Індустріальний коментар HKeyBio

Біспецифічна терапія CD47 та CD20 від СЧВ до ширших аутоімунних показань

Мішені та моделі аутоімунних захворювань | Серія 50

Спочатку опубліковано китайською мовою 29 січня 2026 р. Цей коментар відображає інформацію, доступну станом на 29 січня 2026 р.

Огляд

У міру того як молекулярна основа системного червоного вовчака (СЧВ) стає точнішою, терапії, спрямовані на взаємодію між В-клітинами та ефекторними клітинами вродженого імунітету, привертають увагу. Біспецифічні антитіла CD47 × CD20 поєднують опосередковану CD20 локалізацію в В-клітинах з інгібуванням контрольної точки CD47–SIRPα «не їж мене». Якщо це дозволяє архітектура антитіл і функція Fc, це може сприяти опосередкованому макрофагами антитілозалежному клітинному фагоцитозу (ADCP). Їх потенціал поширюється за межі СЧВ на інші розлади, пов’язані з патогенними В-клітинами, але необхідно продемонструвати користь для конкретного захворювання.

01 Молекулярні характеристики та механізм дії

CD47, CD20 і біспецифічний дизайн

CD47 (інтегрин-асоційований білок) є глікопротеїном мембрани суперсімейства імуноглобулінів з широкою експресією. Зв’язування з сигнальним регуляторним білком α (SIRPα) на мієлоїдних клітинах передає інгібуючий сигнал, який допомагає захистити здорові клітини від фагоцитозу. Оскільки CD47 також експресується в еритроцитах та багатьох інших тканинах, системна блокада CD47 викликає важливі міркування щодо безпеки при застосуванні.

 

Малюнок 1. Огляд активності антитіл, спрямованих на CD47, і потенційних ефектів на ціль і поза пухлиною.

CD20 — це неглікозильований трансмембранний білок із чотирма проходами, що експресується на пізніх стадіях розвитку В-клітин через зрілі В-клітини, але зазвичай відсутній у кінцево диференційованих плазматичних клітинах. Його стабільна поверхнева експресія зробила його визнаною терапевтичною мішенню. Ритуксимаб і офатумумаб демонструють клінічну цінність націлювання на цей компартмент. Конструкції CD47 × CD20 можуть використовувати різні архітектури антитіла та злитого білка. IMM0306 спеціально поєднує моноклональне антитіло проти CD20 зі сконструйованими доменами SIRPα на його важких ланцюгах, а не з двома звичайними зв’язуючими плечима антитіл. Геометрія, спорідненість і Fc-інженерія формують цільову селективність і ефекторну активність. [1]

Залучення макрофагів і наступні ефекти

Компонент, що зв’язує CD20, прив’язує молекулу до B-клітини. Зв’язування CD47 перериває інгібіторну взаємодію з макрофагом SIRPα, тоді як ефекторно-компетентний Fc залучає активуючі рецептори Fcγ, включаючи FcγRIIA та FcγRIIIA. Разом блокада контрольних точок і активація Fc-рецепторів підтримують антитілозалежний клітинний фагоцитоз (ADCP). IMM0306 також має доклінічні докази антитілозалежної клітинної цитотоксичності (ADCC) і комплементзалежної цитотоксичності. Ці ефекти залежать від конструкції та експериментальної обстановки. [1]

Кліренс В-клітин. Посилене видалення аутореактивних, активованих В-клітин і В-клітин пам’яті є основною фармакодинамічною метою.

Вироблення аутоантитіл. Зміни в антинуклеарних антитілах (ANA) і анти-dsDNA можуть допомогти оцінити наступні ефекти, інтерпретовані разом із CD20-негативною персистенцією плазматичних клітин.

Очищення апоптотичного матеріалу та імунних комплексів. Ці результати перевірять, чи втручання також впливає на тривалий вплив аутоантигену; вони вимагають прямої оцінки.

Імунне середовище і толерантність. IL-6, BAFF, популяції регуляторних Т-клітин і регуляторних В-клітин є відповідними дослідницькими показниками для оцінки запальних і регуляторних змін.

 

Рисунок 2. Загальна ілюстрація CD47-спрямованих біспецифічних імуно-ефекторних механізмів в онкологічних умовах. Показані пухлинно-асоційований антиген (TAA), пухлинні клітини та Т-клітинні взаємодії є ілюстративними; це не діаграма аутоімунного механізму CD47 × CD20.

02 Патогенез СЧВ: від генетичної сприйнятливості до імунної дисрегуляції

СЧВ є хронічним мультисистемним аутоімунним захворюванням, що характеризується порушенням самотолерантності, аутоантитілами, відкладенням імунних комплексів і запаленням тканин. Його гетерогенна презентація є результатом взаємодії між локусами сприйнятливості, впливом навколишнього середовища, гормональними впливами та мережами імунних клітин.

Генетична сприйнятливість включає понад 150 зареєстрованих локусів сприйнятливості, з HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK і BANK1 серед прикладів, пов’язаних з імунною сигналізацією, біологією інтерферону I типу та активацією B-клітин. Вплив навколишнього середовища включає ультрафіолетове світло, вірус Епштейна–Барр (EBV), куріння та деякі наркотики. УФ-індукована смерть клітин шкіри збільшує доступність аутоантигену; Молекулярна мімікрія, пов’язана з EBV, є одним із запропонованих шляхів перехресно-реактивної імунної відповіді.

 

Рисунок 3. Генетичні, імунні та органи на рівні органів сприяють вовчаку та клінічному лікуванню.

Ключові компоненти імунітету включають аутореактивні В-клітини, які уникають толерантності, диференціюються в клітини, що продукують антитіла, представляють антиген Т-клітинам і вивільняють медіатори, такі як IL-6 і лімфотоксин-α. Аутоантитіла включають анти-дцДНК, анти-Sm і анти-RNP. Порушення регуляції відповідей Th1, Th2 і Th17 разом із порушенням регуляторної функції Т-клітин сприяють імунному дисбалансу. Імунні комплекси активують плазмоцитоїдні дендритні клітини через зв’язані з TLR7/9 шляхи, стимулюючи вироблення інтерферону I типу. Порушення кліренсу апоптотичного матеріалу подовжує вплив аутоантигену. Внесок експресії CD47 в окремих популяціях клітин є питанням подальшого дослідження.

 

Рисунок 4. Вибрані вроджені та адаптивні шляхи розвитку СЧВ.

Ці підсилювальні шляхи можуть підтримувати цикл експозиції аутоантигену, імунної активації, пошкодження тканин і подальшого вивільнення антигену. Підхід CD47 × CD20 спрямований на поєднання цільового виснаження В-клітин з модуляцією фагоцитарної контрольної точки; не слід припускати видалення кожного джерела патогенних аутоантитіл, особливо довгоживучих CD20-негативних плазматичних клітин.

03 Ландшафт розвитку: CD47 × CD20 при аутоімунних захворюваннях

Станом на 29 січня 2026 року жодна біспецифічна терапія CD47 × CD20 не була схвалена для аутоімунних показань. ImmuneOnco amulirafusp alfa (IMM0306; IMC-002), біспецифічний злитий білок на клінічній стадії, пропонує ранній приклад цього підходу. На ACR Convergence 2025 компанія представила відкрите дослідження фази Ib/II SLE. Наступне оновлення від 31 жовтня повідомило про результати до 10 вересня 2025 року: відповіді SRI-4 на 24-му тижні спостерігалися у 5/7 пацієнтів, які підлягали оцінці, при дозі 0,8 мг/кг і у 4/5 при дозі 1,2 мг/кг. Виснаження B-клітин і поліпшення активності захворювання та біомаркерів підтримали подальший розвиток; вивчалася когорта 1,6 мг/кг. [2]

Серед 19 учасників оновлення компанії 14 повідомили про побічні ефекти, пов’язані з лікуванням. У двох спостерігалася транзиторна тромбоцитопенія 3 ступеня або вище, яка зникала протягом 4–5 днів без втручання. У цьому оновленні не повідомлялося про жодні серйозні побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, токсичність, що обмежує дозу, CRS або значні інфекційні події. Ці ранні спостереження підтверджують постійну оцінку активності, тривалості реакції та безпеки у більших когортах. [2]

Статус розвитку відрізняється за ознакою. СЧВ оцінювали у програмі фази Ib/II; матеріали компанії описували розробку NMOSD як фазу Ib. В онкології протокол фази III для рецидивної/рефрактерної фолікулярної лімфоми отримав дозвіл CDE в листопаді 2025 року. Затвердження протоколу та початок випробування є відмінними віхами. [2,3]

04 Потенційні показання та вибір трансляційної моделі

Ревматоїдний артрит (РА)

В-клітини сприяють виробленню ревматоїдного фактора та антитіл проти цитрулінового білка, презентації антигену та ектопічних лімфоїдних структур у запаленій синовіальній оболонці. Ритуксимаб має встановлену цінність у вибраних популяціях РА, тоді як змінна відповідь і рецидив створюють можливості для подальшого покращення. Поєднання націлювання на CD20 з блокуванням контрольних точок CD47 дає обґрунтування для вивчення того, чи може опосередкований макрофагами кліренс В-клітин тканини покращити запалення суглобів і структурні результати. Відповідні дослідження повинні порівнювати виснаження В-клітин тканини, патологію суглобів і ерозію кісток з відповідним контролем проти CD20.

Хвороба Шегрена (SjS)

В-клітинна інфільтрація слинних і слізних залоз і утворення лімфоїдних структур сприяє розвитку хвороби Шегрена (SjS) з дисфункцією залози, гіпергаммаглобулінемією, кріоглобулінемією та підвищеним ризиком лімфоми у деяких пацієнтів. Відповіді на анти-CD20 терапію відрізняються; одним із запропонованих пояснень є неповне виснаження В-клітин тканини. Таким чином, підходи CD47 × CD20 забезпечують обґрунтування для дослідження активності макрофагів, резидентних у тканинах, кліренсу В-клітин, пошкодження залози та збереження функції. Вплив на ризик лімфоми вимагає окремих доказів.

Аутоімунна гемолітична анемія (AIHA)

При аутоімунній гемолітичній анемії (AIHA) аутоантитіла та/або комплемент сприяють руйнуванню еритроцитів, включаючи кліренс макрофагами сенсибілізованих еритроцитів у селезінці та печінці. Анти-CD20 терапія використовується в теплих AIHA для націлювання на внески В-клітин. У зрілих еритроцитах відсутній CD20, тоді як довгоживучі плазматичні клітини, що продукують антитіла, також зазвичай CD20-негативні. Подвійна цільова стратегія спрямована на посилення кліренсу B-клітин, одночасно обмежуючи залучення еритроцитів. IMM0306 продемонстрував дуже низьке зв’язування з еритроцитами людини та відсутність гемаглютинації в повідомлених доклінічних аналізах, забезпечуючи конструктивну основу для подальшої оцінки. Анемія, гемоліз та інші гематологічні ефекти залишаються важливими кінцевими точками безпеки. [1,4]

Розсіяний склероз (РС)

В-клітини сприяють розвитку розсіяного склерозу (РС) через презентацію антигену, передачу сигналів цитокінів, відповіді антитіл і компартменталізоване запалення ЦНС, включаючи менінгеальні лімфоїдні структури. Офатумумаб і окрелізумаб демонструють клінічну цінність лікування анти-CD20 при рецидивному РС. Доступ до тканини та персистенція популяцій В-клітин, пов’язаних із ЦНС, мотивують дослідження додаткових підходів. Розвиток CD47 × CD20 у цих умовах має встановити відповідний вплив на ЦНС, вплив на В-клітини та мікроглію та неврологічну безпеку перед тим, як робити висновки щодо прогресування захворювання.

Захворювання, пов’язані з IgG4, васкуліт, пов’язаний з ANCA, і пухирчатка є додатковими захворюваннями, пов’язаними з В-клітинами, при яких можна розглянути специфічну оцінку за показаннями. Їхнє включення визначає можливості дослідження, а не встановлену клінічну ефективність терапії CD47 × CD20.

Портфоліо моделі HKeyBio, що відповідає запропонованим показанням

HKeyBio використовує стратегію розробки моделі, що охоплює кілька видів, штамів, механізмів і фенотипів перебігу хвороби. Його портфоліо моделей захворювань підтримує вибір інструментів, узгоджених із запланованими показаннями та терапевтичними питаннями. Для IMM0306 опубліковані аналізи повідомляли про зв’язування з CD47 людини та яванського яванця, але не з CD47 миші чи щура. [1] Тому моделі гризунів можуть вимагати фармакологічно відповідного сурогату або відповідної гуманізованої системи для оцінки повного механізму подвійної цілі. Необхідно також підтвердити зв’язування CD20, біологію Fcγ-рецептора та функцію ефекторних клітин.

Вибрані дані моделі

 Малюнок 5. Модель SLE cynomolgus мавпи, індукована агоністом TLR7.

 Рисунок 6. СЧВ, викликана агоністом TLR7 у мишей C57BL/6.

 Малюнок 7. Колаген-індукований артрит у мавп циномолгус.

Рисунок 8. Модель CIA у мишей C57BL/6.

Рисунок 9. MOG1–125-індукований В-клітинно-залежний EAE у мишей C57BL/6.

Малюнок 10а. SjS, індукований білками слинних залоз у мишей: функціональні та тканинні кінцеві точки.

Малюнок 10b. Модель SjS: серологічні біомаркери.

Рисунок 11. DSG3-індукована модель пухирчатки у мишей C57BL/6.

Малюнки 5–11 ілюструють характеристики моделі захворювання та вибрані відповіді на лікування. Групи лікування, показані на цих графіках, слід інтерпретувати відповідно до їхніх відповідних протоколів дослідження; вони разом не встановлюють ефективність терапевтичного засобу CD47 × CD20.

Наслідки для проектування трансляційного дослідження

Для програми CD47 × CD20 пакет, вирівняний за механізмом, повинен оцінювати зв’язування мішені у відповідних видів, CD20-залежну селективність, блокаду CD47–SIRPα, Fc-опосередкований фагоцитоз, безпеку еритроцитів і тромбоцитів, виснаження В-клітин тканини, аутоантитіла, цитокіни, ФК/ФД та відновлення імунної системи після лікування. Вибір моделі захворювання повинен відображати цільове показання та наявні фармакологічно відповідні види.

HKeyBio також пропонує індивідуальну розробку моделі для конкретних потреб програми та вітає обговорення з партнерами, які розробляють лікування аутоімунних захворювань.

Автор: Муко | Наукова рецензія: Ding Ying | Редактор: Jing Yan

Про HKeyBio

HKeyBio — це доклінічна контрактна дослідницька організація, яка спеціалізується на послугах із визначення ефективності in vivo при аутоімунних захворюваннях. Його основна технічна команда має понад 20 років досвіду розробки аутоімунних препаратів. Компанія сертифікована за стандартом ISO 9001, має молекулярні, клітинні, патологічні, дрібні тварини та аналітичні об’єкти в індустріальному парку Сучжоу, а також об’єкти для нелюдських приматів у Гуансі та Сучжоу. У HKeyBio працює приблизно 60 співробітників, керівники проектів мають ступінь магістра або доктора. Команда має досвід підтримки понад 500 досліджуваних нових лікарських засобів (IND) і допомагає партнерам вирішувати складні питання розробки та подання.

·  Понад 50 моделей аутоімунних захворювань у приматів.

·  Більше 300 тваринних моделей аутоімунних захворювань.

·  Досвід підтримки понад 500 програм IND для аутоімунних захворювань.

Список літератури

[1] Ю Дж та ін. IMM0306, злитий білок CD20 mAb із CD47-зв’язуючим доменом SIRPα. Лейкемія. 2023;37:695-698. Джерело

[2] ImmuneOnco. Позитивний прогрес амулірафуспу альфа при СЧВ, представлений на ACR Convergence 2025. 31 жовтня 2025 р.; обмеження даних 10 вересня 2025 р. Джерело

[3] ImmuneOnco. Новини компанії: очищення протоколу фолікулярної лімфоми III фази, 27 листопада 2025 р.; Презентація аутоімунного розвитку, серпень 2025 р. Джерело

[4] Oldenborg PA, et al. CD47–сигнальний регуляторний білок α регулює фагоцитоз, опосередкований Fcγ і рецептором комплементу. J Exp Med. 2001;193:855-862. Джерело

[5] Banchereau R, et al. Персоналізований імуномоніторинг розкриває молекулярні мережі, які поділяють пацієнтів на вовчак. Стільниковий. 2016; 165: 551-565. Джерело

Відмова від відповідальності

Ця стаття призначена лише для інформації та не є інвестиційною порадою. Читачі несуть відповідальність за свої рішення та пов'язані з ними ризики. Посилання на компанії та програми призначені для нейтрального галузевого обговорення. Не надається явна або непряма гарантія щодо точності, надійності чи повноти інформації. Будь ласка, зв’яжіться з HKeyBio щодо будь-яких проблем з правами, щоб вміст можна було переглянути та видалити, якщо це необхідно.