HKeyBio 산업 해설

SLE에서 더 광범위한 자가면역 적응증까지 CD47 및 CD20 이중특이적 치료법

자가면역질환 표적 및 모델 | 시리즈 50

원래 2026년 1월 29일에 중국어로 출판되었습니다. 이 논평은 2026년 1월 29일 현재 이용 가능한 정보를 반영합니다.

개요

전신홍반루푸스(SLE)의 분자적 기반이 더 잘 정의됨에 따라 B 세포와 선천성 면역 효과 세포 사이의 상호 작용을 표적으로 하는 치료법이 관심을 끌었습니다. CD47 × CD20 이중특이적 항체는 B 세포에 대한 CD20 매개 위치화와 CD47-SIRPα '나를 먹지 마세요' 체크포인트의 억제를 결합합니다. 항체 구조와 Fc 기능이 허용하는 경우 이는 대식세포 매개 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP)을 촉진할 수 있습니다. 이들의 잠재력은 SLE를 넘어 병원성 B 세포와 관련된 다른 장애로 확장되지만, 질병별 이점이 입증되어야 합니다.

01 분자적 특성과 작용기전

CD47, CD20 및 이중특이적 디자인

CD47(인테그린 관련 단백질)은 널리 발현되는 면역글로불린 슈퍼패밀리 막 당단백질입니다. 골수 세포의 신호 조절 단백질 α(SIRPα)에 결합하면 식세포작용으로부터 건강한 세포를 보호하는 데 도움이 되는 억제 신호가 전달됩니다. CD47은 적혈구 및 기타 많은 조직에서도 발현되기 때문에 전신 CD47 차단은 중요한 표적 안전 고려 사항을 제기합니다.

 

그림 1. CD47 지향 항체 활성 및 잠재적인 표적 내, 종양 외 효과의 개요.

CD20은 성숙한 B 세포를 통한 B 세포 발달의 후기 단계에서 발현되지만 일반적으로 최종 분화된 형질 세포에는 존재하지 않는 비당화된 4회 통과 막횡단 단백질입니다. 안정적인 표면 발현으로 인해 확립된 치료 목표가 되었습니다. 리툭시맙과 오파투무맙은 이 구획을 표적으로 삼는 임상적 가치를 입증합니다. CD47 × CD20 구조는 다양한 항체 및 융합 단백질 구조를 사용할 수 있습니다. IMM0306은 2개의 기존 항체 결합 팔 대신 ​​항CD20 단일클론 항체를 중쇄의 조작된 SIRPα 도메인과 결합합니다. 기하학, 친화력 및 Fc 공학은 표적 선택성과 효과기 활동을 형성합니다. [1]

대 식세포 참여 및 다운 스트림 효과

CD20 결합 성분은 분자를 B 세포에 고정시킵니다. CD47 결합은 대식세포 SIRPα와의 억제 상호작용을 방해하는 반면, 효과기 능력이 있는 Fc는 FcγRIIA 및 FcγRIIIA를 포함한 활성화 Fcγ 수용체와 결합합니다. 체크포인트 차단과 Fc 수용체 활성화는 함께 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP)을 지원합니다. IMM0306은 항체의존성 세포독성(ADCC)과 보체의존성 세포독성에 대한 전임상 증거도 갖고 있다. 이러한 효과는 구성 및 실험 설정에 따라 달라집니다. [1]

B 세포 정리. 자가반응성, 활성화된 기억 B 세포의 제거를 강화하는 것이 주요 약력학적 목표입니다.

자가 항체 생산. 항핵항체(ANA)와 항dsDNA의 변화는 CD20 음성 형질세포 지속성과 함께 해석되는 하류 효과를 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다.

세포사멸 물질 및 면역 복합체 제거. 이러한 결과는 개입이 지속적인 자가항원 노출에도 영향을 미치는지 여부를 테스트합니다. 직접적인 평가가 필요합니다.

면역 환경과 내성. IL-6, BAFF, 조절 T 세포 및 조절 B 세포 집단은 염증 및 조절 변화를 평가하기 위한 관련 탐색적 정보입니다.

 

그림 2. 종양학 환경에서 CD47 지향 이중특이적 면역 효과기 메커니즘의 일반적인 예시. 표시된 종양 관련 항원(TAA), 종양 세포 및 T 세포 상호 작용은 예시입니다. 이것은 CD47 × CD20 특이적 자가면역 메커니즘 다이어그램이 아닙니다.

02 SLE 발병 기전: 유전적 감수성부터 면역 조절 장애까지

SLE는 자가 관용 장애, 자가항체, 면역 복합체 침착 및 조직 염증을 특징으로 하는 만성 다기관 자가면역 질환입니다. 이질적인 표현은 감수성 유전자좌, 환경 노출, 호르몬 영향 및 면역 세포 네트워크 간의 상호 작용으로 인해 발생합니다.

유전적 감수성에는 면역 신호 전달, I형 인터페론 생물학 및 B세포 활성화와 관련된 예 중 HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK 및 BANK1과 함께 150개 이상의 보고된 감수성 유전자좌가 포함됩니다. 환경 노출에는 자외선, 엡스타인-바 바이러스(EBV), 흡연 및 특정 약물이 포함됩니다. UV로 인한 피부 세포 사멸은 자가항원 가용성을 증가시킵니다. EBV 관련 분자 모방은 교차 반응성 면역 반응에 대한 제안된 경로 중 하나입니다.

 

그림 3. 루푸스 및 임상 관리에 대한 유전적, 면역적, 장기 수준 기여자.

주요 면역 구성 요소에는 내성을 피하고, 항체 생산 세포로 분화하고, T 세포에 항원을 제시하고 IL-6 및 림프톡신-α와 같은 매개체를 방출하는 자가반응성 B 세포가 포함됩니다. 자가항체에는 항dsDNA, 항Sm, 항RNP가 포함됩니다. 조절 장애가 있는 Th1, Th2 및 Th17 반응은 조절 T 세포 기능 장애와 함께 면역 불균형을 초래합니다. 면역 복합체는 TLR7/9 연결 경로를 통해 형질세포형 수지상 세포를 활성화하여 I형 인터페론 생산을 유도합니다. 세포사멸 물질의 손상된 제거는 자가항원 노출을 연장시킵니다. 개별 세포 집단에서 CD47 발현의 기여는 추가 연구 문제입니다.

 

그림 4. SLE와 관련된 선별된 선천적 및 적응성 경로.

이러한 강화 경로는 자가항원 노출, 면역 활성화, 조직 손상 및 추가 항원 방출의 주기를 유지할 수 있습니다. CD47 × CD20 접근법은 표적 B 세포 고갈과 식세포 체크포인트 조절을 결합하는 것을 목표로 합니다. 병원성 자가항체, 특히 수명이 긴 CD20 음성 혈장 세포의 모든 원인을 제거한다고 가정해서는 안 됩니다.

03 개발 환경: 자가면역질환의 CD47 × CD20

2026년 1월 29일 현재 자가면역 적응증에 대해 CD47 × CD20 이중특이적 치료법이 승인되지 않았습니다. 임상 단계 이중특이적 융합 단백질인 ImmuneOnco의 amulirafusp alfa(IMM0306, IMC-002)는 이러한 접근법의 초기 사례를 제공합니다. ACR Convergence 2025에서 회사는 공개 라벨 단계 Ib/II SLE 연구를 발표했습니다. 후속 10월 31일 업데이트에서는 2025년 9월 10일까지 결과를 보고했습니다. 평가 가능한 환자 중 5/7은 0.8mg/kg에서, 4/5에서는 1.2mg/kg에서 24주차 SRI-4 반응이 관찰되었습니다. B 세포 고갈과 질병 활동 및 바이오마커의 개선은 추가 개발을 지원했습니다. 1.6mg/kg 코호트가 연구 중이었습니다. [2]

회사 업데이트에 참여한 19명 중 14명이 치료 관련 부작용을 보고했습니다. 2명은 3등급 이상의 일과성 혈소판 감소증을 경험했으며 개입 없이 4~5일 이내에 해결되었습니다. 해당 업데이트에서는 심각한 치료 관련 부작용, 용량 제한 독성, CRS 또는 심각한 감염 사례가 보고되지 않았습니다. 이러한 초기 관찰은 대규모 집단의 활동, 반응 내구성 및 안전성에 대한 지속적인 평가를 지원합니다. [2]

개발 상태는 적응증에 따라 다릅니다. SLE는 Ib/II 단계 프로그램에서 평가되었습니다. 회사 자료에서는 NMOSD 개발을 Ib 단계로 설명했습니다. 종양학에서는 재발성/불응성 여포성 림프종에 대한 제3상 프로토콜이 2025년 11월에 CDE 승인을 받았습니다. 프로토콜 승인과 임상시험 개시는 뚜렷한 이정표입니다. [2,3]

04 잠재적 적응증 및 중개모델 선정

류마티스 관절염(RA)

B 세포는 류마티스 인자 및 항시트룰린화 단백질 항체 생성, 항원 제시 및 염증이 있는 윤활막의 이소성 림프 구조에 기여합니다. 리툭시맙은 선택된 RA 모집단에서 가치를 확립했으며, 다양한 반응과 재발은 추가 개선의 기회를 창출합니다. CD20 표적화와 CD47 체크포인트 차단을 결합하면 대식세포 매개 조직 B세포 제거가 관절 염증 및 구조적 결과를 개선할 수 있는지 여부를 연구하기 위한 근거를 제공합니다. 관련 연구에서는 조직 B 세포 고갈, 관절 병리 및 뼈 침식을 적절한 항-CD20 대조군과 비교해야 합니다.

쇼그렌병(SjS)

타액선과 눈물샘의 B세포 침윤 및 림프 유사 구조의 형성은 쇼그렌병(SjS)의 원인이 되며, 일부 환자에서는 샘 기능 장애, 고감마글로불린혈증, 한랭글로불린혈증 및 림프종 위험이 높아집니다. 항-CD20 치료에 대한 반응은 다양합니다. 불완전한 조직 B 세포 고갈은 제안된 설명 중 하나입니다. 따라서 CD47 × CD20 접근법은 조직 상주 대식세포 활동, B 세포 제거, 선 손상 및 기능 보존을 조사하기 위한 근거를 제공합니다. 림프종 위험에 대한 영향에는 별도의 증거가 필요합니다.

자가면역용혈성빈혈(AIHA)

자가면역 용혈성 빈혈(AIHA)에서 자가항체 및/또는 보체는 비장과 간에서 감작된 적혈구의 대식세포 제거를 포함하여 적혈구 파괴를 촉진합니다. 항-CD20 치료법은 따뜻한 AIHA에서 B세포 기여를 표적으로 삼는 데 사용됩니다. 성숙한 적혈구에는 CD20이 부족한 반면, 수명이 긴 항체 생산 형질 세포도 일반적으로 CD20 음성입니다. 이중 표적 전략은 적혈구 관여를 제한하면서 B 세포 제거를 향상시키는 것을 목표로 합니다. IMM0306은 보고된 전임상 분석에서 인간 적혈구 결합이 매우 낮고 적혈구응집이 없음을 보여 추가 평가를 위한 건설적인 기반을 제공합니다. 빈혈, 용혈 및 기타 혈액학적 영향은 여전히 ​​필수적인 안전성 평가변수입니다. [1,4]

다발성 경화증(MS)

B 세포는 항원 제시, 사이토카인 신호 전달, 항체 반응 및 수막 림프구 유사 구조를 포함한 구획화된 CNS 염증을 통해 다발성 경화증(MS)에 기여합니다. 오파투무맙과 오크렐리주맙은 재발성 MS에서 항-CD20 치료의 임상적 가치를 입증합니다. CNS 관련 B 세포 집단의 조직 접근 및 지속성은 추가 접근법에 대한 조사에 동기를 부여합니다. 이 환경에서 CD47 × CD20 발달은 질병 진행에 대한 결론을 내리기 전에 관련 CNS 노출, B 세포 및 소교세포에 대한 영향 및 신경학적 안전성을 확립해야 합니다.

IgG4 관련 질병, ANCA 관련 혈관염 및 천포창은 적응증별 평가가 고려될 수 있는 추가적인 B 세포 관련 질병입니다. 여기에 포함된 내용은 CD47 × CD20 치료법의 확립된 임상 효능보다는 연구 기회를 식별합니다.

제안된 적응증과 관련된 HKeyBio 모델 포트폴리오

HKeyBio는 여러 종, 계통, 메커니즘 및 질병 과정 표현형을 포괄하는 모델 개발 전략을 사용합니다. 질병 모델 포트폴리오는 의도된 적응증 및 치료 질문에 부합하는 도구 선택을 지원합니다. IMM0306의 경우 공개된 분석에서는 인간 및 시노몰구스 CD47에 결합하는 것으로 보고되었지만 마우스나 쥐 CD47에는 결합하지 않는 것으로 보고되었습니다. [1] 따라서 설치류 모델에는 완전한 이중 표적 메커니즘을 평가하기 위해 약리학적으로 일치하는 대용물 또는 적절한 인간화 시스템이 필요할 수 있습니다. CD20 결합, Fcγ 수용체 생물학 및 효과기 세포 기능도 확인되어야 합니다.

선택된 모델 데이터

 그림 5. TLR7 작용제 유도 시노몰구스 원숭이 SLE 모델.

 그림 6. C57BL/6 마우스에서 TLR7 작용제에 의해 유발된 SLE.

 그림 7. 시노몰구스 원숭이의 콜라겐 유발 관절염.

그림 8. C57BL/6 마우스의 CIA 모델.

그림 9. C57BL/6 마우스에서 MOG1-125에 의해 유도된 B 세포 의존성 EAE.

그림 10a. 생쥐의 타액선 단백질 유발 SjS: 기능 및 조직 종점.

그림 10b. SjS 모델: 혈청학적 바이오마커.

그림 11. C57BL/6 마우스의 DSG3 유도 천포창 모델.

그림 5~11은 질병 모델 특성과 선택된 치료 반응을 보여줍니다. 이 도표에 표시된 치료 그룹은 해당 연구 프로토콜에 따라 해석되어야 합니다. 그들은 CD47 × CD20 치료제의 효능을 집합적으로 확립하지 않습니다.

중개 연구 설계에 대한 시사점

CD47 × CD20 프로그램의 경우 메커니즘 정렬 패키지는 관련 종의 표적 결합, CD20 의존적 선택성, CD47-SIRPα 차단, Fc 매개 식균작용, 적혈구 및 혈소판 안전성, 조직 B 세포 고갈, 자가항체, 사이토카인, PK/PD 및 치료 후 면역 재구성을 평가해야 합니다. 질병 모델 선택은 표적 적응증과 이용 가능한 약리학적 관련 종을 반영해야 합니다.

HKeyBio는 또한 특정 프로그램 요구 사항에 맞는 맞춤형 모델 개발을 제공하고 자가면역 질환 치료법을 개발하는 파트너와의 논의를 환영합니다.

저자: 무코 | 과학적 검토: Ding Ying | 편집자: 징옌

HKeyBio 소개

HKeyBio는 자가면역질환에 대한 in vivo 효능 서비스를 전문으로 하는 전임상 수탁 연구 기관입니다. 핵심 기술팀은 자가면역 약물 개발 분야에서 20년 이상의 경험을 보유하고 있습니다. 이 회사는 ISO 9001 인증을 받았으며 소주 산업 단지에 분자, 세포, 병리학, 소형 동물 및 분석 테스트 시설을 갖추고 있으며 광시 및 소주에 비인간 영장류 시설을 갖추고 있습니다. HKeyBio의 직원은 약 60명이며 프로젝트 리더는 석사 또는 박사 학위를 보유하고 있습니다. 이 팀은 500개 이상의 IND(임상시험용 신약) 신청을 지원한 경험이 있으며 파트너가 복잡한 개발 및 제출 질문을 해결하도록 돕습니다.

·  50개 이상의 자가면역 질환에 대한 인간이 아닌 영장류 모델.

·  300종 이상의 자가면역 질환 동물 모델.

·  500개 이상의 자가면역질환 IND 애플리케이션 지원 경험.

참고자료

[1] Yu J, 외. IMM0306은 CD20 mAb와 SIRPα의 CD47 결합 도메인의 융합 단백질입니다. 백혈병. 2023;37:695–698. 원천

[2] 이뮨온코. ACR Convergence 2025에서 발표된 SLE에서 amulirafusp alfa의 긍정적인 진행. 2025년 10월 31일; 데이터 마감일은 2025년 9월 10일입니다. 원천

[3] 이뮨온코. 회사 뉴스: 3상 여포성 림프종 프로토콜 허가, 2025년 11월 27일; 자가면역 개발 프레젠테이션, 2025년 8월. 원천

[4] Oldenborg PA, 외. CD47 신호 조절 단백질 α는 Fcγ 및 보체 수용체 매개 식세포 작용을 조절합니다. J Exp Med. 2001;193:855-862. 원천

[5] Banchereau R, 외. 맞춤형 면역모니터링은 루푸스 환자를 계층화하는 분자 네트워크를 밝혀냅니다. 셀. 2016;165:551–565. 원천

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