HKeyBio 業界の解説

SLE からより広範な自己免疫疾患までの CD47 および CD20 二重特異性療法

自己免疫疾患のターゲットとモデル |シリーズ50

初版は 2026 年 1 月 29 日に中国語で出版されました。この解説は、2026 年 1 月 29 日時点で入手可能な情報を反映しています。

概要

全身性エリテマトーデス（SLE）の分子基盤がより明確になるにつれて、B細胞と自然免疫エフェクター細胞間の相互作用を標的とした治療法が注目を集めています。 CD47 × CD20 二重特異性抗体は、CD20 を介した B 細胞への局在化と、CD47-SIRPα の「私を食べないでください」チェックポイントの阻害を組み合わせます。抗体の構造と Fc 機能が許せば、マクロファージ媒介抗体依存性細胞食作用 (ADCP) が促進される可能性があります。それらの可能性は SLE を超えて、病原性 B 細胞が関与する他の疾患にまで及びますが、疾患特有の利点を実証する必要があります。

01 分子の特徴と作用機序

CD47、CD20、および二重特異性設計

CD47 (インテグリン関連タンパク質) は、広く発現されている免疫グロブリン スーパーファミリーの膜糖タンパク質です。骨髄細胞上のシグナル調節タンパク質 α (SIRPα) に結合すると、健康な細胞を食作用から保護するのに役立つ抑制シグナルが伝達されます。 CD47 は赤血球や他の多くの組織でも発現しているため、全身的な CD47 遮断にはターゲットに合わせた安全性に関する重要な考慮事項が生じます。

 

図 1. CD47 指向性の抗体活性と潜在的なオンターゲット、オフ腫瘍効果の概要。

CD20 は非グリコシル化の 4 回膜貫通タンパク質で、B 細胞発生の後期段階から成熟 B 細胞まで発現しますが、最終分化した形質細胞には一般に存在しません。その安定した表面発現により、それは確立された治療標的となっている。リツキシマブとオファツムマブは、この部分を標的とする臨床的価値を実証しています。 CD47 × CD20 コンストラクトでは、さまざまな抗体および融合タンパク質のアーキテクチャを使用できます。 IMM0306 は、従来の 2 つの抗体結合アームではなく、抗 CD20 モノクローナル抗体をその重鎖上の操作された SIRPα ドメインと特異的に組み合わせます。形状、親和性、および Fc エンジニアリング形状により、ターゲットの選択性とエフェクター活性が向上します。 [1]

マクロファージの関与と下流効果

CD20 結合成分は、分子を B 細胞に固定します。 CD47 結合はマクロファージ SIRPα との阻害性相互作用を中断しますが、エフェクターコンピテント Fc は FcγRIIA および FcγRIIIA を含む活性化 Fcγ 受容体に関与します。チェックポイント遮断と Fc 受容体活性化は、一緒になって抗体依存性細胞食作用 (ADCP) をサポートします。 IMM0306 には、抗体依存性細胞傷害 (ADCC) および補体依存性細胞傷害の前臨床証拠もあります。これらの効果は、構成と実験設定によって異なります。 [1]

B細胞クリアランス。 自己反応性、活性化、記憶 B 細胞の除去を強化することが主な薬力学的目的です。

自己抗体の産生。 抗核抗体 (ANA) および抗 dsDNA の変化は、CD20 陰性形質細胞の持続性と併せて解釈される、下流の影響を評価するのに役立ちます。

アポトーシス物質と免疫複合体の除去。 これらの結果は、介入が持続的な自己抗原曝露にも影響を及ぼすかどうかをテストすることになる。直接的な評価が必要です。

免疫環境と耐性。 IL-6、BAFF、制御性 T 細胞および制御性 B 細胞集団は、炎症および制御性の変化を評価するための関連する探索的読み取り値です。

 

図 2. 腫瘍学環境における CD47 指向の二重特異性免疫エフェクター機構の一般的な図。示されている腫瘍関連抗原 (TAA)、腫瘍細胞、および T 細胞相互作用は例示です。これは CD47 × CD20 特異的な自己免疫機構図ではありません。

02 SLE の病因: 遺伝的感受性から免疫調節不全まで

SLE は、自己寛容障害、自己抗体、免疫複合体の沈着、組織炎症を特徴とする慢性多系統自己免疫疾患です。その不均一な発現は、感受性遺伝子座、環境曝露、ホルモンの影響、免疫細胞ネットワーク間の相互作用から生じます。

遺伝的感受性には、免疫シグナル伝達、I 型インターフェロン生物学、B 細胞活性化に関連する例として、HLA-DR2/DR3、IRF5、STAT4、BLK、BANK1 などの 150 以上の感受性遺伝子座が報告されています。環境曝露には、紫外線、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、喫煙、特定の薬物が含まれます。紫外線誘発性の皮膚細胞死は自己抗原の利用可能性を増加させます。 EBV 関連の分子模倣は、交差反応性免疫応答への経路の 1 つとして提案されています。

 

図 3. 狼瘡と臨床管理に対する遺伝、免疫、臓器レベルの寄与因子。

重要な免疫成分には、寛容を回避し、抗体産生細胞に分化し、T細胞に抗原を提示し、IL-6やリンホトキシン-αなどのメディエーターを放出する自己反応性B細胞が含まれます。自己抗体には、抗 dsDNA、抗 Sm、および抗 RNP が含まれます。 Th1、Th2、および Th17 応答の調節不全は、調節性 T 細胞機能の障害とともに、免疫の不均衡に寄与します。免疫複合体は、TLR7/9関連経路を通じて形質細胞様樹状細胞を活性化し、I型インターフェロンの産生を促進します。アポトーシス物質のクリアランス障害により、自己抗原への曝露が延長されます。個々の細胞集団における CD47 発現の寄与については、さらなる研究課題です。

 

図 4. SLE に関与する選択された先天性経路と適応経路。

これらの強化経路は、自己抗原への曝露、免疫活性化、組織損傷、さらなる抗原放出のサイクルを維持することができます。 CD47 × CD20 アプローチは、標的とした B 細胞の枯渇と食細胞チェックポイントの調節を組み合わせることを目的としています。病原性自己抗体のすべての供給源、特に長命の CD20 陰性形質細胞を除去すると想定すべきではありません。

03 開発状況: 自己免疫疾患における CD47 × CD20

2026 年 1 月 29 日の時点で、自己免疫疾患を適応とする CD47 × CD20 二重特異性療法は承認されていません。 ImmuneOnco の amulirafusp alfa (IMM0306; IMC-002) は臨床段階の二重特異性融合タンパク質であり、このアプローチの初期の例を提供します。 ACR Convergence 2025 で、同社は非盲検第 Ib/II 相 SLE 研究を発表しました。その後の 10 月 31 日の更新では、2025 年 9 月 10 日までの結果が報告されました。24 週目の SRI-4 反応は、0.8 mg/kg で 5/7 の評価可能な患者で観察され、1.2 mg/kg で 4/5 で観察されました。 B 細胞の枯渇と疾患活動性およびバイオマーカーの改善がさらなる発展を支えました。 1.6 mg/kg コホートが研究されていました。 [2]

企業最新情報の参加者 19 名のうち、14 名が治療関連の有害事象を報告しました。 2人はグレード3以上の一過性血小板減少症を経験し、介入なしで4〜5日以内に回復した。その最新情報では、治療に関連した重篤な有害事象、用量制限毒性、CRS、または重大な感染症事象は報告されていません。これらの初期の観察は、より大規模なコホートにおける活動、反応の持続性、安全性の継続的な評価を裏付けています。 [2]

適応症により開発状況が異なります。 SLE はフェーズ Ib/II プログラムで評価されていました。会社の資料では、NMOSD 開発はフェーズ Ib として説明されていました。腫瘍学では、再発性/難治性濾胞性リンパ腫の第 III 相プロトコールが 2025 年 11 月に CDE 承認を受けました。プロトコールの承認と治験の開始は明確なマイルストーンです。 [2,3]

04 潜在的な適応症とトランスレーショナルモデルの選択

関節リウマチ（RA）

B 細胞は、炎症を起こした滑膜におけるリウマチ因子および抗シトルリン化タンパク質抗体の産生、抗原提示、および異所性リンパ構造に寄与します。リツキシマブは選択された関節リウマチ集団において価値を確立していますが、反応のばらつきと再発によりさらなる改善の機会が生まれます。 CD20 ターゲティングと CD47 チェックポイント阻害を組み合わせることで、マクロファージ媒介組織 B 細胞クリアランスが関節の炎症と構造的結果を改善できるかどうかを研究するための理論的根拠が得られます。関連する研究では、組織の B 細胞枯渇、関節の病理、骨びらんを適切な抗 CD20 対照と比較する必要があります。

シェーグレン病 (SjS)

唾液腺および涙腺への B 細胞浸潤とリンパ様構造の形成は、シェーグレン病 (SjS) の一因となり、一部の患者では腺機能不全、高ガンマグロブリン血症、クリオグロブリン血症、リンパ腫リスクの上昇を伴います。抗 CD20 療法に対する反応はさまざまです。組織の不完全な B 細胞の枯渇は、提案された説明の 1 つです。したがって、CD47 × CD20 アプローチは、組織常駐マクロファージ活性、B 細胞クリアランス、腺損傷および機能の保存を調査するための理論的根拠を提供します。リンパ腫のリスクに対する影響には別の証拠が必要です。

自己免疫性溶血性貧血 (AIHA)

自己免疫性溶血性貧血 (AIHA) では、自己抗体および/または補体が、脾臓および肝臓における感作赤血球のマクロファージによるクリアランスを含む、赤血球の破壊を促進します。抗 CD20 療法は、B 細胞の寄与を標的とするウォーム AIHA で使用されます。成熟赤血球には CD20 がありませんが、長命の抗体産生形質細胞も一般に CD20 陰性です。デュアルターゲット戦略は、赤血球の関与を制限しながら、B 細胞クリアランスを強化することを目的としています。 IMM0306 は、報告された前臨床アッセイにおいてヒト赤血球結合が非常に低く、赤血球凝集を示さなかったため、さらなる評価のための建設的な基礎を提供しました。貧血、溶血、その他の血液学的影響は依然として重要な安全性評価項目です。 [1,4]

多発性硬化症 (MS)

B 細胞は、抗原提示、サイトカインシグナル伝達、抗体応答、および髄膜リンパ様構造を含む区画化された CNS 炎症を通じて多発性硬化症 (MS) に寄与します。オファツムマブとオクレリズマブは、再発性 MS における抗 CD20 治療の臨床的価値を示しています。組織へのアクセスとCNS関連B細胞集団の持続性は、さらなるアプローチの研究の動機となります。この状況での CD47 × CD20 の開発では、疾患の進行について結論を出す前に、関連する CNS 曝露、B 細胞およびミクログリアへの影響、および神経学的安全性を確立する必要があります。

IgG4 関連疾患、ANCA 関連血管炎および天疱瘡は、適応症固有の評価が考慮される可能性のある追加の B 細胞関連疾患です。それらを含めることで、CD47 × CD20 療法の確立された臨床効果ではなく、研究の機会が特定されます。

提案された適応症に関連する HKeyBio モデル ポートフォリオ

HKeyBio は、複数の種、株、メカニズム、疾患経過表現型にわたるモデル開発戦略を使用します。その疾患モデル ポートフォリオは、意図する適応症や治療上の疑問に合わせたツールの選択をサポートします。 IMM0306 については、公開されたアッセイではヒトおよびカニクイザルの CD47 への結合が報告されていますが、マウスまたはラットの CD47 への結合は報告されていません。 [1] したがって、齧歯動物モデルでは、完全な二重標的メカニズムを評価するために、薬理学的に適合した代用動物または適切なヒト化システムが必要になる可能性があります。 CD20 結合、Fcγ 受容体の生物学、およびエフェクター細胞の機能も確認する必要があります。

選択したモデルデータ

 図 5. TLR7 アゴニスト誘発カニクイザル SLE モデル。

 図 6. C57BL/6 マウスにおける TLR7 アゴニスト誘発性 SLE。

 図 7. カニクイザルにおけるコラーゲン誘発性関節炎。

図 8. C57BL/6 マウスの CIA モデル。

図 9. C57BL/6 マウスにおける MOG1-125 誘発の B 細胞依存性 EAE。

図10a。マウスにおける唾液腺タンパク質誘発性 SjS: 機能的および組織的エンドポイント。

図10b。 SjS モデル: 血清学的バイオマーカー。

図 11. C57BL/6 マウスにおける DSG3 誘発天疱瘡モデル。

図 5 ～ 11 は、疾患モデルの特徴と選択された治療反応を示しています。これらのプロットに示されている治療グループは、それぞれの研究プロトコールに従って解釈される必要があります。それらを総合すると、CD47 × CD20 治療薬の有効性が確立されるわけではありません。

トランスレーショナルスタディデザインへの影響

CD47 × CD20 プログラムの場合、メカニズムに合わせたパッケージで、関連種における標的結合、CD20 依存性選択性、CD47-SIRPα 阻害、Fc 媒介食作用、赤血球および血小板の安全性、組織 B 細胞枯渇、自己抗体、サイトカイン、PK/PD、および治療後の免疫再構成を評価する必要があります。疾患モデルの選択は、ターゲットの適応症と利用可能な薬理学的に関連する種を反映する必要があります。

HKeyBio は、特定のプログラムのニーズに合わせたカスタマイズされたモデル開発も提供しており、自己免疫疾患の治療法を開発しているパートナーとのディスカッションを歓迎します。

著者: ムーコ | 科学的レビュー: Ding Ying | 編集者：ジン・ヤン

HKeyBio について

HKeyBio は、自己免疫疾患の in vivo 有効性サービスに特化した前臨床受託研究組織です。その中核となる技術チームは、自己免疫薬開発において 20 年以上の経験があります。同社は ISO 9001 認証を取得しており、蘇州工業団地に分子、細胞、病理学、小動物、分析の試験施設を備え、広西チワン族自治区と蘇州に非ヒト霊長類の施設を備えています。 HKeyBio には約 60 人の従業員がおり、プロジェクト リーダーは修士号または博士号を取得しています。このチームは 500 を超える治験新薬 (IND) 申請をサポートした経験があり、パートナーが開発や申請に関する複雑な問題に対処できるよう支援します。

·  50 を超える自己免疫疾患の非ヒト霊長類モデル。

·  300 を超える自己免疫疾患の動物モデル。

·  500 を超える自己免疫疾患 IND 申請をサポートした経験。

参考文献

[1] Yu J ら。 IMM0306、CD20 mAb と SIRPα の CD47 結合ドメインとの融合タンパク質。白血病。 2023;37:695–698。 ソース

[2] ImmuneOnco。 SLEにおけるアムリラフスプ・アルファの良好な進歩がACR Convergence 2025で発表。2025年10月31日。データカットオフは 2025 年 9 月 10 日です。 ソース

[3] ImmuneOnco。企業ニュース: 第 III 相濾胞性リンパ腫プロトコル承認、2025 年 11 月 27 日。自己免疫開発に関するプレゼンテーション、2025 年 8 月。 ソース

[4] オルデンボーグ PA、他。 CD47 シグナル調節タンパク質 α は、Fcγ および補体受容体媒介性の食作用を調節します。 J Exp Med. 2001;193:855–862。 ソース

[5] Banchereau R ら。パーソナライズされた免疫モニタリングにより、狼瘡患者を層別化する分子ネットワークが明らかになります。細胞。 2016;165:551–565。 ソース

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