінде анти-CD20 емінің клиникалық мәнін көрсетеді. Тіндерге қол жеткізу және CNS-ассоциацияланған В-жасуша популяцияларының тұрақтылығы қосымша әдістерді зерттеуге түрткі болады. Бұл жағдайда CD47 × CD20 дамуы аурудың дамуы туралы қорытынды жасамас бұрын тиісті ОЖЖ әсерін, В жасушалары мен микроглияға әсерін және неврологиялық қауіпсіздікті анықтауы керек.

IgG4-байланысты ауру, ANCA-ассоциацияланған васкулит және пемфигус – индикация-спецификалық бағалауды қарастыруға болатын В-жасушаларымен байланысты қосымша аурулар. Олардың қосылуы CD47 × CD20 терапиясының белгіленген клиникалық тиімділігінен гөрі зерттеу мүмкіндіктерін анықтайды.

Ұсынылған көрсеткіштерге сәйкес келетін HKeyBio үлгі портфолиосы

HKeyBio көптеген түрлерді, штаммдарды, механизмдерді және ауру ағымының фенотиптерін қамтитын үлгі әзірлеу стратегиясын пайдаланады. Оның ауру үлгісінің портфолиосы тағайындалған көрсеткішке және емдік сұраққа сәйкес құралдарды таңдауды қолдайды. IMM0306 үшін жарияланған талдаулар CD47 тінтуірінің немесе егеуқұйрықтың емес, CD47 және циномолгуспен байланысуы туралы хабарлады. [1] Демек, кеміргіштердің үлгілері толық қос мақсатты механизмді бағалау үшін фармакологиялық сәйкес суррогат немесе сәйкес ізгілендірілген жүйені қажет етуі мүмкін. CD20 байланысуы, Fcγ-рецепторлардың биологиясы және эффектор-жасуша функциясы да расталуы керек.

Таңдалған үлгі деректері

 Сурет 5. TLR7 агонисімен индукцияланған циномолгус маймылының SLE үлгісі.

 Сурет 6. C57BL/6 тышқандарындағы TLR7 агонистімен индукцияланған SLE.

 Сурет 7. Циномолгус маймылдарындағы коллаген тудырған артрит.

Сурет 8. C57BL/6 тышқандарындағы ЦРУ үлгісі.

Сурет 9. C57BL/6 тышқандарындағы MOG1–125-индукцияланған В-жасушаға тәуелді EAE.

10а-сурет. Тышқандардағы сілекей безінің протеинінен туындаған SjS: функционалдық және тіндік соңғы нүктелер.

10б-сурет. SjS моделі: серологиялық биомаркерлер.

Сурет 11. C57BL/6 тышқандарындағы DSG3-индукцияланған пемфигус үлгісі.

5-11-суреттер аурудың үлгісінің сипаттамаларын және таңдалған емдеу жауаптарын көрсетеді. Осы сызбаларда көрсетілген емдеу топтары олардың сәйкес зерттеу хаттамаларына сәйкес түсіндірілуі керек; олар CD47 × CD20 терапевтік тиімділігін ұжымдық түрде анықтамайды.

Аудармалық зерттеу дизайнының салдары

CD47 × CD20 бағдарламасы үшін механизмге теңестірілген пакет тиісті түрлердегі мақсатты байланыстыруды, CD20-ге тәуелді селективтілікті, CD47-SIRPα блокадасын, Fc-делдалдық фагоцитозды, эритроциттердің және тромбоциттердің қауіпсіздігін, тіндердің В-жасушаларының сарқылуын, аутоантиденелерді, цитокиндерді, иммунды қалпына келтіруді және PK/PD қалпына келтіруді бағалауы керек. Ауру үлгісін таңдау мақсатты көрсеткішті және қол жетімді фармакологиялық маңызды түрлерді көрсетуі керек.

HKeyBio сонымен қатар нақты бағдарлама қажеттіліктері үшін теңшелген үлгіні әзірлеуді ұсынады және аутоиммунды ауруды емдеуді әзірлейтін серіктестермен талқылауды құптайды.

Авторы: Muco | Ғылыми шолу: Диң Йинг | Редактор: Цзин Ян

HKeyBio туралы

HKeyBio - аутоиммунды ауруға арналған in vivo тиімділік қызметтеріне маманданған клиникаға дейінгі келісімшарттық зерттеу ұйымы. Оның негізгі техникалық командасының аутоиммунды препараттарды жасауда 20 жылдан астам тәжірибесі бар. Компанияның ISO 9001 сертификаты бар, Сучжоу индустриалды паркінде молекулалық, жасушалық, патологиялық, ұсақ жануарлар мен аналитикалық сынақ қондырғылары және Гуанси мен Сучжоудағы адам емес примат қондырғылары бар. HKeyBio-да 60-қа жуық қызметкер бар, ал жоба жетекшілерінің магистр немесе докторлық дәрежесі бар. Команданың 500-ден астам зерттеуге арналған жаңа дәрілік (IND) қосымшаларын қолдау тәжірибесі бар және серіктестерге күрделі әзірлеу және жіберу сұрақтарын шешуге көмектеседі.

·  Аутоиммунды аурудың 50-ден астам адамдық емес примат үлгілері.

·  Аутоиммунды аурудың 300-ден астам жануарлар үлгілері.

·  500-ден астам аутоиммунды ауру IND қосымшаларын қолдау тәжірибесі.

Анықтамалар

[1] Ю Дж, т.б. IMM0306, SIRPα CD47 байланыстыру доменімен CD20 мАб синтездік ақуыз. Лейкоз. 2023;37:695–698. Дереккөз

[2] ImmuneOnco. ACR Convergence 2025-те ұсынылған SLE-дегі амулирафусп альфаның оң прогресі. 2025 жылғы 31 қазан; деректер үзілімі 2025 жылдың 10 қыркүйегі. Дереккөз

[3] ImmuneOnco. Компания жаңалықтары: III фаза фолликулярлық лимфома хаттамасының клиренсі, 27 қараша 2025 жыл; аутоиммунды даму презентациясы, тамыз 2025 ж. Дереккөз

[4] Oldenborg PA, т.б. CD47 – сигналдық реттеуші ақуыз α Fcγ және комплемент рецепторлары арқылы жүретін фагоцитозды реттейді. J Exp Med. 2001;193:855–862. Дереккөз

[5] Banchereau R, et al. Жеке иммуномониторинг қызыл жегі бар науқастарды стратификациялайтын молекулалық желілерді ашады. Ұяшық. 2016;165:551–565. Дереккөз

Жауапкершіліктен бас тарту

Бұл мақала тек ақпаратқа арналған және инвестициялық кеңес болып табылмайды. Оқырмандар өздерінің шешімдері мен байланысты тәуекелдер үшін жауапты. Компаниялар мен бағдарламаларға сілтемелер бейтарап салалық талқылауға арналған. Ақпараттың дәлдігіне, сенімділігіне немесе толықтығына тікелей немесе жанама кепілдік берілмейді. Кез келген құқыққа қатысты мәселелер бойынша HKeyBio компаниясына хабарласыңыз, сонда мазмұнды қарап шығуға және қажет болған жағдайда жоюға болады.