Lượt xem: 0 Tác giả: Site Editor Thời gian xuất bản: 2026-11-03 Nguồn gốc: Địa điểm
Bình luận ngành HKeyBio
Các liệu pháp đặc hiệu kép CD47 và CD20 từ SLE đến các chỉ định tự miễn dịch rộng hơn
Mục tiêu và mô hình bệnh tự miễn | Dòng 50
Được xuất bản lần đầu bằng tiếng Trung vào ngày 29 tháng 1 năm 2026. Bài bình luận này phản ánh thông tin có sẵn kể từ ngày 29 tháng 1 năm 2026.
Khi cơ sở phân tử của bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) được xác định rõ hơn, các liệu pháp nhắm vào sự tương tác giữa tế bào B và tế bào tác động miễn dịch bẩm sinh đã thu hút được sự quan tâm. Kháng thể đặc hiệu kép CD47 × CD20 kết hợp quá trình nội địa hóa qua trung gian CD20 với tế bào B với sự ức chế điểm kiểm tra CD47–SIRPα 'đừng ăn tôi'. Khi cấu trúc kháng thể và chức năng Fc cho phép, điều này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình thực bào tế bào phụ thuộc kháng thể qua trung gian đại thực bào (ADCP). Tiềm năng của chúng vượt ra ngoài SLE đến các rối loạn khác liên quan đến tế bào B gây bệnh, nhưng phải chứng minh được lợi ích cụ thể của bệnh.
CD47 (protein liên kết với integrin) là một glycoprotein màng siêu họ globulin miễn dịch được thể hiện rộng rãi. Liên kết để truyền tín hiệu protein điều hòa α (SIRPα) trên các tế bào tủy truyền tín hiệu ức chế giúp bảo vệ các tế bào khỏe mạnh khỏi quá trình thực bào. Bởi vì CD47 cũng được biểu hiện trên hồng cầu và nhiều mô khác, nên việc phong tỏa CD47 toàn thân đặt ra những cân nhắc quan trọng về an toàn trên mục tiêu.
Hình 1. Tổng quan về hoạt động của kháng thể hướng CD47 và các tác động tiềm tàng trên mục tiêu, ngoài khối u.
CD20 là một protein xuyên màng bốn bước không glycosyl hóa, được biểu hiện từ các giai đoạn phát triển tế bào B sau này thông qua các tế bào B trưởng thành, nhưng thường không có trên các tế bào plasma biệt hóa giai đoạn cuối. Sự biểu hiện bề mặt ổn định của nó đã khiến nó trở thành mục tiêu điều trị được thiết lập. Rituximab và ofatumumab chứng minh giá trị lâm sàng của việc nhắm mục tiêu vào khoang này. Cấu trúc CD47 × CD20 có thể sử dụng cấu trúc kháng thể và protein dung hợp khác nhau. IMM0306 đặc biệt kết hợp kháng thể đơn dòng kháng CD20 với các miền SIRPα được thiết kế trên chuỗi nặng của nó, thay vì hai nhánh liên kết kháng thể thông thường. Hình học, ái lực và hoạt tính tác động và hình dạng mục tiêu kỹ thuật Fc. [1]
Thành phần liên kết với CD20 giữ phân tử vào tế bào B. Liên kết CD47 làm gián đoạn sự tương tác ức chế với đại thực bào SIRPα, trong khi Fc có thẩm quyền tác động tham gia kích hoạt các thụ thể Fcγ, bao gồm FcγRIIA và FcγRIIIA. Cùng với nhau, phong tỏa điểm kiểm tra và kích hoạt thụ thể Fc hỗ trợ quá trình thực bào tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCP). IMM0306 cũng có bằng chứng tiền lâm sàng về độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và độc tế bào phụ thuộc bổ thể. Những hiệu ứng này phụ thuộc vào cấu trúc và cài đặt thử nghiệm. [1]
Thanh thải tế bào B. Tăng cường loại bỏ các tế bào B tự phản ứng, được kích hoạt và ghi nhớ là mục tiêu dược lực học chính.
Sản xuất tự kháng thể. Những thay đổi về kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng DSDNA có thể giúp đánh giá tác động tiếp theo, được giải thích cùng với sự tồn tại của tế bào plasma âm tính CD20.
Giải phóng vật liệu apoptotic và phức hợp miễn dịch. Những kết quả này sẽ kiểm tra xem liệu can thiệp có ảnh hưởng đến việc tiếp xúc lâu dài với tự kháng nguyên hay không; họ yêu cầu đánh giá trực tiếp.
Môi trường miễn dịch và khả năng chịu đựng. IL-6, BAFF, quần thể tế bào T điều hòa và tế bào B điều hòa là những chỉ số thăm dò có liên quan để đánh giá những thay đổi về viêm và điều hòa.
Hình 2. Minh họa chung về cơ chế tác động miễn dịch đặc hiệu kép hướng CD47 trong môi trường ung thư. Kháng nguyên liên quan đến khối u (TAA), các tế bào khối u và các tương tác giữa tế bào T được nêu chỉ mang tính minh họa; đây không phải là sơ đồ cơ chế tự miễn dịch dành riêng cho CD47 × CD20.
SLE là một bệnh tự miễn mãn tính đa hệ thống được đặc trưng bởi sự suy giảm khả năng tự dung nạp, tự kháng thể, lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm mô. Sự trình bày không đồng nhất của nó là kết quả của sự tương tác giữa các vị trí nhạy cảm, phơi nhiễm môi trường, ảnh hưởng nội tiết tố và mạng lưới tế bào miễn dịch.
Tính nhạy cảm di truyền bao gồm hơn 150 vị trí nhạy cảm được báo cáo, với HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK và BANK1 trong số các ví dụ liên quan đến tín hiệu miễn dịch, sinh học interferon loại I và kích hoạt tế bào B. Phơi nhiễm môi trường bao gồm tia cực tím, vi rút Epstein–Barr (EBV), hút thuốc và một số loại thuốc. Sự chết tế bào da do tia cực tím gây ra làm tăng tính sẵn có của tự kháng nguyên; Mô phỏng phân tử liên quan đến EBV là một con đường được đề xuất cho các phản ứng miễn dịch phản ứng chéo.
Hình 3. Yếu tố di truyền, miễn dịch và cấp độ cơ quan gây ra bệnh lupus và quản lý lâm sàng.
Các thành phần miễn dịch chính bao gồm các tế bào B tự phản ứng thoát khỏi sự dung nạp, biệt hóa thành các tế bào sản xuất kháng thể, trình diện kháng nguyên cho tế bào T và giải phóng các chất trung gian như IL-6 và lymphotoxin-α. Tự kháng thể bao gồm kháng dsDNA, kháng Sm và kháng RNP. Các phản ứng Th1, Th2 và Th17 bị rối loạn điều hòa, cùng với chức năng điều hòa của tế bào T bị suy giảm, góp phần gây mất cân bằng miễn dịch. Các phức hợp miễn dịch kích hoạt các tế bào đuôi gai plasmacytoid thông qua các con đường liên kết TLR7/9, thúc đẩy sản xuất interferon loại I. Sự thanh thải vật liệu apoptotic bị suy giảm sẽ kéo dài thời gian tiếp xúc với tự kháng nguyên. Sự đóng góp của biểu hiện CD47 trong các quần thể tế bào riêng lẻ là một câu hỏi nghiên cứu sâu hơn.
Hình 4. Các con đường bẩm sinh và thích nghi được lựa chọn liên quan đến SLE.
Những con đường củng cố này có thể duy trì một chu kỳ tiếp xúc với tự kháng nguyên, kích hoạt miễn dịch, tổn thương mô và giải phóng kháng nguyên hơn nữa. Cách tiếp cận CD47 × CD20 nhằm mục đích kết hợp sự suy giảm tế bào B có mục tiêu với việc điều chế điểm kiểm tra thực bào; không nên cho rằng đã loại bỏ mọi nguồn tự kháng thể gây bệnh, đặc biệt là các tế bào huyết tương âm tính CD20 tồn tại lâu dài.
Tính đến ngày 29 tháng 1 năm 2026, không có liệu pháp đặc hiệu kép CD47 × CD20 nào được phê duyệt cho chỉ định tự miễn dịch. Amulirafusp alfa của ImmuneOnco (IMM0306; IMC-002), một loại protein tổng hợp đặc hiệu kép ở giai đoạn lâm sàng, đưa ra một ví dụ ban đầu về phương pháp này. Tại ACR Convergence 2025, công ty đã trình bày nghiên cứu Ib/II SLE giai đoạn nhãn mở. Bản cập nhật tiếp theo vào ngày 31 tháng 10 đã báo cáo kết quả cho đến ngày 10 tháng 9 năm 2025: phản ứng SRI-4 ở tuần 24 được quan sát thấy ở 5/7 bệnh nhân được đánh giá ở liều 0,8 mg/kg và 4/5 ở liều 1,2 mg/kg. Sự suy giảm tế bào B và sự cải thiện về hoạt động của bệnh cũng như các dấu ấn sinh học đã hỗ trợ sự phát triển hơn nữa; nhóm thuần tập 1,6 mg/kg đang được nghiên cứu. [2]
Trong số 19 người tham gia cập nhật của công ty, 14 người đã báo cáo các tác dụng phụ liên quan đến điều trị. Hai người bị giảm tiểu cầu thoáng qua độ 3 hoặc cao hơn, khỏi trong vòng 4–5 ngày mà không cần can thiệp. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào liên quan đến điều trị, độc tính giới hạn liều, CRS hoặc các biến cố nhiễm trùng nghiêm trọng được báo cáo trong bản cập nhật đó. Những quan sát ban đầu này hỗ trợ việc tiếp tục đánh giá hoạt động, độ bền của phản ứng và độ an toàn trong các nhóm lớn hơn. [2]
Công ty |
Mục tiêu và ứng cử viên |
chỉ định |
Trạng thái tính đến ngày 29 tháng 1 năm 2026 |
miễn dịchOnco |
CD47 × CD20; IMM0306 |
SLE |
Giai đoạn Ib/II |
miễn dịchOnco |
CD47 × CD20; IMM0306 |
NMOSD |
Giai đoạn Ib |
miễn dịchOnco |
CD47 × CD20; IMM0306 |
U lympho nang tái phát/kháng trị |
Đã xóa giao thức giai đoạn III; nghiên cứu lâm sàng trước đó đang diễn ra |
Tình trạng phát triển khác nhau tùy theo chỉ định. SLE đang được đánh giá trong chương trình giai đoạn Ib/II; tài liệu của công ty mô tả quá trình phát triển NMOSD là giai đoạn Ib. Trong ung thư học, một phác đồ giai đoạn III dành cho bệnh ung thư hạch dạng nang tái phát/kháng trị đã được phê duyệt CDE vào tháng 11 năm 2025. Việc phê chuẩn một phác đồ và bắt đầu thử nghiệm là những cột mốc quan trọng khác biệt. [2,3]
Các tế bào B góp phần sản xuất yếu tố thấp khớp và kháng thể protein kháng citrullin hóa, trình diện kháng nguyên và cấu trúc bạch huyết ngoài tử cung trong màng hoạt dịch bị viêm. Rituximab đã thiết lập giá trị trong các quần thể RA được chọn, trong khi phản ứng khác nhau và tái phát tạo cơ hội cải thiện hơn nữa. Việc kết hợp nhắm mục tiêu CD20 với phong tỏa điểm kiểm tra CD47 cung cấp một lý do hợp lý để nghiên cứu xem liệu giải phóng tế bào B mô qua trung gian đại thực bào có thể cải thiện tình trạng viêm khớp và kết quả cấu trúc hay không. Các nghiên cứu liên quan nên so sánh sự suy giảm tế bào B ở mô, bệnh lý khớp và xói mòn xương với biện pháp kiểm soát chống CD20 thích hợp.
Sự thâm nhiễm tế bào B của tuyến nước bọt và tuyến lệ cũng như sự hình thành các cấu trúc giống bạch huyết góp phần gây ra bệnh Sjögren (SjS), với rối loạn chức năng tuyến, tăng gammaglobulin máu, cryoglobulin máu và tăng nguy cơ ung thư hạch ở một số bệnh nhân. Phản ứng với liệu pháp chống CD20 khác nhau; Sự suy giảm tế bào B ở mô không hoàn toàn là một lời giải thích được đề xuất. Do đó, các phương pháp tiếp cận CD47 × CD20 cung cấp cơ sở lý luận để nghiên cứu hoạt động của đại thực bào cư trú tại mô, độ thanh thải tế bào B, tổn thương tuyến và bảo tồn chức năng. Ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư hạch đòi hỏi phải có bằng chứng riêng biệt.
Trong bệnh thiếu máu tan máu tự miễn (AIHA), các tự kháng thể và/hoặc bổ thể thúc đẩy sự phá hủy hồng cầu, bao gồm cả sự thanh thải đại thực bào của hồng cầu nhạy cảm ở lá lách và gan. Liệu pháp chống CD20 được sử dụng trong AIHA ấm để nhắm vào sự đóng góp của tế bào B. Hồng cầu trưởng thành thiếu CD20, trong khi các tế bào huyết tương sản xuất kháng thể sống lâu cũng thường âm tính với CD20. Chiến lược mục tiêu kép nhằm mục đích tăng cường độ thanh thải tế bào B đồng thời hạn chế sự tham gia của hồng cầu. IMM0306 cho thấy khả năng liên kết hồng cầu ở người rất thấp và không có tình trạng ngưng kết hồng cầu trong các thử nghiệm tiền lâm sàng được báo cáo, cung cấp cơ sở mang tính xây dựng để đánh giá thêm. Thiếu máu, tan máu và các ảnh hưởng về huyết học khác vẫn là tiêu chí an toàn thiết yếu. [1,4]
Các tế bào B góp phần gây ra bệnh đa xơ cứng (MS) thông qua việc trình bày kháng nguyên, truyền tín hiệu cytokine, phản ứng kháng thể và viêm thần kinh trung ương ngăn cách, bao gồm các cấu trúc giống như bạch huyết màng não. Ofatumumab và ocrelizumab chứng minh giá trị lâm sàng của điều trị chống CD20 trong bệnh MS tái phát. Khả năng tiếp cận mô và sự tồn tại của quần thể tế bào B liên quan đến CNS thúc đẩy việc điều tra các phương pháp tiếp cận bổ sung. Sự phát triển CD47 × CD20 trong môi trường này sẽ xác định mức độ phơi nhiễm CNS có liên quan, ảnh hưởng lên tế bào B và microglia cũng như sự an toàn về thần kinh trước khi đưa ra kết luận về tiến triển của bệnh.
Bệnh liên quan đến IgG4, viêm mạch liên quan đến ANCA và pemphigus là những bệnh liên quan đến tế bào B bổ sung trong đó có thể xem xét đánh giá theo chỉ định cụ thể. Sự bao gồm của họ xác định các cơ hội nghiên cứu hơn là hiệu quả lâm sàng đã được xác lập của liệu pháp CD47 × CD20.
HKeyBio sử dụng chiến lược phát triển mô hình bao gồm nhiều loài, chủng, cơ chế và kiểu hình diễn biến bệnh. Danh mục mô hình bệnh lý của nó hỗ trợ lựa chọn các công cụ phù hợp với chỉ định dự định và câu hỏi điều trị. Đối với IMM0306, các thử nghiệm đã công bố đã báo cáo khả năng gắn kết với CD47 của người và cynomolgus, nhưng không gắn với CD47 của chuột nhắt hoặc chuột cống. [1] Do đó, các mô hình loài gặm nhấm có thể yêu cầu một chất thay thế phù hợp về mặt dược lý hoặc một hệ thống được nhân bản hóa phù hợp để đánh giá cơ chế mục tiêu kép hoàn chỉnh. Khả năng liên kết với CD20, sinh học thụ thể Fcγ và chức năng tế bào tác động cũng cần được xác nhận.
Chỉ định tự miễn dịch |
Mô hình bệnh tật |
SLE |
Mô hình SLE do chất chủ vận TLR7 gây ra ở khỉ cynomolgus |
SLE |
Mô hình SLE do chất chủ vận TLR7 gây ra ở chuột C57BL/6 |
SLE |
Mô hình SLE chuột huHSC-NOG được nhân bản hóa bằng chất chủ vận TLR7 |
SLE |
Mô hình SLE do ALD-DNA gây ra ở chuột BALB/c |
SLE |
Mô hình SLE do tế bào apoptotic gây ra ở chuột BALB/c |
SLE |
Mô hình lupus chuột MRL/lpr tự phát |
RA |
Viêm khớp do collagen (CIA) ở chuột C57BL/6 |
RA |
CIA ở chuột DBA/1 |
RA |
CIA ở chuột Lewis |
RA |
CIA ở khỉ cynomolgus |
MS / EAE |
EAE do MOG35–55 gây ra ở chuột C57BL/6 |
MS / EAE |
EAE phụ thuộc tế bào B do MOG1–125 gây ra ở chuột C57BL/6 |
MS / EAE |
EAE do PLP gây ra ở chuột SJL/J |
MS / EAE |
EAE do MBP gây ra ở chuột Lewis |
MS / EAE |
EAE do MBP gây ra ở chuột Dark Agouti |
MS / EAE |
EAE do MOG35–55 gây ra ở khỉ cynomolgus |
MS / EAE |
EAE do MOG1–125 gây ra ở khỉ cynomolgus |
SJS |
Mô hình SjS do protein tuyến nước bọt gây ra ở chuột C57BL/6 |
AIHA |
Mô hình thiếu máu tan máu tự miễn do RBC gây ra ở chuột C57BL/6 |
Hình 5. Mô hình SLE khỉ cynomolgus do chất chủ vận TLR7 gây ra.
Hình 6. SLE do chất chủ vận TLR7 gây ra ở chuột C57BL/6.
Hình 7. Viêm khớp do collagen gây ra ở khỉ cynomolgus.
Hình 8. Mô hình CIA trên chuột C57BL/6.
Hình 9. EAE phụ thuộc tế bào B do MOG1–125 gây ra ở chuột C57BL/6.
Hình 10a. SjS do protein tuyến nước bọt gây ra ở chuột: điểm cuối về chức năng và mô.
Hình 10b. Mô hình SjS: dấu ấn sinh học huyết thanh.
Hình 11. Mô hình pemphigus do DSG3 gây ra ở chuột C57BL/6.
Hình 5–11 minh họa các đặc điểm của mô hình bệnh và các đáp ứng điều trị được lựa chọn. Các nhóm điều trị được trình bày trong các biểu đồ này nên được giải thích theo các phác đồ nghiên cứu tương ứng của chúng; chúng không xác định chung hiệu quả của liệu pháp điều trị CD47 × CD20.
Đối với chương trình CD47 × CD20, gói phù hợp với cơ chế nên đánh giá khả năng gắn kết mục tiêu ở các loài liên quan, độ chọn lọc phụ thuộc CD20, phong tỏa CD47–SIRPα, thực bào qua trung gian Fc, độ an toàn của hồng cầu và tiểu cầu, sự suy giảm tế bào B của mô, tự kháng thể, cytokine, PK/PD và phục hồi miễn dịch sau điều trị. Việc lựa chọn mô hình bệnh phải phản ánh chỉ định mục tiêu và các loài có liên quan đến dược lý hiện có.
HKeyBio cũng cung cấp khả năng phát triển mô hình tùy chỉnh cho các nhu cầu của chương trình cụ thể và hoan nghênh các cuộc thảo luận với các đối tác đang phát triển các liệu pháp điều trị bệnh tự miễn.
Tác giả: Muco | Đánh giá khoa học: Ding Ying | Biên tập: Cảnh Yến
HKeyBio là một tổ chức nghiên cứu hợp đồng tiền lâm sàng chuyên về các dịch vụ hiệu quả in vivo đối với bệnh tự miễn. Đội ngũ kỹ thuật cốt lõi của nó có hơn 20 năm kinh nghiệm trong việc phát triển thuốc tự miễn dịch. Công ty được chứng nhận ISO 9001, với các cơ sở thử nghiệm phân tử, tế bào, bệnh lý, động vật nhỏ và phân tích tại Khu công nghiệp Tô Châu cũng như các cơ sở linh trưởng phi nhân loại ở Quảng Tây và Tô Châu. HKeyBio có khoảng 60 nhân viên và lãnh đạo dự án có bằng thạc sĩ hoặc tiến sĩ. Nhóm có kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 đơn đăng ký thuốc mới (IND) mang tính nghiên cứu và giúp các đối tác giải quyết các câu hỏi gửi và phát triển phức tạp.
· Hơn 50 mô hình linh trưởng mắc bệnh tự miễn.
· Hơn 300 mô hình động vật mắc bệnh tự miễn.
· Kinh nghiệm hỗ trợ hơn 500 ứng dụng IND về bệnh tự miễn.
[1] Yu J, và cộng sự. IMM0306, protein tổng hợp CD20 mAb với miền liên kết CD47 của SIRPα. Bệnh bạch cầu. 2023;37:695–698. Nguồn
[2] Miễn dịchOnco. Tiến triển tích cực của amulirafusp alfa trong SLE được trình bày tại ACR Convergence 2025. Ngày 31 tháng 10 năm 2025; ngừng cung cấp dữ liệu vào ngày 10 tháng 9 năm 2025. Nguồn
[3] Miễn dịchOnco. Tin tức công ty: giải phóng quy trình điều trị u lympho nang giai đoạn III, ngày 27 tháng 11 năm 2025; Bài thuyết trình về phát triển khả năng tự miễn dịch, tháng 8 năm 2025. Nguồn
[4] Oldenborg PA, và cộng sự. Protein điều hòa tín hiệu CD47 α điều hòa Fcγ và thực bào qua trung gian thụ thể bổ sung. J Exp Med. 2001;193:855–862. Nguồn
[5] Banchereau R, và cộng sự. Giám sát miễn dịch cá nhân hóa phát hiện ra các mạng phân tử phân tầng bệnh nhân lupus Tế bào. 2016;165:551–565. Nguồn
Bài viết này chỉ mang tính chất cung cấp thông tin và không phải là lời khuyên đầu tư. Người đọc chịu trách nhiệm về quyết định của mình và những rủi ro liên quan. Việc tham khảo các công ty và chương trình nhằm mục đích thảo luận trung lập về ngành. Không có bảo đảm rõ ràng hay ngụ ý nào về tính chính xác, độ tin cậy hoặc tính đầy đủ của thông tin. Vui lòng liên hệ với HKeyBio nếu có bất kỳ lo ngại nào về quyền để nội dung có thể được xem xét và xóa khi thích hợp.
