تعليق صناعة HKeyBio

علاجات CD47 وCD20 ثنائية الخصوصية من مرض الذئبة الحمراء إلى مؤشرات المناعة الذاتية الأوسع

أهداف ونماذج أمراض المناعة الذاتية | السلسلة 50

نُشر في الأصل باللغة الصينية في 29 يناير 2026. يعكس هذا التعليق المعلومات المتاحة حتى 29 يناير 2026.

ملخص

نظرًا لأن الأساس الجزيئي لمرض الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) أصبح محددًا بشكل أفضل، فقد جذبت العلاجات التي تستهدف التفاعلات بين الخلايا البائية والخلايا المناعية الفطرية الاهتمام. تجمع الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية CD47 × CD20 بين التوطين بوساطة CD20 في الخلايا البائية مع تثبيط نقطة التفتيش CD47-SIRPα 'لا تأكلني'. عندما تسمح بنية الجسم المضاد ووظيفة Fc، فإن هذا قد يسهل البلعمة الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCP) بوساطة البلاعم. وتمتد إمكاناتها إلى ما هو أبعد من مرض الذئبة الحمراء لتشمل اضطرابات أخرى تشمل الخلايا البائية المسببة للأمراض، ولكن يجب إثبات فائدتها الخاصة بالمرض.

01 الخصائص الجزيئية وآلية العمل

CD47، CD20 وتصميم ثنائي الخصوصية

CD47 (البروتين المرتبط بالإنتغرين) هو بروتين سكري غشائي من فصيلة الغلوبولين المناعي يتم التعبير عنه على نطاق واسع. يؤدي الارتباط بالبروتين التنظيمي α (SIRPα) الموجود على الخلايا النقوية إلى إرسال إشارة مثبطة تساعد على حماية الخلايا السليمة من البلعمة. نظرًا لأن CD47 يتم التعبير عنه أيضًا في كريات الدم الحمراء والعديد من الأنسجة الأخرى، فإن الحصار النظامي لـ CD47 يثير اعتبارات مهمة تتعلق بالسلامة على الهدف.

 

الشكل 1. نظرة عامة على نشاط الأجسام المضادة الموجهة لـ CD47 والتأثيرات المحتملة على الهدف وخارج الورم.

CD20 هو بروتين غشائي غير جليكوزيل رباعي الممرات يتم التعبير عنه من مراحل لاحقة من تطور الخلية البائية من خلال الخلايا البائية الناضجة، ولكنه غائب عمومًا عن خلايا البلازما المتمايزة نهائيًا. إن تعبير سطحه المستقر جعله هدفًا علاجيًا ثابتًا. يُظهر ريتوكسيماب وأوفاتوموماب القيمة السريرية لاستهداف هذه الفئة. يمكن أن تستخدم بنيات CD47 × CD20 بنيات مختلفة للأجسام المضادة والبروتين الاندماجي. يجمع IMM0306 على وجه التحديد بين الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ CD20 ونطاقات SIRPα المصممة على سلاسله الثقيلة، بدلاً من ذراعي ربط الجسم المضاد التقليديين. الهندسة والألفة والشكل الهندسي Fc انتقائية الهدف ونشاط المستجيب. [1]

مشاركة البلاعم وتأثيرات المصب

يقوم مكون ربط CD20 بتثبيت الجزيء بالخلية B. يقطع ربط CD47 التفاعل المثبط مع البلاعم SIRPα، بينما يقوم Fc ذو الكفاءة المؤثرة بتنشيط مستقبلات Fcγ، بما في ذلك FcγRIIA وFcγRIIIA. معًا، يدعم حصار نقاط التفتيش وتنشيط مستقبلات Fc البلعمة الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCP). يحتوي IMM0306 أيضًا على أدلة ما قبل السريرية على السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC) والسمية الخلوية المعتمدة على المكملات. تعتمد هذه التأثيرات على البناء والإعداد التجريبي. [1]

إزالة الخلايا B. يعد الإزالة المحسنة للخلايا B ذاتية التفاعل والمنشطة والذاكرة هدفًا ديناميكيًا دوائيًا رئيسيًا.

إنتاج الأجسام المضادة الذاتية. يمكن أن تساعد التغييرات في الأجسام المضادة للنواة (ANA) ومضادات dsDNA في تقييم التأثيرات النهائية، والتي يتم تفسيرها جنبًا إلى جنب مع ثبات خلايا البلازما السلبية CD20.

إزالة المواد المبرمج والمجمعات المناعية. ستختبر هذه النتائج ما إذا كان التدخل يؤثر أيضًا على التعرض المستمر للمستضد الذاتي؛ أنها تتطلب التقييم المباشر.

البيئة المناعية والتسامح. تعد IL-6 وBAFF والخلايا التائية التنظيمية والخلايا B التنظيمية قراءات استكشافية ذات صلة لتقييم التغييرات الالتهابية والتنظيمية.

 

الشكل 2. رسم توضيحي عام لآليات المؤثر المناعي ثنائي الخصوصية الموجه لـ CD47 في بيئة علاج الأورام. المستضد المرتبط بالورم (TAA)، والخلايا السرطانية وتفاعلات الخلايا التائية الموضحة توضيحية؛ هذا ليس مخططًا لآلية المناعة الذاتية الخاصة بـ CD47 × CD20.

02 التسبب في مرض الذئبة الحمراء: من القابلية الوراثية إلى خلل التنظيم المناعي

مرض الذئبة الحمراء (SLE) هو مرض مناعي ذاتي مزمن متعدد الأنظمة يتميز بضعف التحمل الذاتي والأجسام المضادة الذاتية وترسب المركبات المناعية والتهاب الأنسجة. وينتج عرضه غير المتجانس عن التفاعلات بين مواقع الحساسية، والتعرضات البيئية، والتأثيرات الهرمونية، وشبكات الخلايا المناعية.

تشتمل القابلية الجينية على أكثر من 150 موقع حساسية تم الإبلاغ عنها، مع HLA-DR2/DR3، وIRF5، وSTAT4، وBLK، وBANK1 من بين الأمثلة المرتبطة بالإشارات المناعية، وبيولوجيا الإنترفيرون من النوع الأول، وتنشيط الخلايا البائية. تشمل التعرضات البيئية الأشعة فوق البنفسجية وفيروس إبشتاين بار (EBV) والتدخين وبعض الأدوية. يؤدي موت خلايا الجلد الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية إلى زيادة توفر المستضد الذاتي؛ يعد التقليد الجزيئي المرتبط بـ EBV أحد الطرق المقترحة للاستجابات المناعية المتفاعلة.

 

الشكل 3. المساهمين الجينيين والمناعيين وعلى مستوى الأعضاء في مرض الذئبة والإدارة السريرية.

تشمل المكونات المناعية الرئيسية الخلايا البائية ذاتية التفاعل التي تفلت من التحمل، وتتمايز إلى خلايا منتجة للأجسام المضادة، وتقدم المستضد للخلايا التائية، وتطلق وسطاء مثل IL-6 وLymphotoxin-α. تشمل الأجسام المضادة الذاتية anti-dsDNA وanti-Sm وanti-RNP. تساهم استجابات Th1 وTh2 وTh17 غير المنتظمة، جنبًا إلى جنب مع ضعف وظيفة الخلايا التائية التنظيمية، في خلل التوازن المناعي. تقوم المجمعات المناعية بتنشيط الخلايا الجذعية البلازمية من خلال مسارات مرتبطة بـ TLR7/9، مما يؤدي إلى إنتاج الإنترفيرون من النوع الأول. يؤدي ضعف إزالة المواد المبرمج إلى إطالة التعرض للمستضد الذاتي. تعد مساهمة تعبير CD47 في مجموعات الخلايا الفردية مسألة بحثية إضافية.

 

الشكل 4. مسارات فطرية وتكيفية مختارة تشارك في مرض الذئبة الحمراء.

يمكن لهذه المسارات المعززة أن تحافظ على دورة من التعرض للمستضد الذاتي، وتنشيط المناعة، وإصابة الأنسجة، وإطلاق المزيد من المستضد. يهدف نهج CD47 × CD20 إلى الجمع بين استنفاد الخلايا B المستهدفة وتعديل نقطة التفتيش البلعمية؛ لا ينبغي افتراض إزالة كل مصدر للأجسام المضادة الذاتية المسببة للأمراض، وخاصة خلايا البلازما طويلة العمر CD20 السلبية.

03 مشهد التطوير: CD47 × CD20 في أمراض المناعة الذاتية

اعتبارًا من 29 يناير 2026، لم تتم الموافقة على أي علاج ثنائي النوعية CD47 × CD20 لمؤشر المناعة الذاتية. يقدم بروتين أموليرافوسب ألفا (IMM0306; IMC-002) الخاص بشركة ImmuneOnco، وهو بروتين اندماجي ثنائي الخصوصية في المرحلة السريرية، مثالًا مبكرًا لهذا النهج. في ACR Convergence 2025، قدمت الشركة دراسة مفتوحة التسمية للمرحلة Ib/II SLE. أبلغ التحديث اللاحق في 31 أكتوبر عن النتائج حتى 10 سبتمبر 2025: تمت ملاحظة استجابات SRI-4 في الأسبوع 24 في 5/7 من المرضى الذين يمكن تقييمهم عند 0.8 مجم/كجم و4/5 عند 1.2 مجم/كجم. دعم استنزاف الخلايا البائية والتحسينات في نشاط المرض والمؤشرات الحيوية مزيدًا من التطوير؛ تمت دراسة مجموعة 1.6 ملغم / كغم. [2]

ومن بين 19 مشاركًا في تحديث الشركة، أبلغ 14 منهم عن أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج. يعاني اثنان من نقص الصفيحات العابر من الدرجة 3 أو أعلى، ويتم حلهما خلال 4-5 أيام دون تدخل. لم يتم الإبلاغ عن أي أحداث سلبية خطيرة مرتبطة بالعلاج، أو سمية تحد من الجرعة، أو CRS أو أحداث معدية كبيرة في هذا التحديث. تدعم هذه الملاحظات المبكرة التقييم المستمر للنشاط ومتانة الاستجابة والسلامة في مجموعات أكبر. [2]

تختلف حالة التطوير حسب الإشارة. تم تقييم مرض الذئبة الحمراء (SLE) في برنامج المرحلة Ib/II؛ وصفت مواد الشركة تطوير NMOSD بأنه المرحلة Ib. في علم الأورام، حصل بروتوكول المرحلة الثالثة لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي الانتكاس/المقاوم على موافقة CDE في نوفمبر 2025. ويعتبر الحصول على البروتوكول وبدء التجربة من المعالم البارزة. [2،3]

04 المؤشرات المحتملة واختيار النموذج الانتقالي

التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)

تساهم الخلايا البائية في إنتاج العامل الروماتويدي والأجسام المضادة للبروتين المضاد للسيترولين، وعرض المستضد والهياكل اللمفاوية خارج الرحم في الغشاء الزليلي الملتهب. لقد أثبت ريتوكسيماب قيمة في مجموعات مختارة من التهاب المفاصل الروماتويدي، في حين أن الاستجابة المتغيرة والانتكاسة تخلق فرصًا لمزيد من التحسن. يوفر الجمع بين استهداف CD20 وحصار نقطة تفتيش CD47 أساسًا منطقيًا لدراسة ما إذا كانت إزالة خلايا B من الأنسجة بوساطة البلاعم يمكن أن تحسن التهاب المفاصل والنتائج الهيكلية. يجب أن تقارن الدراسات ذات الصلة استنفاد الخلايا البائية في الأنسجة وأمراض المفاصل وتآكل العظام مع التحكم المناسب بمضاد CD20.

مرض سجوجرن (SjS)

يساهم ارتشاح الخلايا البائية في الغدد اللعابية والدمعية وتكوين هياكل تشبه اللمفاوية في الإصابة بمرض سجوجرن (SjS)، مع خلل في الغدة، وفرط غاما غلوبولين الدم، وغلوبولين الدم البردي، وارتفاع خطر الإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية لدى بعض المرضى. تختلف الاستجابات للعلاج المضاد لـ CD20؛ يعد استنزاف الخلايا البائية غير الكاملة أحد التفسيرات المقترحة. لذلك توفر طرق CD47 × CD20 أساسًا منطقيًا للتحقيق في نشاط البلاعم المقيمة في الأنسجة، وإزالة الخلايا B، وإصابة الغدة والحفاظ على الوظيفة. تتطلب التأثيرات على خطر سرطان الغدد الليمفاوية أدلة منفصلة.

فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي (AIHA)

في فقر الدم الانحلالي المناعي الذاتي (AIHA)، تعمل الأجسام المضادة الذاتية و/أو المكملات على تعزيز تدمير الخلايا الحمراء، بما في ذلك إزالة البلاعم من كريات الدم الحمراء الحساسة في الطحال والكبد. يتم استخدام العلاج المضاد لـ CD20 في AIHA الدافئ لاستهداف مساهمات الخلايا البائية. تفتقر كريات الدم الحمراء الناضجة إلى CD20، في حين أن خلايا البلازما المنتجة للأجسام المضادة طويلة العمر تكون أيضًا سلبية بشكل عام لـ CD20. تهدف الإستراتيجية ذات الهدف المزدوج إلى تعزيز إزالة الخلايا البائية مع الحد من مشاركة كريات الدم الحمراء. أظهر IMM0306 ارتباطًا منخفضًا للغاية بالخلايا الحمراء البشرية وعدم وجود تراص دموي في الاختبارات قبل السريرية المُبلغ عنها، مما يوفر أساسًا بناءًا لمزيد من التقييم. يظل فقر الدم وانحلال الدم والتأثيرات الدموية الأخرى بمثابة نقاط نهاية أساسية للسلامة. [1،4]

التصلب المتعدد (MS)

تساهم الخلايا البائية في الإصابة بالتصلب المتعدد (MS) من خلال عرض المستضد، وإشارات السيتوكين، واستجابات الأجسام المضادة والتهاب الجهاز العصبي المركزي المجزأ، بما في ذلك الهياكل الشبيهة باللمفاوية السحائية. يُظهر Ofatumumab وocrelizumab القيمة السريرية للعلاج المضاد لـ CD20 في مرض التصلب العصبي المتعدد الانتكاسي. إن الوصول إلى الأنسجة واستمرارية مجموعات الخلايا B المرتبطة بالجهاز العصبي المركزي يحفز على البحث في طرق إضافية. يجب أن يؤدي تطوير CD47 × CD20 في هذا الإعداد إلى تحديد تعرض الجهاز العصبي المركزي ذي الصلة، والتأثيرات على الخلايا البائية والخلايا الدبقية الصغيرة، والسلامة العصبية قبل استخلاص استنتاجات حول تطور المرض.

تعتبر الأمراض المرتبطة بـ IgG4 والتهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA والفقاع من الأمراض الإضافية المرتبطة بالخلايا البائية والتي يمكن فيها أخذ التقييم الخاص بالمؤشر بعين الاعتبار. يحدد إدراجها فرص البحث بدلاً من الفعالية السريرية المثبتة للعلاج CD47 × CD20.

محفظة نماذج HKeyBio ذات الصلة بالمؤشرات المقترحة

يستخدم HKeyBio إستراتيجية تطوير النماذج التي تشمل العديد من الأنواع والسلالات والآليات والأنماط الظاهرية لمسار المرض. تدعم مجموعة نماذج المرض الخاصة بها اختيار الأدوات المتوافقة مع الإشارة المقصودة والسؤال العلاجي. بالنسبة لـ IMM0306، أبلغت الاختبارات المنشورة عن ارتباطها بالإنسان وcynomolgus CD47، ولكن ليس الفأر أو الجرذ CD47. [1] لذلك قد تتطلب نماذج القوارض بديلًا مطابقًا دوائيًا أو نظامًا متوافقًا مع البشر لتقييم آلية الهدف المزدوج الكاملة. يجب أيضًا تأكيد ارتباط CD20 وبيولوجيا مستقبل Fcγ ووظيفة الخلية المستجيبة.

بيانات النموذج المحدد

 الشكل 5. نموذج SLE القرد الناجم عن ناهض TLR7.

 الشكل 6. مرض الذئبة الحمراء الناجم عن ناهض TLR7 في الفئران C57BL/6.

 الشكل 7. التهاب المفاصل الناجم عن الكولاجين في القرود cynomolgus.

الشكل 8. نموذج وكالة المخابرات المركزية في الفئران C57BL/6.

الشكل 9. EAE المعتمد على الخلايا البائية المستحثة بـ MOG1–125 في الفئران C57BL/6.

الشكل 10 أ. SjS الناجم عن بروتين الغدة اللعابية في الفئران: نقاط النهاية الوظيفية والأنسجة.

الشكل 10 ب. نموذج SjS: المؤشرات الحيوية المصلية.

الشكل 11. نموذج الفقاع الناجم عن DSG3 في الفئران C57BL/6.

توضح الأشكال 5-11 خصائص نموذج المرض واستجابات العلاج المختارة. وينبغي تفسير مجموعات العلاج المبينة في هذه المؤامرات وفقا لبروتوكولات الدراسة الخاصة بكل منها؛ لم تثبت بشكل جماعي فعالية العلاج CD47 × CD20.

الآثار المترتبة على تصميم الدراسة متعدية

بالنسبة لبرنامج CD47 × CD20، يجب أن تقوم الحزمة المحاذاة للآلية بتقييم الارتباط المستهدف في الأنواع ذات الصلة، والانتقائية المعتمدة على CD20، وحصار CD47-SIRPα، والبلعمة بوساطة Fc، وسلامة كريات الدم الحمراء والصفائح الدموية، واستنفاد خلايا الأنسجة B، والأجسام المضادة الذاتية، والسيتوكينات، وPK/PD وإعادة تكوين المناعة بعد العلاج. يجب أن يعكس اختيار نموذج المرض الإشارة المستهدفة والأنواع المتاحة ذات الصلة دوائيا.

يقدم HKeyBio أيضًا تطوير نموذج مخصص لاحتياجات البرامج المحددة ويرحب بالمناقشات مع الشركاء الذين يطورون علاجات لأمراض المناعة الذاتية.

المؤلف : موكو | المراجعة العلمية: دينج ينج | المحرر: جينغ يان

حول هوكي بيو

HKeyBio هي منظمة بحثية تعاقدية قبل السريرية متخصصة في خدمات فعالية الجسم الحي لأمراض المناعة الذاتية. يتمتع فريقها الفني الأساسي بخبرة تزيد عن 20 عامًا في تطوير أدوية المناعة الذاتية. حصلت الشركة على شهادة ISO 9001، ولها مرافق اختبار جزيئية وخلوية وعلم الأمراض والحيوانات الصغيرة والتحليلية في منطقة سوتشو الصناعية، ومرافق الرئيسيات غير البشرية في قوانغشي وسوتشو. لدى HKeyBio ما يقرب من 60 موظفًا، ويحمل قادة المشروع درجات الماجستير أو الدكتوراه. يتمتع الفريق بخبرة في دعم أكثر من 500 تطبيق تجريبي للأدوية الجديدة (IND) ويساعد الشركاء على معالجة الأسئلة المعقدة المتعلقة بالتطوير والتقديم.

·  أكثر من 50 نموذجاً رئيسياً غير بشري لأمراض المناعة الذاتية.

·  أكثر من 300 نموذج حيواني لأمراض المناعة الذاتية.

·  خبرة في دعم أكثر من 500 تطبيق من تطبيقات IND لأمراض المناعة الذاتية.

مراجع

[1] يو جي وآخرون. IMM0306، بروتين اندماجي لـ CD20 mAb مع مجال الربط CD47 لـ SIRPα. سرطان الدم. 2023;37:695–698. مصدر

[2] إميون أونكو. تم تقديم التقدم الإيجابي لـ amulirafusp alfa في SLE في ACR Convergence 2025. 31 أكتوبر 2025؛ انقطاع البيانات في 10 سبتمبر 2025. مصدر

[3] إميون أونكو. أخبار الشركة: المرحلة الثالثة من بروتوكول إزالة سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي، 27 نوفمبر 2025؛ عرض تطوير المناعة الذاتية، أغسطس 2025. مصدر

[4] أولدنبورغ بي إيه، وآخرون. ينظم البروتين التنظيمي للإشارة CD47 α Fcγ ويكمل البلعمة بوساطة المستقبلات. J إكسب ميد. 2001;193:855–862. مصدر

[5] بانشيرو آر، وآخرون. يكشف الرصد المناعي الشخصي عن الشبكات الجزيئية التي تقسم مرضى الذئبة إلى طبقات. خلية. 2016;165:551–565. مصدر

تنصل

هذه المقالة للعلم فقط ولا تشكل نصيحة استثمارية. القراء مسؤولون عن قراراتهم والمخاطر المرتبطة بها. إن الإشارات إلى الشركات والبرامج مخصصة لمناقشة الصناعة المحايدة. لا يتم تقديم أي ضمان صريح أو ضمني فيما يتعلق بدقة أو موثوقية أو اكتمال المعلومات. يرجى الاتصال بـ HKeyBio بخصوص أي مخاوف تتعلق بالحقوق حتى يمكن مراجعة المحتوى وإزالته عند الاقتضاء.