Comentário da indústria HKeyBio

Terapias biespecíficas CD47 e CD20 do LES para indicações autoimunes mais amplas

Alvos e modelos de doenças autoimunes | Série 50

Publicado originalmente em chinês em 29 de janeiro de 2026. Este comentário reflete informações disponíveis em 29 de janeiro de 2026.

Visão geral

À medida que a base molecular do lúpus eritematoso sistêmico (LES) se torna mais bem definida, as terapias direcionadas às interações entre as células B e as células efetoras da imunidade inata têm atraído interesse. Os anticorpos biespecíficos CD47 × CD20 combinam a localização mediada por CD20 nas células B com a inibição do ponto de verificação CD47 – SIRPα 'não me coma'. Onde a arquitetura do anticorpo e a função Fc permitirem, isso pode facilitar a fagocitose celular dependente de anticorpos mediada por macrófagos (ADCP). O seu potencial estende-se para além do LES, abrangendo outras doenças que envolvem células B patogénicas, mas o benefício específico da doença deve ser demonstrado.

01 Características Moleculares e Mecanismo de Ação

CD47, CD20 e design biespecífico

CD47 (proteína associada à integrina) é uma glicoproteína de membrana da superfamília de imunoglobulinas amplamente expressa. A ligação à proteína reguladora de sinal α (SIRPα) nas células mieloides transmite um sinal inibitório que ajuda a proteger as células saudáveis ​​da fagocitose. Como o CD47 também é expresso nos eritrócitos e em muitos outros tecidos, o bloqueio sistêmico do CD47 levanta importantes considerações de segurança no alvo.

 

Figura 1. Visão geral da atividade de anticorpos dirigidos por CD47 e potenciais efeitos no alvo e fora do tumor.

CD20 é uma proteína transmembranar de quatro passagens, não glicosilada, expressa em estágios posteriores do desenvolvimento de células B através de células B maduras, mas geralmente ausente em células plasmáticas terminalmente diferenciadas. Sua expressão superficial estável tornou-o um alvo terapêutico estabelecido. O rituximabe e o ofatumumabe demonstram o valor clínico de direcionar esse compartimento. As construções CD47 × CD20 podem usar diferentes arquiteturas de anticorpos e proteínas de fusão. IMM0306 combina especificamente um anticorpo monoclonal anti-CD20 com domínios SIRPα projetados em suas cadeias pesadas, em vez de dois braços convencionais de ligação a anticorpos. Geometria, afinidade e engenharia Fc moldam a seletividade alvo e a atividade efetora. [1]

Envolvimento de macrófagos e efeitos a jusante

Um componente de ligação ao CD20 ancora a molécula à célula B. A ligação do CD47 interrompe a interação inibitória com o macrófago SIRPα, enquanto um Fc competente para o efetor ativa os receptores Fcγ, incluindo FcγRIIA e FcγRIIIA. Juntos, o bloqueio do checkpoint e a ativação do receptor Fc apoiam a fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP). IMM0306 também possui evidências pré-clínicas de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e citotoxicidade dependente de complemento. Esses efeitos dependem da construção e do ambiente experimental. [1]

Eliminação de células B. A remoção aprimorada de células B autorreativas, ativadas e de memória é o principal objetivo farmacodinâmico.

Produção de autoanticorpos. Alterações nos anticorpos antinucleares (ANA) e anti-dsDNA podem ajudar a avaliar os efeitos posteriores, interpretados juntamente com a persistência de células plasmáticas CD20 negativas.

Eliminação de material apoptótico e complexos imunes. Esses resultados testariam se a intervenção também afeta a exposição sustentada ao autoantígeno; eles exigem avaliação direta.

Ambiente imunológico e tolerância. As populações de IL-6, BAFF, células T reguladoras e células B reguladoras são leituras exploratórias relevantes para avaliar alterações inflamatórias e regulatórias.

 

Figura 2. Ilustração geral dos mecanismos imunoefetores biespecíficos dirigidos por CD47 em um ambiente oncológico. O antígeno associado ao tumor (TAA), células tumorais e interações de células T mostradas são ilustrativas; este não é um diagrama de mecanismo autoimune específico de CD47 × CD20.

02 Patogênese do LES: da suscetibilidade genética à desregulação imunológica

O LES é uma doença autoimune crônica multissistêmica caracterizada por autotolerância prejudicada, autoanticorpos, deposição de complexos imunes e inflamação tecidual. Sua apresentação heterogênea resulta de interações entre loci de suscetibilidade, exposições ambientais, influências hormonais e redes de células imunológicas.

A suscetibilidade genética inclui mais de 150 loci de suscetibilidade relatados, com HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK e BANK1 entre os exemplos ligados à sinalização imunológica, biologia do interferon tipo I e ativação de células B. As exposições ambientais incluem luz ultravioleta, vírus Epstein-Barr (EBV), tabagismo e certos medicamentos. A morte de células da pele induzida por UV aumenta a disponibilidade de autoantígenos; O mimetismo molecular associado ao EBV é uma rota proposta para respostas imunes de reação cruzada.

 

Figura 3. Contribuintes genéticos, imunológicos e em nível de órgão para o lúpus e manejo clínico.

Os principais componentes imunológicos incluem células B autorreativas que escapam à tolerância, diferenciam-se em células produtoras de anticorpos, apresentam antígeno às células T e liberam mediadores como IL-6 e linfotoxina-α. Os autoanticorpos incluem anti-dsDNA, anti-Sm e anti-RNP. As respostas desreguladas de Th1, Th2 e Th17, juntamente com a função reguladora prejudicada das células T, contribuem para o desequilíbrio imunológico. Os complexos imunológicos ativam células dendríticas plasmocitóides através de vias ligadas a TLR7/9, impulsionando a produção de interferon tipo I. A depuração prejudicada do material apoptótico prolonga a exposição ao autoantígeno. A contribuição da expressão de CD47 em populações de células individuais é uma questão de investigação adicional.

 

Figura 4. Vias inatas e adaptativas selecionadas envolvidas no LES.

Essas vias de reforço podem sustentar um ciclo de exposição a autoantígenos, ativação imunológica, lesão tecidual e posterior liberação de antígeno. Uma abordagem CD47 × CD20 visa combinar a depleção direcionada de células B com a modulação do ponto de verificação fagocítico; não se deve presumir que remove todas as fontes de autoanticorpos patogênicos, particularmente células plasmáticas negativas para CD20 de longa vida.

03 Cenário de Desenvolvimento: CD47 × CD20 em Doenças Autoimunes

Em 29 de janeiro de 2026, nenhuma terapia biespecífica CD47 × CD20 havia sido aprovada para indicação autoimune. O amulirafusp alfa da ImmuneOnco (IMM0306; IMC-002), uma proteína de fusão biespecífica em estágio clínico, oferece um exemplo inicial dessa abordagem. Na ACR Convergence 2025, a empresa apresentou um estudo aberto de fase Ib/II SLE. Sua atualização subsequente de 31 de outubro relatou resultados até 10 de setembro de 2025: respostas SRI-4 na semana 24 foram observadas em 5/7 pacientes avaliáveis ​​com 0,8 mg/kg e 4/5 com 1,2 mg/kg. A depleção de células B e as melhorias na atividade da doença e nos biomarcadores apoiaram um maior desenvolvimento; a coorte de 1,6 mg/kg estava sendo estudada. [2]

Entre os 19 participantes da atualização da empresa, 14 relataram eventos adversos relacionados ao tratamento. Dois apresentaram trombocitopenia transitória de grau 3 ou superior, que se resolveu em 4–5 dias sem intervenção. Não foram relatados eventos adversos graves relacionados ao tratamento, toxicidade limitante da dose, SRC ou eventos infecciosos significativos nessa atualização. Estas observações iniciais apoiam a avaliação contínua da actividade, durabilidade da resposta e segurança em coortes maiores. [2]

O status de desenvolvimento difere por indicação. O LES estava sendo avaliado em um programa de fase Ib/II; os materiais da empresa descreveram o desenvolvimento do NMOSD como fase Ib. Em oncologia, um protocolo de fase III para linfoma folicular recidivante/refratário recebeu autorização do CDE em novembro de 2025. A aprovação de um protocolo e o início de um ensaio são marcos distintos. [2,3]

04 Indicações Potenciais e Seleção de Modelo Translacional

Artrite reumatóide (AR)

As células B contribuem para a produção de fator reumatóide e anticorpos anti-proteínas citrulinadas, apresentação de antígenos e estruturas linfóides ectópicas na sinóvia inflamada. O rituximab estabeleceu valor em populações selecionadas de AR, enquanto a resposta variável e a recaída criam oportunidades para melhorias adicionais. A combinação do direcionamento de CD20 com o bloqueio do ponto de verificação de CD47 fornece uma justificativa para estudar se a depuração de células B tecidual mediada por macrófagos pode melhorar a inflamação articular e os resultados estruturais. Estudos relevantes devem comparar a depleção de células B dos tecidos, a patologia articular e a erosão óssea com um controlo anti-CD20 adequado.

Doença de Sjögren (Sj)

A infiltração de células B nas glândulas salivares e lacrimais e a formação de estruturas semelhantes a linfóides contribuem para a doença de Sjögren (Sj), com disfunção glandular, hipergamaglobulinemia, crioglobulinemia e risco elevado de linfoma em alguns pacientes. As respostas à terapia anti-CD20 variam; a depleção incompleta de células B do tecido é uma explicação proposta. As abordagens CD47 × CD20 fornecem, portanto, uma justificativa para investigar a atividade dos macrófagos residentes nos tecidos, a depuração das células B, a lesão da glândula e a preservação da função. Os efeitos sobre o risco de linfoma requerem evidências separadas.

Anemia hemolítica autoimune (AIHA)

Na anemia hemolítica autoimune (AIHA), autoanticorpos e/ou complemento promovem a destruição de glóbulos vermelhos, incluindo a eliminação de macrófagos de eritrócitos sensibilizados no baço e no fígado. A terapia anti-CD20 é usada em AIHA quente para atingir as contribuições de células B. Os eritrócitos maduros não possuem CD20, enquanto os plasmócitos produtores de anticorpos de vida longa também são geralmente negativos para CD20. Uma estratégia de alvo duplo visa aumentar a depuração de células B e, ao mesmo tempo, limitar o envolvimento dos eritrócitos. O IMM0306 mostrou ligação muito baixa aos glóbulos vermelhos humanos e nenhuma hemaglutinação em ensaios pré-clínicos relatados, fornecendo uma base construtiva para avaliações adicionais. Anemia, hemólise e outros efeitos hematológicos continuam a ser parâmetros de segurança essenciais. [1,4]

Esclerose múltipla (EM)

As células B contribuem para a esclerose múltipla (EM) através da apresentação de antígenos, sinalização de citocinas, respostas de anticorpos e inflamação compartimentalizada do SNC, incluindo estruturas meníngeas semelhantes a linfóides. Ofatumumab e ocrelizumab demonstram o valor clínico do tratamento anti-CD20 na EM recidivante. O acesso aos tecidos e a persistência de populações de células B associadas ao SNC motivam a investigação de abordagens adicionais. O desenvolvimento de CD47 × CD20 neste cenário deve estabelecer a exposição relevante do SNC, os efeitos nas células B e na microglia e a segurança neurológica antes de tirar conclusões sobre a progressão da doença.

Doença relacionada com IgG4, vasculite associada a ANCA e pênfigo são doenças adicionais associadas a células B nas quais a avaliação específica da indicação pode ser considerada. A sua inclusão identifica oportunidades de investigação em vez de eficácia clínica estabelecida da terapia CD47 × CD20.

Portfólio de modelos HKeyBio relevantes para as indicações propostas

HKeyBio usa uma estratégia de desenvolvimento de modelo que abrange múltiplas espécies, cepas, mecanismos e fenótipos de curso de doença. Seu portfólio de modelos de doença apoia a seleção de ferramentas alinhadas com a indicação pretendida e a questão terapêutica. Para IMM0306, ensaios publicados relataram ligação ao CD47 humano e de cynomolgus, mas não ao CD47 de camundongo ou rato. [1] Os modelos de roedores podem, portanto, exigir um substituto farmacologicamente compatível ou um sistema humanizado apropriado para avaliar o mecanismo completo de duplo alvo. A ligação do CD20, a biologia do receptor Fcγ e a função das células efetoras também devem ser confirmadas.

Dados do modelo selecionado

 Figura 5. Modelo de LES de macaco cynomolgus induzido por agonista de TLR7.

 Figura 6. LES induzido por agonista de TLR7 em camundongos C57BL/6.

 Figura 7. Artrite induzida por colágeno em macacos cynomolgus.

Figura 8. Modelo CIA em camundongos C57BL/6.

Figura 9. EAE dependente de células B induzida por MOG1-125 em camundongos C57BL/6.

Figura 10a. SjS induzida por proteína da glândula salivar em camundongos: desfechos funcionais e teciduais.

Figura 10b. Modelo SjS: biomarcadores sorológicos.

Figura 11. Modelo de pênfigo induzido por DSG3 em camundongos C57BL/6.

As Figuras 5–11 ilustram as características do modelo de doença e as respostas selecionadas ao tratamento. Os grupos de tratamento apresentados nestes gráficos devem ser interpretados de acordo com os seus respectivos protocolos de estudo; eles não estabelecem coletivamente a eficácia de uma terapêutica CD47 × CD20.

Implicações para o desenho do estudo translacional

Para um programa CD47 × CD20, um pacote alinhado ao mecanismo deve avaliar a ligação ao alvo em espécies relevantes, seletividade dependente de CD20, bloqueio de CD47-SIRPα, fagocitose mediada por Fc, segurança de eritrócitos e plaquetas, depleção de células B teciduais, autoanticorpos, citocinas, PK/PD e reconstituição imunológica pós-tratamento. A seleção do modelo de doença deve refletir a indicação alvo e as espécies farmacologicamente relevantes disponíveis.

A HKeyBio também oferece desenvolvimento de modelos personalizados para necessidades específicas do programa e acolhe discussões com parceiros que desenvolvem terapias para doenças autoimunes.

Autor: Muco | Revisão científica: Ding Ying | Editor: Jing Yan

Sobre HKeyBio

HKeyBio é uma organização de pesquisa pré-clínica especializada em serviços de eficácia in vivo para doenças autoimunes. Sua equipe técnica principal tem mais de 20 anos de experiência no desenvolvimento de medicamentos autoimunes. A empresa possui certificação ISO 9001, com instalações de testes moleculares, celulares, patológicos, de pequenos animais e analíticos no Parque Industrial de Suzhou, e instalações de primatas não humanos em Guangxi e Suzhou. A HKeyBio tem aproximadamente 60 funcionários e os líderes do projeto possuem mestrado ou doutorado. A equipe tem experiência no suporte a mais de 500 pedidos de novos medicamentos em investigação (IND) e ajuda os parceiros a resolver questões complexas de desenvolvimento e submissão.

·  Mais de 50 modelos de doenças autoimunes em primatas não humanos.

·  Mais de 300 modelos animais de doenças autoimunes.

·  Experiência no suporte a mais de 500 aplicações IND de doenças autoimunes.

Referências

[1] Yu J, et al. IMM0306, uma proteína de fusão de mAb CD20 com o domínio de ligação a CD47 de SIRPα. Leucemia. 2023;37:695–698. Fonte

[2] ImuneOnco. Progresso positivo do amulirafusp alfa no LES apresentado na ACR Convergence 2025. 31 de outubro de 2025; corte de dados em 10 de setembro de 2025. Fonte

[3] ImuneOnco. Notícias da empresa: autorização do protocolo de linfoma folicular fase III, 27 de novembro de 2025; apresentação sobre desenvolvimento autoimune, agosto de 2025. Fonte

[4] Oldenborg PA, et al. A proteína α reguladora do sinal CD47 regula o Fcγ e a fagocitose mediada pelo receptor do complemento. J Exp Med. 2001;193:855–862. Fonte

[5] Banchereau R, et al. O imunomonitoramento personalizado revela redes moleculares que estratificam os pacientes com lúpus. Célula. 2016;165:551–565. Fonte

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