Ulasan Industri HKeyBio

Terapi Bispecific CD47 dan CD20 dari SLE kepada Petunjuk Autoimun yang Lebih Luas

Sasaran dan Model Penyakit Autoimun | Siri 50

Asalnya diterbitkan dalam bahasa Cina pada 29 Januari 2026. Ulasan ini menggambarkan maklumat yang tersedia pada 29 Januari 2026.

Gambaran keseluruhan

Oleh kerana asas molekul sistemik lupus erythematosus (SLE) menjadi lebih jelas, terapi yang menyasarkan interaksi antara sel B dan sel pengesan imun semula jadi telah menarik minat. Antibodi bispecific CD47 × CD20 menggabungkan penyetempatan pengantara CD20 kepada sel B dengan perencatan pusat pemeriksaan CD47–SIRPα 'jangan makan saya'. Di mana seni bina antibodi dan fungsi Fc membenarkan, ini boleh memudahkan fagositosis selular (ADCP) yang bergantung kepada antibodi pengantara makrofaj. Potensi mereka melangkaui SLE kepada gangguan lain yang melibatkan sel B patogenik, tetapi faedah khusus penyakit mesti ditunjukkan.

01 Ciri Molekul dan Mekanisme Tindakan

CD47, CD20 dan reka bentuk bispesifik

CD47 (protein berkaitan integrin) ialah glikoprotein membran imunoglobulin-superfamili yang dinyatakan secara meluas. Mengikat kepada protein pengawalseliaan isyarat α (SIRPα) pada sel myeloid menghantar isyarat perencatan yang membantu melindungi sel yang sihat daripada fagositosis. Oleh kerana CD47 juga diekspresikan pada eritrosit dan banyak tisu lain, sekatan CD47 sistemik menimbulkan pertimbangan keselamatan pada sasaran yang penting.

 

Rajah 1. Gambaran keseluruhan aktiviti antibodi terarah CD47 dan potensi kesan pada sasaran, luar tumor.

CD20 ialah protein transmembran empat-laluan yang tidak terglikosilasi yang dinyatakan dari peringkat akhir perkembangan sel B melalui sel B matang, tetapi secara amnya tidak terdapat pada sel plasma yang dibezakan secara terminal. Ekspresi permukaannya yang stabil telah menjadikannya sasaran terapeutik yang mantap. Rituximab dan ofatumumab menunjukkan nilai klinikal penyasaran petak ini. Binaan CD47 × CD20 boleh menggunakan seni bina antibodi dan gabungan protein yang berbeza. IMM0306 secara khusus menggabungkan antibodi monoklonal anti-CD20 dengan domain SIRPα yang direkayasa pada rantai beratnya, dan bukannya dua lengan mengikat antibodi konvensional. Geometri, pertalian dan kejuruteraan Fc bentuk pemilihan sasaran dan aktiviti efektor. [1]

Penglibatan makrofaj dan kesan hiliran

Komponen pengikat CD20 menambat molekul ke sel B. Pengikatan CD47 mengganggu interaksi perencatan dengan makrofaj SIRPα, manakala Fc yang cekap efektor melibatkan pengaktifan reseptor Fcγ, termasuk FcγRIIA dan FcγRIIIIA. Bersama-sama, sekatan pusat pemeriksaan dan pengaktifan reseptor Fc menyokong fagositosis selular yang bergantung kepada antibodi (ADCP). IMM0306 juga mempunyai bukti praklinikal tentang sitotoksisiti selular yang bergantung kepada antibodi (ADCC) dan sitotoksisiti yang bergantung kepada pelengkap. Kesan ini bergantung pada konstruk dan tetapan eksperimen. [1]

Pembersihan sel B. Penyingkiran autoreaktif, diaktifkan dan sel B memori yang dipertingkatkan ialah objektif farmakodinamik utama.

Pengeluaran autoantibodi. Perubahan dalam antibodi antinuklear (ANA) dan anti-dsDNA boleh membantu menilai kesan hiliran, ditafsirkan bersama kegigihan sel plasma CD20-negatif.

Pembersihan bahan apoptosis dan kompleks imun. Hasil ini akan menguji sama ada campur tangan juga mempengaruhi pendedahan autoantigen yang berterusan; mereka memerlukan penilaian langsung.

Persekitaran imun dan toleransi. IL-6, BAFF, populasi sel T pengawalseliaan dan sel B pengawalseliaan ialah bacaan penerokaan yang relevan untuk menilai perubahan keradangan dan pengawalseliaan.

 

Rajah 2. Ilustrasi umum mekanisme efek imun bispecific yang diarahkan CD47 dalam tetapan onkologi. Antigen berkaitan tumor (TAA), sel tumor dan interaksi sel T yang ditunjukkan adalah ilustrasi; ini bukan gambar rajah mekanisme autoimun CD47 × CD20 khusus.

02 Patogenesis SLE: Daripada Kerentanan Genetik kepada Disregulasi Imun

SLE ialah penyakit autoimun pelbagai sistem kronik yang dicirikan oleh toleransi diri terjejas, autoantibodi, pemendapan kompleks imun dan keradangan tisu. Persembahan heterogennya terhasil daripada interaksi antara lokus kerentanan, pendedahan alam sekitar, pengaruh hormon dan rangkaian sel imun.

Kerentanan genetik termasuk lebih daripada 150 lokus kerentanan yang dilaporkan, dengan HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK dan BANK1 antara contoh yang dikaitkan dengan isyarat imun, biologi interferon jenis I dan pengaktifan sel B. Pendedahan alam sekitar termasuk cahaya ultraviolet, virus Epstein-Barr (EBV), merokok dan ubat-ubatan tertentu. Kematian sel kulit akibat UV meningkatkan ketersediaan autoantigen; Peniruan molekul yang berkaitan dengan EBV adalah satu laluan yang dicadangkan untuk tindak balas imun reaktif silang.

 

Rajah 3. Penyumbang peringkat genetik, imun dan organ kepada lupus dan pengurusan klinikal.

Komponen imun utama termasuk sel B autoreaktif yang terlepas daripada toleransi, membezakan kepada sel penghasil antibodi, membentangkan antigen kepada sel T dan membebaskan mediator seperti IL-6 dan limfotoksin-α. Autoantibodi termasuk anti-dsDNA, anti-Sm dan anti-RNP. Tindak balas Th1, Th2 dan Th17 yang didisregulasi, bersama-sama dengan fungsi sel T pengawalseliaan terjejas, menyumbang kepada ketidakseimbangan imun. Kompleks imun mengaktifkan sel dendritik plasmacytoid melalui laluan berkaitan TLR7/9, memacu pengeluaran interferon jenis I. Pelepasan terjejas bahan apoptosis memanjangkan pendedahan autoantigen. Sumbangan ekspresi CD47 dalam populasi sel individu adalah persoalan kajian lanjut.

 

Rajah 4. Laluan semula jadi dan adaptif terpilih yang terlibat dalam SLE.

Laluan pengukuhan ini boleh mengekalkan kitaran pendedahan autoantigen, pengaktifan imun, kecederaan tisu dan pembebasan antigen selanjutnya. Pendekatan CD47 × CD20 bertujuan untuk menggabungkan pengurangan sel B yang disasarkan dengan modulasi pusat pemeriksaan fagositik; ia tidak boleh diandaikan untuk mengeluarkan setiap sumber autoantibodi patogenik, terutamanya sel plasma negatif CD20 yang berumur panjang.

03 Landskap Pembangunan: CD47 × CD20 dalam Penyakit Autoimun

Sehingga 29 Januari 2026, tiada terapi bispesifik CD47 × CD20 telah diluluskan untuk petunjuk autoimun. Amulirafusp alfa ImmuneOnco (IMM0306; IMC-002), protein gabungan bispesifik peringkat klinikal, menawarkan contoh awal pendekatan ini. Pada ACR Convergence 2025, syarikat itu membentangkan kajian Ib/II SLE fasa label terbuka. Kemas kini 31 Oktober berikutnya melaporkan keputusan sehingga 10 September 2025: tindak balas SRI-4 minggu-24 diperhatikan dalam 5/7 pesakit yang boleh dinilai pada 0.8 mg/kg dan 4/5 pada 1.2 mg/kg. Kekurangan sel B dan penambahbaikan dalam aktiviti penyakit dan biomarker menyokong pembangunan selanjutnya; kohort 1.6 mg/kg sedang dikaji. [2]

Antara 19 peserta dalam kemas kini syarikat, 14 melaporkan kejadian buruk berkaitan rawatan. Dua thrombocytopenia sementara gred 3 atau lebih tinggi yang berpengalaman, diselesaikan dalam masa 4-5 hari tanpa campur tangan. Tiada kejadian buruk berkaitan rawatan yang serius, ketoksikan mengehadkan dos, CRS atau kejadian berjangkit yang ketara dilaporkan dalam kemas kini itu. Pemerhatian awal ini menyokong penilaian berterusan aktiviti, ketahanan tindak balas dan keselamatan dalam kohort yang lebih besar. [2]

Status pembangunan berbeza mengikut petunjuk. SLE sedang dinilai dalam program fasa Ib/II; bahan syarikat menggambarkan pembangunan NMOSD sebagai fasa Ib. Dalam onkologi, protokol fasa III untuk limfoma folikel yang berulang/refraktori telah menerima pelepasan CDE pada November 2025. Pengosongan protokol dan permulaan percubaan adalah peristiwa penting yang berbeza. [2,3]

04 Petunjuk Potensi dan Pemilihan Model Translasi

Rheumatoid arthritis (RA)

Sel B menyumbang kepada faktor reumatoid dan pengeluaran antibodi protein anti-citrullinated, persembahan antigen dan struktur limfoid ektopik dalam sinovium yang meradang. Rituximab telah menetapkan nilai dalam populasi RA terpilih, manakala tindak balas yang berubah-ubah dan kambuh semula mencipta peluang untuk penambahbaikan selanjutnya. Menggabungkan penyasaran CD20 dengan sekatan pusat pemeriksaan CD47 menyediakan rasional untuk mengkaji sama ada pembersihan sel B tisu pengantara makrofaj boleh meningkatkan keradangan sendi dan hasil struktur. Kajian yang berkaitan harus membandingkan penipisan sel B tisu, patologi sendi dan hakisan tulang dengan kawalan anti-CD20 yang sesuai.

Penyakit Sjögren (SjS)

Penyusupan sel B pada kelenjar air liur dan lakrimal dan pembentukan struktur seperti limfoid menyumbang kepada penyakit Sjögren (SjS), dengan disfungsi kelenjar, hipergammaglobulinemia, cryoglobulinemia dan risiko limfoma yang tinggi pada sesetengah pesakit. Tindak balas terhadap terapi anti-CD20 berbeza-beza; pengurangan sel B tisu yang tidak lengkap adalah satu penjelasan yang dicadangkan. Oleh itu, pendekatan CD47 × CD20 memberikan rasional untuk menyiasat aktiviti makrofaj pemastautin tisu, pembersihan sel B, kecederaan kelenjar dan pemeliharaan fungsi. Kesan pada risiko limfoma memerlukan bukti yang berasingan.

Anemia hemolitik autoimun (AIHA)

Dalam anemia hemolitik autoimun (AIHA), autoantibodi dan/atau pelengkap menggalakkan pemusnahan sel merah, termasuk pembersihan makrofaj eritrosit tersensitisasi dalam limpa dan hati. Terapi anti-CD20 digunakan dalam AIHA hangat untuk menyasarkan sumbangan sel B. Eritrosit matang kekurangan CD20, manakala sel plasma penghasil antibodi yang berumur panjang juga biasanya CD20-negatif. Strategi dwi-sasaran bertujuan untuk meningkatkan pembersihan sel B sambil mengehadkan penglibatan eritrosit. IMM0306 menunjukkan pengikatan sel merah manusia yang sangat rendah dan tiada hemagglutinasi dalam ujian praklinikal yang dilaporkan, menyediakan asas yang membina untuk penilaian lanjut. Anemia, hemolisis dan kesan hematologi lain kekal sebagai titik akhir keselamatan yang penting. [1,4]

Sklerosis berbilang (MS)

Sel B menyumbang kepada pelbagai sklerosis (MS) melalui pembentangan antigen, isyarat sitokin, tindak balas antibodi dan keradangan CNS yang berpecah, termasuk struktur seperti limfoid meningeal. Ofatumumab dan ocrelizumab menunjukkan nilai klinikal rawatan anti-CD20 dalam MS berulang. Akses tisu dan kegigihan populasi sel B yang berkaitan dengan CNS mendorong penyiasatan pendekatan tambahan. Pembangunan CD47 × CD20 dalam tetapan ini harus mewujudkan pendedahan CNS yang berkaitan, kesan pada sel B dan mikroglia, dan keselamatan neurologi sebelum membuat kesimpulan tentang perkembangan penyakit.

Penyakit berkaitan IgG4, vaskulitis berkaitan ANCA dan pemfigus ialah penyakit berkaitan sel B tambahan di mana penilaian khusus petunjuk boleh dipertimbangkan. Kemasukan mereka mengenal pasti peluang penyelidikan dan bukannya keberkesanan klinikal terapi CD47 × CD20 yang ditetapkan.

Portfolio model HKeyBio yang berkaitan dengan petunjuk yang dicadangkan

HKeyBio menggunakan strategi pembangunan model yang merangkumi pelbagai spesies, strain, mekanisme dan fenotip kursus penyakit. Portfolio model penyakitnya menyokong pemilihan alat yang sejajar dengan petunjuk yang dimaksudkan dan soalan terapeutik. Untuk IMM0306, ujian yang diterbitkan dilaporkan mengikat kepada manusia dan cynomolgus CD47, tetapi bukan tetikus atau tikus CD47. [1] Oleh itu, model tikus mungkin memerlukan pengganti yang dipadankan secara farmakologi atau sistem kemanusiaan yang sesuai untuk menilai mekanisme dwi-sasaran yang lengkap. Pengikatan CD20, biologi reseptor Fcγ dan fungsi sel effector juga perlu disahkan.

Data Model Terpilih

 Rajah 5. Model SLE monyet cynomolgus akibat agonis TLR7.

 Rajah 6. SLE yang disebabkan oleh agonis TLR7 dalam tikus C57BL/6.

 Rajah 7. Artritis yang disebabkan oleh kolagen dalam monyet cynomolgus.

Rajah 8. Model CIA dalam C57BL/6 tikus.

Rajah 9. EAE bergantung kepada sel B yang disebabkan oleh MOG1–125 dalam C57BL/6 tikus.

Rajah 10a. SjS yang disebabkan oleh protein kelenjar air liur pada tikus: titik akhir berfungsi dan tisu.

Rajah 10b. Model SjS: penanda bio serologi.

Rajah 11. Model pemfigus yang disebabkan oleh DSG3 dalam tikus C57BL/6.

Rajah 5–11 menggambarkan ciri model penyakit dan tindak balas rawatan terpilih. Kumpulan rawatan yang ditunjukkan dalam plot ini hendaklah ditafsirkan mengikut protokol kajian masing-masing; mereka tidak secara kolektif mewujudkan keberkesanan terapeutik CD47 × CD20.

Implikasi untuk reka bentuk kajian translasi

Untuk program CD47 × CD20, pakej yang diselaraskan dengan mekanisme harus menilai pengikatan sasaran dalam spesies yang berkaitan, selektiviti bergantung kepada CD20, sekatan CD47-SIRPα, fagositosis pengantara Fc, keselamatan eritrosit dan platelet, penipisan sel B tisu, autoantibodi, sitokin, PK/PD dan pemulihan imun selepas rawatan. Pemilihan model penyakit harus mencerminkan petunjuk sasaran dan spesies berkaitan farmakologi yang tersedia.

HKeyBio juga menawarkan pembangunan model tersuai untuk keperluan program khusus dan mengalu-alukan perbincangan dengan rakan kongsi yang membangunkan terapi untuk penyakit autoimun.

Pengarang: Muco | Kajian saintifik: Ding Ying | Editor: Jing Yan

Mengenai HKeyBio

HKeyBio ialah organisasi penyelidikan kontrak praklinikal yang mengkhusus dalam perkhidmatan keberkesanan in vivo untuk penyakit autoimun. Pasukan teknikal terasnya mempunyai lebih daripada 20 tahun pengalaman dalam pembangunan ubat autoimun. Syarikat itu diperakui ISO 9001, dengan kemudahan ujian molekul, selular, patologi, haiwan kecil dan analisis di Taman Perindustrian Suzhou, dan kemudahan primat bukan manusia di Guangxi dan Suzhou. HKeyBio mempunyai kira-kira 60 pekerja, dan pemimpin projek memegang ijazah sarjana atau kedoktoran. Pasukan ini mempunyai pengalaman menyokong lebih daripada 500 aplikasi dadah baharu (IND) penyiasatan dan membantu rakan kongsi menangani soalan pembangunan dan penyerahan yang kompleks.

·  Lebih daripada 50 model primat bukan manusia penyakit autoimun.

·  Lebih daripada 300 model haiwan penyakit autoimun.

·  Pengalaman menyokong lebih daripada 500 aplikasi IND penyakit autoimun.

Rujukan

[1] Yu J, et al. IMM0306, protein gabungan CD20 mAb dengan domain pengikat CD47 SIRPα. Leukemia. 2023;37:695–698. Sumber

[2] ImmuneOnco. Kemajuan positif amulirafusp alfa dalam SLE dibentangkan di ACR Convergence 2025. 31 Oktober 2025; pemotongan data pada 10 September 2025. Sumber

[3] ImmuneOnco. Berita syarikat: pelepasan protokol limfoma folikel fasa III, 27 November 2025; pembentangan pembangunan autoimun, Ogos 2025. Sumber

[4] Oldenborg PA, et al. CD47-protein pengawalseliaan isyarat α mengawal Fcγ dan melengkapkan fagositosis pengantara reseptor. J Exp Med. 2001;193:855–862. Sumber

[5] Banchereau R, et al. Pemantauan imun diperibadikan mendedahkan rangkaian molekul yang menstratifkan pesakit lupus. sel. 2016;165:551–565. Sumber

Penafian

Artikel ini adalah untuk maklumat sahaja dan bukan merupakan nasihat pelaburan. Pembaca bertanggungjawab ke atas keputusan mereka dan risiko yang berkaitan. Rujukan kepada syarikat dan program bertujuan untuk perbincangan industri neutral. Tiada waranti nyata atau tersirat diberikan tentang ketepatan, kebolehpercayaan atau kesempurnaan maklumat. Sila hubungi HKeyBio mengenai sebarang kebimbangan hak supaya kandungan itu boleh disemak dan dialih keluar di mana sesuai.