Komentarz branżowy HKeyBio

Terapie bispecyficzne CD47 i CD20 od SLE do szerszych wskazań autoimmunologicznych

Cele i modele chorób autoimmunologicznych | Seria 50

Pierwotnie opublikowano w języku chińskim 29 stycznia 2026 r. Ten komentarz odzwierciedla informacje dostępne na dzień 29 stycznia 2026 r.

Przegląd

W miarę jak molekularne podstawy tocznia rumieniowatego układowego (SLE) stają się lepiej zdefiniowane, zainteresowanie wzbudziły terapie ukierunkowane na interakcje między komórkami B a komórkami efektorowymi wrodzonej odporności. Bispecyficzne przeciwciała CD47 × CD20 łączą lokalizację za pośrednictwem CD20 w limfocytach B z hamowaniem punktu kontrolnego CD47 – SIRPα „nie jedz mnie”. Tam, gdzie pozwala na to architektura przeciwciał i funkcja Fc, może to ułatwiać fagocytozę komórkową zależną od makrofagów (ADCP). Ich potencjał wykracza poza SLE i obejmuje inne zaburzenia z udziałem patogennych limfocytów B, ale należy wykazać korzyści specyficzne dla choroby.

01 Charakterystyka molekularna i mechanizm działania

CD47, CD20 i konstrukcja bispecyficzna

CD47 (białko związane z integryną) jest glikoproteiną błonową o szerokiej ekspresji z nadrodziny immunoglobulin. Wiązanie się z sygnałowym białkiem regulatorowym α (SIRPα) na komórkach mieloidalnych przekazuje sygnał hamujący, który pomaga chronić zdrowe komórki przed fagocytozą. Ponieważ CD47 ulega także ekspresji na erytrocytach i wielu innych tkankach, ogólnoustrojowa blokada CD47 rodzi ważne względy bezpieczeństwa na poziomie docelowym.

 

Rycina 1. Przegląd aktywności przeciwciał skierowanych przeciwko CD47 i potencjalnych efektów ukierunkowanych na cel, poza nowotworem.

CD20 jest nieglikozylowanym, czteroprzebiegowym białkiem transbłonowym ulegającym ekspresji w późniejszych stadiach rozwoju komórek B poprzez dojrzałe komórki B, ale generalnie nieobecnym w ostatecznie zróżnicowanych komórkach plazmatycznych. Jego stabilna ekspresja powierzchniowa uczyniła go uznanym celem terapeutycznym. Rytuksymab i ofatumumab wykazują wartość kliniczną ukierunkowania na ten przedział. Konstrukty CD47 × CD20 mogą wykorzystywać różne architektury przeciwciał i białek fuzyjnych. IMM0306 specyficznie łączy przeciwciało monoklonalne anty-CD20 ze zmodyfikowanymi domenami SIRPα na jego łańcuchach ciężkich, zamiast dwóch konwencjonalnych ramion wiążących przeciwciała. Geometria, powinowactwo i inżynieria Fc kształtują selektywność i aktywność efektorową. [1]

Zaangażowanie makrofagów i dalsze skutki

Składnik wiążący CD20 zakotwicza cząsteczkę w komórce B. Wiązanie CD47 przerywa hamującą interakcję z makrofagiem SIRPα, podczas gdy kompetentny efektorowo Fc angażuje aktywujące receptory Fcγ, w tym FcγRIIA i FcγRIIIA. Łącznie blokada punktu kontrolnego i aktywacja receptora Fc wspierają fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał (ADCP). IMM0306 posiada również przedkliniczne dowody na cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i cytotoksyczność zależną od dopełniacza. Efekty te zależą od konstrukcji i ustawień eksperymentalnych. [1]

Usuwanie komórek B. Głównym celem farmakodynamicznym jest zwiększone usuwanie autoreaktywnych, aktywowanych i pamięci komórek B.

Produkcja autoprzeciwciał. Zmiany w przeciwciałach przeciwjądrowych (ANA) i anty-dsDNA mogą pomóc w ocenie dalszych skutków, interpretowanych na podstawie trwałości komórek plazmatycznych CD20-ujemnych.

Usuwanie materiału apoptotycznego i kompleksów immunologicznych. Wyniki te pozwoliłyby sprawdzić, czy interwencja wpływa również na trwałą ekspozycję na autoantygen; wymagają bezpośredniej oceny.

Środowisko immunologiczne i tolerancja. IL-6, BAFF, populacje regulatorowych komórek T i regulatorowych komórek B są odpowiednimi odczytami eksploracyjnymi do oceny zmian zapalnych i regulacyjnych.

 

Rycina 2. Ogólna ilustracja dwuswoistych mechanizmów efektorowych immunologicznych kierowanych przez CD47 w warunkach onkologicznych. Przedstawione interakcje antygenu towarzyszącego nowotworowi (TAA), komórek nowotworowych i komórek T mają charakter ilustracyjny; nie jest to schemat mechanizmu autoimmunologicznego specyficznego dla CD47 × CD20.

02 Patogeneza SLE: od podatności genetycznej do rozregulowania układu odpornościowego

SLE to przewlekła, wieloukładowa choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się upośledzoną tolerancją, autoprzeciwciałami, odkładaniem się kompleksów immunologicznych i zapaleniem tkanek. Jego niejednorodna prezentacja wynika z interakcji między loci podatności, ekspozycją środowiskową, wpływami hormonalnymi i sieciami komórek odpornościowych.

Podatność genetyczna obejmuje ponad 150 zgłoszonych loci podatności, z HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK i BANK1 wśród przykładów związanych z sygnalizacją immunologiczną, biologią interferonu typu I i aktywacją komórek B. Narażenie środowiskowe obejmuje światło ultrafioletowe, wirus Epsteina-Barra (EBV), palenie tytoniu i niektóre leki. Śmierć komórek skóry wywołana promieniowaniem UV zwiększa dostępność autoantygenów; Mimikra molekularna związana z EBV jest jedną z proponowanych dróg uzyskania krzyżowych odpowiedzi immunologicznych.

 

Rycina 3. Czynniki genetyczne, immunologiczne i narządowe przyczyniające się do tocznia i postępowania klinicznego.

Kluczowe składniki układu odpornościowego obejmują autoreaktywne limfocyty B, które wymykają się tolerancji, różnicują się w komórki wytwarzające przeciwciała, prezentują antygen limfocytom T i uwalniają mediatory, takie jak IL-6 i limfotoksyna-α. Autoprzeciwciała obejmują anty-dsDNA, anty-Sm i anty-RNP. Rozregulowane odpowiedzi Th1, Th2 i Th17, wraz z upośledzoną funkcją regulatorowych limfocytów T, przyczyniają się do braku równowagi immunologicznej. Kompleksy immunologiczne aktywują plazmocytoidalne komórki dendrytyczne poprzez szlaki połączone z TLR7/9, napędzając produkcję interferonu typu I. Upośledzony klirens materiału apoptotycznego wydłuża ekspozycję na autoantygen. Kolejnym pytaniem badawczym jest udział ekspresji CD47 w poszczególnych populacjach komórek.

 

Rycina 4. Wybrane wrodzone i adaptacyjne ścieżki zaangażowane w SLE.

Te szlaki wzmacniające mogą podtrzymać cykl ekspozycji na autoantygen, aktywację układu odpornościowego, uszkodzenie tkanki i dalsze uwalnianie antygenu. Podejście CD47 × CD20 ma na celu połączenie ukierunkowanego zmniejszania liczby limfocytów B z modulacją fagocytarnego punktu kontrolnego; nie należy zakładać, że należy usunąć każde źródło patogennych autoprzeciwciał, zwłaszcza długożyjących komórek plazmatycznych CD20-ujemnych.

03 Krajobraz rozwoju: CD47 × CD20 w chorobie autoimmunologicznej

Na dzień 29 stycznia 2026 r. nie zatwierdzono żadnej terapii bispecyficznej CD47 × CD20 we wskazaniu autoimmunologicznym. Wczesnym przykładem takiego podejścia jest amulirafusp alfa (IMM0306; IMC-002) firmy ImmuneOnco, dwuswoiste białko fuzyjne stosowane na etapie klinicznym. Na konferencji ACR Convergence 2025 firma przedstawiła otwarte badanie fazy Ib/II dotyczące SLE. W kolejnej aktualizacji z 31 października podano wyniki do 10 września 2025 r.: odpowiedzi SRI-4 w 24. tygodniu zaobserwowano u 5/7 pacjentów nadających się do oceny przy dawce 0,8 mg/kg i 4/5 przy dawce 1,2 mg/kg. Zmniejszenie liczby limfocytów B oraz poprawa aktywności choroby i biomarkerów przyczyniły się do dalszego rozwoju; badano kohortę 1,6 mg/kg. [2]

Spośród 19 uczestników aktualizacji firmy 14 zgłosiło zdarzenia niepożądane związane z leczeniem. U dwóch osób wystąpiła przejściowa małopłytkowość stopnia 3. lub wyższego, która ustąpiła w ciągu 4–5 dni bez interwencji. W tej aktualizacji nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, toksyczności ograniczającej dawkę, CRS ani znaczących zdarzeń zakaźnych. Te wczesne obserwacje potwierdzają ciągłą ocenę aktywności, trwałości odpowiedzi i bezpieczeństwa w większych kohortach. [2]

Stan rozwoju różni się w zależności od wskazania. SLE był oceniany w programie fazy Ib/II; materiały firmowe opisują rozwój NMOSD jako fazę Ib. W onkologii protokół III fazy dotyczący nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka grudkowego został zatwierdzony przez CDE w listopadzie 2025 r. Zatwierdzenie protokołu i rozpoczęcie badania to odrębne kamienie milowe. [2,3]

04 Potencjalne wskazania i wybór modelu translacyjnego

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Limfocyty B przyczyniają się do wytwarzania czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwko cytrulinowanym białkom, prezentacji antygenów i ektopowych struktur limfoidalnych w zapaleniu błony maziowej. Rytuksymab ma ustaloną wartość w wybranych populacjach RZS, natomiast zmienna odpowiedź i nawrót stwarzają możliwości dalszej poprawy. Połączenie celowania w CD20 z blokadą punktu kontrolnego CD47 stanowi uzasadnienie dla badania, czy usuwanie limfocytów B z tkanki za pośrednictwem makrofagów może poprawić stan zapalny stawów i wyniki strukturalne. W odpowiednich badaniach należy porównać utratę limfocytów B w tkankach, patologię stawów i erozję kości z odpowiednią kontrolą anty-CD20.

Choroba Sjögrena (SjS)

Naciek limfocytów B w gruczołach ślinowych i łzowych oraz tworzenie się struktur limfoidalnych przyczyniają się do rozwoju choroby Sjögrena (SjS), objawiającej się dysfunkcją gruczołów, hipergammaglobulinemią, krioglobulinemią i podwyższonym ryzykiem chłoniaka u niektórych pacjentów. Odpowiedzi na terapię anty-CD20 są różne; Jednym z proponowanych wyjaśnień jest niekompletna utrata limfocytów B w tkance. Podejścia CD47 × CD20 stanowią zatem uzasadnienie dla badania aktywności makrofagów rezydujących w tkankach, klirensu komórek B, uszkodzenia gruczołów i zachowania funkcji. Wpływ na ryzyko chłoniaka wymaga odrębnych dowodów.

Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA)

W autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej (AIHA) autoprzeciwciała i (lub) dopełniacz sprzyjają niszczeniu czerwonych krwinek, w tym usuwaniu przez makrofagi uczulonych erytrocytów w śledzionie i wątrobie. W ciepłej AIHA stosuje się terapię anty-CD20 w celu ukierunkowania udziału limfocytów B. Dojrzałym erytrocytom brakuje CD20, podczas gdy długo żyjące komórki plazmatyczne wytwarzające przeciwciała są również na ogół CD20-ujemne. Strategia o podwójnym celu ma na celu zwiększenie usuwania komórek B przy jednoczesnym ograniczeniu zaangażowania erytrocytów. W zgłoszonych testach przedklinicznych IMM0306 wykazał bardzo niskie wiązanie ludzkich krwinek czerwonych i brak hemaglutynacji, co stanowi konstruktywną podstawę do dalszej oceny. Niedokrwistość, hemoliza i inne skutki hematologiczne pozostają istotnymi punktami końcowymi bezpieczeństwa. [1,4]

Stwardnienie rozsiane (SM)

Limfocyty B przyczyniają się do stwardnienia rozsianego (SM) poprzez prezentację antygenów, sygnalizację cytokin, reakcje przeciwciał i podzielone na przedziały stany zapalne OUN, w tym struktury przypominające limfatyczne opony mózgowe. Ofatumumab i okrelizumab wykazują wartość kliniczną leczenia anty-CD20 w nawracającym stwardnieniu rozsianym. Dostęp do tkanek i trwałość populacji komórek B związanych z OUN motywują do badania dodatkowych podejść. Rozwój CD47 × CD20 w tym ustawieniu powinien ustalić odpowiednią ekspozycję na OUN, wpływ na limfocyty B i mikroglej oraz bezpieczeństwo neurologiczne przed wyciągnięciem wniosków na temat postępu choroby.

Choroby związane z IgG4, zapalenie naczyń związane z ANCA i pęcherzyca to dodatkowe choroby związane z komórkami B, w przypadku których można rozważyć ocenę specyficzną dla wskazania. Ich włączenie identyfikuje raczej możliwości badawcze niż ustaloną skuteczność kliniczną terapii CD47 × CD20.

Portfolio modeli HKeyBio odpowiednie do proponowanych wskazań

HKeyBio wykorzystuje strategię rozwoju modelu obejmującą wiele gatunków, szczepów, mechanizmów i fenotypów przebiegu choroby. Portfolio modeli chorób umożliwia wybór narzędzi dostosowanych do zamierzonego wskazania i pytania terapeutycznego. W przypadku IMM0306 opublikowane testy wykazały wiązanie z CD47 człowieka i makaka jawajskiego, ale nie CD47 myszy lub szczura. [1] Modele gryzoni mogą zatem wymagać farmakologicznie dopasowanego surogatu lub odpowiedniego humanizowanego systemu do oceny pełnego mechanizmu podwójnego celu. Należy również potwierdzić wiązanie CD20, biologię receptora Fcγ i funkcję komórek efektorowych.

Wybrane dane modelu

 Figura 5. Model SLE małpy cynomolgus wywołanej agonistą TLR7.

 Figura 6. SLE indukowany agonistą TLR7 u myszy C57BL/6.

 Rycina 7. Zapalenie stawów wywołane kolagenem u małp cynomolgus.

Rycina 8. Model CIA u myszy C57BL/6.

Rycina 9. EAE zależne od komórek B indukowane MOG1–125 u myszy C57BL/6.

Rysunek 10a. SjS wywołane białkami ślinianek u myszy: funkcjonalne i tkankowe punkty końcowe.

Rysunek 10b. Model SjS: biomarkery serologiczne.

Rycina 11. Model pęcherzycy indukowanej DSG3 u myszy C57BL/6.

Ryciny 5–11 ilustrują charakterystykę modelu choroby i wybrane odpowiedzi na leczenie. Grupy terapeutyczne pokazane na tych wykresach należy interpretować zgodnie z ich odpowiednimi protokołami badań; nie ustalają łącznie skuteczności leku CD47 × CD20.

Konsekwencje dla projektowania badań translacyjnych

W przypadku programu CD47 × CD20 pakiet dostosowany do mechanizmu powinien oceniać wiązanie docelowe u odpowiednich gatunków, selektywność zależną od CD20, blokadę CD47–SIRPα, fagocytozę za pośrednictwem Fc, bezpieczeństwo erytrocytów i płytek krwi, zmniejszenie liczby limfocytów B w tkankach, autoprzeciwciała, cytokiny, PK/PD i rekonstytucję immunologiczną po leczeniu. Wybór modelu choroby powinien odzwierciedlać wskazanie docelowe i dostępne gatunki istotne farmakologicznie.

HKeyBio oferuje również opracowywanie modeli dostosowanych do konkretnych potrzeb programu i chętnie uczestniczy w dyskusjach z partnerami opracowującymi terapie chorób autoimmunologicznych.

Autor: Muco | Recenzja naukowa: Ding Ying | Redaktor: Jing Yan

O HKeyBio

HKeyBio to organizacja zajmująca się przedklinicznymi badaniami kontraktowymi, specjalizująca się w usługach dotyczących skuteczności in vivo w leczeniu chorób autoimmunologicznych. Jej główny zespół techniczny ma ponad 20-letnie doświadczenie w opracowywaniu leków autoimmunologicznych. Firma posiada certyfikat ISO 9001 i posiada obiekty do badań molekularnych, komórkowych, patologicznych, małych zwierząt i analitycznych w Suzhou Industrial Park oraz obiekty do badań naczelnych innych niż ludzie w Guangxi i Suzhou. HKeyBio zatrudnia około 60 pracowników, a kierownicy projektów posiadają tytuły magisterskie lub doktoranckie. Zespół ma doświadczenie we wspieraniu ponad 500 wniosków dotyczących nowych leków badawczych (IND) i pomaga partnerom w rozwiązywaniu złożonych problemów związanych z opracowywaniem i składaniem wniosków.

·  Ponad 50 modeli chorób autoimmunologicznych naczelnych innych niż ludzie.

·  Ponad 300 zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych.

·  Doświadczenie w obsłudze ponad 500 wniosków IND dotyczących chorób autoimmunologicznych.

Referencje

[1] Yu J. i in. IMM0306, białko fuzyjne mAb CD20 z domeną wiążącą CD47 SIRPα. Białaczka. 2023;37:695–698. Źródło

[2] ImmuneOnco. Pozytywny postęp stosowania amulirafuspu alfa w SLE przedstawiony na konferencji ACR Convergence 2025. 31 października 2025 r.; Data graniczna danych: 10 września 2025 r. Źródło

[3] ImmuneOnco. Aktualności firmowe: zatwierdzenie protokołu dotyczącego chłoniaka grudkowego III fazy, 27 listopada 2025 r.; prezentacja dotycząca rozwoju autoimmunologicznego, sierpień 2025. Źródło

[4] Oldenborg PA i in. Białko regulatorowe sygnału CD47 α reguluje fagocytozę za pośrednictwem Fcγ i receptora dopełniacza. J Exp Med. 2001;193:855–862. Źródło

[5] Banchereau R i in. Spersonalizowany monitoring immunologiczny odkrywa sieci molekularne, które stratyfikacji pacjentów z toczniem. Komórka. 2016;165:551–565. Źródło

Zastrzeżenie

Artykuł ten ma charakter wyłącznie informacyjny i nie stanowi porady inwestycyjnej. Czytelnicy ponoszą odpowiedzialność za swoje decyzje i związane z nimi ryzyko. Odniesienia do firm i programów przeznaczone są do neutralnej dyskusji branżowej. Nie udziela się żadnych wyraźnych ani dorozumianych gwarancji co do dokładności, wiarygodności i kompletności informacji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości związanych z prawami autorskimi prosimy o kontakt z HKeyBio, aby umożliwić sprawdzenie i usunięcie treści w stosownych przypadkach.