HKeyBio салбарын тайлбар

CD47 ба CD20 хоёр өвөрмөц эмчилгээ нь SLE-ээс илүү өргөн аутоиммун заалт хүртэл

Аутоиммун өвчний зорилт ба загварууд | Цуврал 50

Анх Хятад хэл дээр 2026 оны 1-р сарын 29-нд нийтлэгдсэн. Энэхүү тайлбар нь 2026 оны 1-р сарын 29-ний өдрийн мэдээллийг тусгасан болно.

Тойм

Системийн чонон хөрвөс (SLE)-ийн молекулын үндэс нь илүү тодорхой болохын хэрээр В эсүүд болон төрөлхийн дархлааны эффектор эсүүдийн хоорондын харилцан үйлчлэлд чиглэсэн эмчилгээний аргууд сонирхол татах болсон. CD47 × CD20 хоёр өвөрмөц эсрэгбие нь CD47-SIRPα 'намайг битгий идээрэй' хяналтын цэгийг дарангуйлж, В эсүүдэд CD20-ийн зуучлалаар нутагшуулдаг. Эсрэгбиеийн бүтэц, Fc функцийг зөвшөөрвөл макрофагаас хамааралтай эсрэгбиемээс хамааралтай эсийн фагоцитозыг (ADCP) хөнгөвчлөх боломжтой. Тэдний боломж нь SLE-ээс гадна эмгэг төрүүлэгч В эсүүдтэй холбоотой бусад эмгэгүүдэд хамрах боловч өвчний өвөрмөц үр нөлөөг харуулах ёстой.

01 Молекулын шинж чанар ба үйл ажиллагааны механизм

CD47, CD20 болон хоёр өвөрмөц дизайн

CD47 (интегринтэй холбоотой уураг) нь иммуноглобулин-супер гэр бүлийн мембран гликопротейн юм. Миелоид эсүүд дээрх зохицуулалтын уураг α (SIRPα) -тай холбогддог нь эрүүл эсийг фагоцитозоос хамгаалахад тусалдаг дарангуйлагч дохиог дамжуулдаг. CD47 нь эритроцит болон бусад олон эд эсэд бас илэрдэг тул CD47-ийн системийн блокад нь зорилтот аюулгүй байдлын чухал асуудлуудыг бий болгодог.

 

Зураг 1. CD47-д чиглэсэн эсрэгбиеийн үйл ажиллагаа ба зорилтот болон хавдрын эсрэг болзошгүй нөлөөний тойм.

CD20 нь гүйцсэн В эсүүдээр дамжин В-эсийн хөгжлийн хожуу үе шатуудаас ялгардаг дөрвөн дамжлагатай трансмембран уураг боловч эцсийн ялгавартай плазмын эсүүдэд ерөнхийдөө байдаггүй. Түүний гадаргуугийн тогтвортой илэрхийлэл нь түүнийг эмчилгээний зорилго болгосон. Ритуксимаб ба офатумумаб нь энэ тасалгааг чиглүүлэх эмнэлзүйн үнэ цэнийг харуулж байна. CD47 × CD20-ийн бүтэц нь өөр өөр эсрэгбие болон нэгдэх уургийн бүтцийг ашиглаж болно. IMM0306 нь ердийн эсрэгбие холбогч хоёр гар гэхээсээ илүү хүнд гинжин хэлхээн дээрээ тусгайлан боловсруулсан SIRPα домайнуудтай анти-CD20 моноклон эсрэгбиемийг нэгтгэдэг. Геометр, хамаарал ба Fc инженерчлэлийн хэлбэр нь зорилтот сонгомол болон эффекторын үйл ажиллагаа юм. [1]

Макрофагуудын оролцоо ба доод урсгалын нөлөө

CD20-ийг холбогч бүрэлдэхүүн хэсэг нь молекулыг В эстэй холбодог. CD47-г холбох нь макрофаг SIRPα-тай дарангуйлах харилцан үйлчлэлийг тасалдуулж, харин эффектор чадвартай Fc нь FcyRIIA болон FcyRIIIA зэрэг Fcγ рецепторуудыг идэвхжүүлдэг. Хамтдаа хяналтын цэгийн блокад болон Fc-рецепторыг идэвхжүүлэх нь эсрэгбиеээс хамааралтай эсийн фагоцитозыг (ADCP) дэмждэг. IMM0306 нь эсрэгбиеээс хамааралтай эсийн цитотоксик (ADCC) болон комплементээс хамааралтай цитотоксик байдлын эмнэлзүйн өмнөх нотолгоотой. Эдгээр нөлөө нь бүтэц, туршилтын тохиргооноос хамаарна. [1]

В эсийн цэвэрлэгээ. Автореактив, идэвхжүүлсэн, санах ойн В эсийг сайжруулах нь фармакодинамикийн гол зорилго юм.

Автомат эсрэгбие үйлдвэрлэх. Цөмийн эсрэг эсрэгбие (ANA) болон анти-dsDNA-ийн өөрчлөлтүүд нь CD20-сөрөг плазмын эсийн тогтвортой байдлын зэрэгцээ тайлбарлагддаг доод урсгалын нөлөөг үнэлэхэд тусалдаг.

Апоптозын материал ба дархлааны цогцолборыг цэвэрлэх. Эдгээр үр дүн нь интервенц нь аутоантигений байнгын өртөлтөд нөлөөлж байгаа эсэхийг шалгах болно; Тэд шууд үнэлгээ шаарддаг.

Дархлааны орчин ба хүлцэл. IL-6, BAFF, зохицуулалтын Т-эс ба зохицуулалтын В-эсийн популяци нь үрэвслийн болон зохицуулалтын өөрчлөлтийг үнэлэхэд шаардлагатай хайгуулын үзүүлэлт юм.

 

Зураг 2. Хавдар судлалын нөхцөлд CD47-д чиглэсэн хоёр өвөрмөц дархлааны нөлөөллийн механизмын ерөнхий зураглал. Хавдартай холбоотой антиген (TAA), хавдрын эсүүд болон Т эсийн харилцан үйлчлэлийг харуулсан болно; Энэ нь CD47 × CD20-д хамаарах аутоиммун механизмын диаграм биш юм.

02 SLE-ийн эмгэг жам: Удамшлын мэдрэмтгий байдлаас дархлааны зохицуулалт алдагдах хүртэл

SLE нь өөрийгөө тэсвэрлэх чадвар буурах, аутоэсрэгбие үүсэх, дархлааны цогцолбор хуримтлагдах, эд эсийн үрэвсэлээр тодорхойлогддог олон системийн аутоиммун өвчин юм. Түүний нэг төрлийн бус байдал нь мэдрэмтгий газар нутаг, хүрээлэн буй орчны нөлөөлөл, дааврын нөлөөлөл, дархлааны эсийн сүлжээ хоорондын харилцан үйлчлэлийн үр дүнд үүсдэг.

Генетик мэдрэмтгий байдал нь HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK, BANK1 зэрэг 150 гаруй мэдээлэгдсэн мэдрэмтгий локусыг агуулдаг ба дархлааны дохиолол, I хэлбэрийн интерфероны биологи, В-эсийн идэвхжилтэй холбоотой жишээнүүд юм. Хүрээлэн буй орчны нөлөөнд хэт ягаан туяа, Эпштейн-Барр вирус (EBV), тамхи татах, зарим эм зэрэг орно. Хэт ягаан туяанаас үүдэлтэй арьсны эсийн үхэл нь аутоантигенийн хүртээмжийг нэмэгдүүлдэг; EBV-тэй холбоотой молекулын дуураймал нь хөндлөн реактив дархлааны хариу урвалын санал болгож буй нэг арга юм.

 

Зураг 3. чонон хөрвөс ба эмнэлзүйн менежментэд генетик, дархлаа, эрхтэний түвшний хувь нэмэр оруулагчид.

Дархлааны гол бүрэлдэхүүн хэсгүүд нь тэсвэрлэх чадвараас зайлсхийж, эсрэгбие үүсгэдэг эсүүдэд ялгарч, Т эсүүдэд эсрэгтөрөгчийг өгч, IL-6, лимфотоксин-α зэрэг медиаторуудыг ялгаруулдаг аутореактив В эсүүд орно. Автоэсрэгбиемүүдэд anti-dsDNA, anti-Sm, anti-RNP орно. Зохицуулалтгүй Th1, Th2, Th17 хариу урвалууд, Т эсийн зохицуулалтын үйл ажиллагаа алдагдах зэрэг нь дархлааны тэнцвэргүй байдалд нөлөөлдөг. Дархлааны цогцолборууд нь TLR7/9-тэй холбогдсон замуудаар дамжуулан плазмацитоидын дендрит эсийг идэвхжүүлж, I хэлбэрийн интерфероны үйлдвэрлэлийг өдөөдөг. Апоптозын материалын клиренс сулрах нь аутоантигений өртөлтийг уртасгадаг. Хувь хүний ​​​​эсийн популяцид CD47-ийн илэрхийлэлд оруулах хувь нэмэр нь цаашдын судалгааны асуудал юм.

 

Зураг 4. SLE-д оролцдог сонгосон төрөлхийн болон дасан зохицох замууд.

Эдгээр бэхжүүлэх замууд нь аутоантиген өртөх, дархлаа идэвхжүүлэх, эд эсийг гэмтээх, цаашлаад эсрэгтөрөгч ялгаруулах циклийг тогтвортой байлгаж чаддаг. CD47 × CD20 арга нь зорилтот В эсийн хомсдолыг фагоцитийн хяналтын цэгийн модуляцтай хослуулах зорилготой; Эмгэг төрүүлэгч аутоэсрэгбиемүүдийн эх үүсвэр бүрийг, ялангуяа удаан эдэлгээтэй CD20-сөрөг плазмын эсийг устгана гэж үзэж болохгүй.

03 Хөгжлийн ландшафт: Аутоиммун өвчин дэх CD47 × CD20

2026 оны 1-р сарын 29-ний байдлаар CD47 × CD20 хоёр өвөрмөц эмчилгээг аутоиммун шинж тэмдэгээр зөвшөөрөөгүй байна. ImmuneOnco-ийн амулирафусп альфа (IMM0306; IMC-002) эмнэлзүйн үе шаттай хоёр төрлийн нэгдмэл уураг нь энэхүү аргын анхны жишээг санал болгож байна. ACR Convergence 2025 үзэсгэлэнд тус компани Ib/II үе шаттай SLE судалгааг танилцуулсан. Түүний дараагийн 10-р сарын 31-ний шинэчлэлт нь 2025 оны 9-р сарын 10-ны өдрийг хүртэлх үр дүнг мэдээлсэн: 24-р долоо хоногт SRI-4-ийн хариу урвал үнэлэгдсэн өвчтөнүүдийн 5/7-д 0.8 мг/кг, 4/5 нь 1.2 мг/кг-д ажиглагдсан. В-эсийн хомсдол, өвчний идэвхжил, биомаркерын сайжруулалт нь цаашдын хөгжлийг дэмжсэн; 1.6 мг/кг когортыг судалж байна. [2]

Компанийн шинэчлэлд хамрагдсан 19 оролцогчдын 14 нь эмчилгээтэй холбоотой гаж нөлөөг мэдээлсэн. Хоёр ба түүнээс дээш зэрэглэлийн түр зуурын тромбоцитопени нь хөндлөнгийн оролцоогүйгээр 4-5 хоногийн дотор арилдаг. Энэхүү шинэчлэлтэд эмчилгээтэй холбоотой ноцтой гаж нөлөө, тунг хязгаарлах хоруу чанар, CRS эсвэл чухал халдварт үйл явдлууд бүртгэгдээгүй байна. Эдгээр эхэн үеийн ажиглалтууд нь илүү том бүлэгт үйл ажиллагаа, хариу үйлдэл үзүүлэх бат бөх байдал, аюулгүй байдлыг үргэлжлүүлэн үнэлэхэд дэмжлэг үзүүлдэг. [2]

Хөгжлийн байдал нь заалтаар ялгаатай. SLE-ийг Ib/II үе шатны хөтөлбөрт үнэлж байсан; компанийн материалууд NMOSD-ийн хөгжлийг Ib үе шат гэж тодорхойлсон. Хавдар судлалын хувьд дахилттай/удамшдаг уутанцрын лимфомын III үе шатны протокол нь 2025 оны 11-р сард CDE-ийн зөвшөөрлийг авсан. Протоколыг арилгах, туршилтыг эхлүүлэх нь тодорхой үе шатууд юм. [2,3]

04 Болзошгүй заалт ба орчуулгын загвар сонголт

Ревматоид артрит (RA)

В эсүүд нь ревматоид хүчин зүйл болон эсрэг цитрулинжуулсан уургийн эсрэгбие үүсэх, эсрэгтөрөгчийн илрэл, үрэвсэлт синовиум дахь эктопик лимфоид бүтцийг бий болгоход хувь нэмэр оруулдаг. Ритуксимаб нь RA-ийн сонгосон популяцид үнэ цэнийг бий болгосон бол хувьсах хариу урвал, дахилт нь цаашид сайжруулах боломжийг бий болгодог. CD20-ийн зорилтот хяналтыг CD47 хяналтын цэгийн бүслэлттэй хослуулах нь макрофагаар дамжсан эд эсийн В-эсийн цэвэрлэгээ нь үе мөчний үрэвсэл болон бүтцийн үр дүнг сайжруулах боломжтой эсэхийг судлах үндэслэл болдог. Холбогдох судалгаанууд нь эд эсийн В эсийн хомсдол, үе мөчний эмгэг, ясны элэгдлийг CD20-ийн эсрэг зохих хяналттай харьцуулах ёстой.

Sjögren-ийн өвчин (SjS)

Шүлс, лакрималь булчирхайд В эсийн нэвчилт, лимфоид төст бүтэц үүсэх нь Sjögren-ийн өвчин (SjS) үүсэхэд хувь нэмэр оруулдаг бөгөөд зарим өвчтөнд булчирхайн үйл ажиллагааны алдагдал, гипергаммаглобулинеми, криоглобулинеми болон лимфома үүсэх эрсдэл нэмэгддэг. CD20-ийн эсрэг эмчилгээнд үзүүлэх хариу урвал өөр өөр байдаг; Эд эсийн бүрэн бус В эсийн хомсдол нь санал болгож буй нэг тайлбар юм. CD47 × CD20 арга нь эдэд оршин суудаг макрофаг идэвхжил, В-эсийн цэвэрлэгээ, булчирхайн гэмтэл, үйл ажиллагааг хадгалах үндэслэлийг бий болгодог. Лимфомын эрсдэлд үзүүлэх нөлөө нь тусдаа нотлох баримт шаарддаг.

Аутоиммун цус задралын цус багадалт (AIHA)

Аутоиммун цус задралын цус багадалт (AIHA) үед аутоэсрэгбие ба/эсвэл нэмэлт бодисууд нь улаан эсийг устгахад хувь нэмэр оруулдаг бөгөөд үүнд дэлүү, элэгний мэдрэмтгий эритроцитуудын макрофаг клиренс орно. CD20-ийн эсрэг эмчилгээг В-эсийн хувь нэмэр оруулах зорилгоор дулаан AIHA-д хэрэглэдэг. Боловсорч гүйцсэн эритроцитууд нь CD20-гүй байдаг бол урт хугацааны эсрэгбие үүсгэдэг плазмын эсүүд нь ерөнхийдөө CD20-сөрөг байдаг. Хос зорилтот стратеги нь эритроцитуудын оролцоог хязгаарлахын зэрэгцээ В-эсийн клиренсийг нэмэгдүүлэх зорилготой. IMM0306 нь эмнэлзүйн өмнөх шинжилгээнд хүний ​​улаан эстэй маш бага холбогддог ба гемагглютинаци байхгүй байгааг харуулсан нь цаашдын үнэлгээнд бодит үндэслэл болж өгсөн. Цус багадалт, цус задрал болон бусад гематологийн нөлөөлөл нь аюулгүй байдлын эцсийн цэг хэвээр байна. [1,4]

Олон склероз (MS)

В эсүүд нь эсрэгтөрөгчийн танилцуулга, цитокины дохиолол, эсрэгбиеийн хариу урвал, төв мэдрэлийн тогтолцооны салангид үрэвсэл, түүний дотор менингеаль лимфоидтой төстэй бүтцүүдээр олон склероз (MS) үүсгэдэг. Офатумумаб ба окрелизумаб нь MS-ийн дахилт дахь CD20-ийн эсрэг эмчилгээний эмнэлзүйн үнэ цэнийг харуулж байна. Төв мэдрэлийн системтэй холбоотой В-эсийн популяцийн эдэд хүртээмж, тогтвортой байдал нь нэмэлт аргуудыг судлах сэдэл төрүүлдэг. Энэ нөхцөлд CD47 × CD20-ийн хөгжил нь өвчний явцын талаар дүгнэлт хийхээс өмнө төв мэдрэлийн тогтолцооны өртөлт, В эс ба микроглид үзүүлэх нөлөө, мэдрэлийн аюулгүй байдлыг тогтоох ёстой.

IgG4-тэй холбоотой өвчин, ANCA-тай холбоотой васкулит, пемфигус зэрэг нь В-эстэй холбоотой нэмэлт өвчин бөгөөд тусгайлсан заалтын үнэлгээг авч үзэх боломжтой. Тэдгээрийг багтаасан нь CD47 × CD20 эмчилгээний тогтоосон эмнэлзүйн үр нөлөөг бус судалгааны боломжуудыг тодорхойлдог.

Санал болгож буй заалттай холбоотой HKeyBio загварын багц

HKeyBio нь олон төрөл зүйл, омог, механизм, өвчний явцын фенотипийг хамарсан загвар хөгжүүлэх стратегийг ашигладаг. Түүний өвчний загварын багц нь зорилтот заалт, эмчилгээний асуултад нийцсэн багаж хэрэгслийг сонгоход дэмжлэг үзүүлдэг. IMM0306-ийн хувьд нийтлэгдсэн шинжилгээгээр хүн ба циномолгус CD47-тэй холбогддог гэж мэдээлсэн боловч хулгана, харх CD47 биш. [1] Иймээс мэрэгч амьтдын загварт хос зорилтот механизмыг бүрэн үнэлэхийн тулд фармакологийн хувьд тохирсон орлуулагч эсвэл зохих хүнжүүлсэн систем шаардлагатай байж болно. CD20-ийн холболт, Fcγ-рецепторын биологи, эффектор эсийн үйл ажиллагааг мөн баталгаажуулах шаардлагатай.

Сонгосон загвар өгөгдөл

 Зураг 5. TLR7 агонистоор өдөөгдсөн синомолгус сармагчингийн SLE загвар.

 Зураг 6. C57BL/6 хулганад TLR7 агонистоор өдөөгдсөн SLE.

 Зураг 7. Циномолгус сармагчингийн коллагенаар өдөөгдсөн артрит.

Зураг 8. C57BL/6 хулганы ТТГ-ын загвар.

Зураг 9. C57BL/6 хулгана дахь MOG1–125-аас үүдэлтэй В эсээс хамааралтай EAE.

Зураг 10a. Хулганад шүлсний булчирхайн уургаар өдөөгдсөн SjS: үйл ажиллагааны болон эдийн төгсгөлийн цэгүүд.

Зураг 10b. SjS загвар: ийлдэс судлалын биомаркерууд.

Зураг 11. C57BL/6 хулганад DSG3-ээр өдөөгдсөн пемфигусын загвар.

Зураг 5-11-д өвчний загварын шинж чанар, сонгосон эмчилгээний хариуг харуулсан болно. Эдгээр зурагт үзүүлсэн эмчилгээний бүлгүүдийг тус тусын судалгааны протоколын дагуу тайлбарлах ёстой; Тэд CD47 × CD20 эмчилгээний үр нөлөөг хамтдаа тогтоодоггүй.

Орчуулгын судалгааны дизайны үр дагавар

CD47 × CD20 хөтөлбөрийн хувьд механизмд тохируулсан багц нь холбогдох зүйлүүдийн зорилтот холболт, CD20-аас хамааралтай сонгомол байдал, CD47-SIRPα блокад, Fc-зуучлагдсан фагоцитоз, эритроцит ба тромбоцитуудын аюулгүй байдал, эд эсийн В-эсийн хомсдол, аутоэсрэгбие, цитокин, дархлаажуулалтын дараах байдлыг үнэлэх ёстой. Өвчний загварыг сонгохдоо зорилтот заалт болон фармакологийн хувьд хамааралтай зүйлүүдийг тусгасан байх ёстой.

HKeyBio нь мөн хөтөлбөрийн тодорхой хэрэгцээнд тохирсон загвар боловсруулахыг санал болгож, аутоиммун өвчний эмчилгээг хөгжүүлж буй түншүүдтэй ярилцахыг урьж байна.

Зохиогч: Muco | Шинжлэх ухааны тойм: Дин Ин | Редактор: Жин Ян

HKeyBio-ийн тухай

HKeyBio бол аутоиммун өвчний үед in vivo үр дүнтэй үйлчилгээ үзүүлэх чиглэлээр мэргэшсэн клиникийн өмнөх гэрээт судалгааны байгууллага юм. Түүний үндсэн техникийн баг нь аутоиммун эм боловсруулах чиглэлээр 20 гаруй жилийн туршлагатай. Тус компани нь ISO 9001 стандартын гэрчилгээтэй бөгөөд Сужоугийн аж үйлдвэрийн парк дахь молекул, эсийн, эмгэг судлал, жижиг амьтдын болон аналитик шинжилгээний байгууламжууд, Гуанси, Сужоу дахь хүний ​​бус приматын байгууламжтай. HKeyBio нь 60 орчим ажилтантай бөгөөд төслийн удирдагчид магистр, докторын зэрэгтэй. Тус баг нь 500 гаруй судалгааны шинэ эмийн (IND) хэрэглээг дэмжсэн туршлагатай бөгөөд түншүүддээ боловсруулах, илгээх нарийн төвөгтэй асуултуудыг шийдвэрлэхэд тусалдаг.

·  Аутоиммун өвчний 50 гаруй хүний ​​бус примат загварууд.

·  Аутоиммун өвчний 300 гаруй амьтны загвар.

·  500 гаруй аутоиммун өвчний IND програмыг дэмжиж ажилласан туршлагатай.

Лавлагаа

[1] Ю Ж, нар. IMM0306, SIRPα-ийн CD47 холбогч домайнтай CD20 мАб-ийн нэгдэх уураг. Лейкеми. 2023;37:695–698. Эх сурвалж

[2] ImmuneOnco. ACR Convergence 2025 дээр танилцуулсан SLE-ийн амулирафусп альфагийн эерэг ахиц дэвшил. 2025 оны 10-р сарын 31; 2025 оны 9-р сарын 10-ны мэдээллийн тасалдал. Эх сурвалж

[3] ImmuneOnco. Компанийн мэдээ: 2025 оны 11-р сарын 27-нд уутанцрын лимфомын клиренсийн III үе шат; аутоиммун хөгжлийн танилцуулга, 2025 оны 8-р сар. Эх сурвалж

[4] Oldenborg PA, et al. CD47- дохионы зохицуулалтын уураг α нь Fcγ болон нэмэлт рецептороор дамждаг фагоцитозыг зохицуулдаг. J Exp Med. 2001;193:855–862. Эх сурвалж

[5] Banchereau R, et al. Хувь хүний ​​​​дархлааны хяналт нь чонон хөрвөстэй өвчтөнүүдийг давхарга болгодог молекулын сүлжээг илрүүлдэг. Эс. 2016;165:551–565. Эх сурвалж

Татгалзах

Энэ нийтлэл нь зөвхөн мэдээллийн зориулалттай бөгөөд хөрөнгө оруулалтын зөвлөгөө биш юм. Уншигчид гаргасан шийдвэр, түүнтэй холбоотой эрсдлийг хариуцна. Компани, хөтөлбөрүүдийн талаархи лавлагаа нь төвийг сахисан салбарын хэлэлцүүлэгт зориулагдсан болно. Мэдээллийн үнэн зөв, найдвартай, бүрэн байдлын талаар шууд болон далд баталгаа өгөхгүй. Аливаа эрхийн асуудалтай холбоотой HKeyBio-тэй холбоо барина уу, ингэснээр контентыг хянаж үзээд, шаардлагатай бол устгах боломжтой.