Commentaire de l’industrie HKeyBio

Thérapies bispécifiques CD47 et CD20, du LED aux indications auto-immunes plus larges

Cibles et modèles de maladies auto-immunes | Série 50

Publié initialement en chinois le 29 janvier 2026. Ce commentaire reflète les informations disponibles au 29 janvier 2026.

Aperçu

À mesure que les bases moléculaires du lupus érythémateux systémique (LED) sont mieux définies, les thérapies ciblant les interactions entre les cellules B et les cellules effectrices du système immunitaire inné ont suscité un intérêt. Les anticorps bispécifiques CD47 × CD20 combinent la localisation médiée par CD20 dans les cellules B avec l'inhibition du point de contrôle CD47-SIRPα « ne me mange pas ». Lorsque l’architecture de l’anticorps et la fonction Fc le permettent, cela peut faciliter la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP) médiée par les macrophages. Leur potentiel s'étend au-delà du LED et s'étend à d'autres troubles impliquant des cellules B pathogènes, mais les bénéfices spécifiques à la maladie doivent être démontrés.

01 Caractéristiques moléculaires et mécanisme d'action

CD47, CD20 et conception bispécifique

CD47 (protéine associée à l'intégrine) est une glycoprotéine membranaire de la superfamille des immunoglobulines largement exprimée. La liaison à la protéine régulatrice du signal α (SIRPα) sur les cellules myéloïdes transmet un signal inhibiteur qui aide à protéger les cellules saines de la phagocytose. Étant donné que le CD47 est également exprimé sur les érythrocytes et sur de nombreux autres tissus, le blocage systémique du CD47 soulève d'importantes considérations de sécurité sur la cible.

 

Figure 1. Aperçu de l’activité des anticorps dirigés contre CD47 et des effets potentiels sur la cible et hors tumeur.

CD20 est une protéine transmembranaire non glycosylée à quatre passages exprimée à partir des stades ultérieurs du développement des cellules B par les cellules B matures, mais généralement absente sur les plasmocytes différenciés en phase terminale. Son expression stable en surface en a fait une cible thérapeutique établie. Le rituximab et l'ofatumumab démontrent l'intérêt clinique du ciblage de ce compartiment. Les constructions CD47 × CD20 peuvent utiliser différentes architectures d'anticorps et de protéines de fusion. IMM0306 combine spécifiquement un anticorps monoclonal anti-CD20 avec des domaines SIRPα modifiés sur ses chaînes lourdes, plutôt que deux bras de liaison aux anticorps conventionnels. La géométrie, l'affinité et l'ingénierie Fc façonnent la sélectivité et l'activité effectrice des cibles. [1]

Engagement des macrophages et effets en aval

Un composant de liaison au CD20 ancre la molécule à la cellule B. La liaison du CD47 interrompt l'interaction inhibitrice avec le macrophage SIRPα, tandis qu'un Fc compétent en effecteur engage les récepteurs Fcγ activants, notamment FcγRIIA et FcγRIIIA. Ensemble, le blocage des points de contrôle et l’activation des récepteurs Fc soutiennent la phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (ADCP). IMM0306 présente également des preuves précliniques de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et de cytotoxicité dépendante du complément. Ces effets dépendent du construit et du cadre expérimental. [1]

Clairance des lymphocytes B. L’élimination améliorée des cellules B autoréactives, activées et mémoire est un objectif pharmacodynamique principal.

Production d'auto-anticorps. Les modifications des anticorps antinucléaires (ANA) et des anti-ADNdb peuvent aider à évaluer les effets en aval, interprétés en parallèle avec la persistance des plasmocytes CD20 négatifs.

Élimination du matériel apoptotique et des complexes immuns. Ces résultats permettraient de vérifier si l'intervention affecte également une exposition prolongée aux autoantigènes ; ils nécessitent une évaluation directe.

Environnement immunitaire et tolérance. L'IL-6, le BAFF, les populations de lymphocytes T régulateurs et de lymphocytes B régulateurs sont des lectures exploratoires pertinentes pour évaluer les changements inflammatoires et régulateurs.

 

Figure 2. Illustration générale des mécanismes effecteurs immunitaires bispécifiques dirigés par CD47 dans un contexte d'oncologie. Les interactions entre l'antigène associé à la tumeur (TAA), les cellules tumorales et les lymphocytes T présentées sont illustratives ; il ne s'agit pas d'un schéma de mécanisme auto-immune spécifique à CD47 × CD20.

02 Pathogenèse du LED : de la susceptibilité génétique à la dérégulation immunitaire

Le LED est une maladie auto-immune chronique multisystémique caractérisée par une altération de la tolérance à soi, des auto-anticorps, des dépôts de complexes immuns et une inflammation des tissus. Sa présentation hétérogène résulte d'interactions entre les loci de susceptibilité, les expositions environnementales, les influences hormonales et les réseaux de cellules immunitaires.

La susceptibilité génétique comprend plus de 150 locus de susceptibilité signalés, avec HLA-DR2/DR3, IRF5, STAT4, BLK et BANK1 parmi les exemples liés à la signalisation immunitaire, à la biologie de l'interféron de type I et à l'activation des lymphocytes B. Les expositions environnementales comprennent la lumière ultraviolette, le virus Epstein-Barr (EBV), le tabagisme et certains médicaments. La mort des cellules cutanées induite par les UV augmente la disponibilité des autoantigènes ; Le mimétisme moléculaire associé à l’EBV est une voie proposée pour les réponses immunitaires à réaction croisée.

 

Figure 3. Contributeurs génétiques, immunitaires et organiques au lupus et à la gestion clinique.

Les composants immunitaires clés comprennent les cellules B autoréactives qui échappent à la tolérance, se différencient en cellules productrices d'anticorps, présentent l'antigène aux cellules T et libèrent des médiateurs tels que l'IL-6 et la lymphotoxine-α. Les autoanticorps comprennent les anti-ADNdb, les anti-Sm et les anti-RNP. Les réponses Th1, Th2 et Th17 dérégulées, ainsi que la fonction régulatrice altérée des lymphocytes T, contribuent au déséquilibre immunitaire. Les complexes immuns activent les cellules dendritiques plasmacytoïdes via des voies liées au TLR7/9, conduisant à la production d'interféron de type I. Une clairance altérée du matériel apoptotique prolonge l’exposition aux autoantigènes. La contribution de l’expression de CD47 dans les populations cellulaires individuelles constitue une autre question de recherche.

 

Figure 4. Voies innées et adaptatives sélectionnées impliquées dans le LED.

Ces voies de renforcement peuvent entretenir un cycle d’exposition aux autoantigènes, d’activation immunitaire, de lésions tissulaires et de libération ultérieure d’antigènes. Une approche CD47 × CD20 vise à combiner une déplétion ciblée en lymphocytes B avec une modulation du point de contrôle phagocytaire ; il ne faut pas supposer qu’il élimine toutes les sources d’auto-anticorps pathogènes, en particulier les plasmocytes CD20 négatifs à longue durée de vie.

03 Paysage de développement : CD47 × CD20 dans les maladies auto-immunes

Au 29 janvier 2026, aucun traitement bispécifique CD47 × CD20 n'avait été approuvé pour une indication auto-immune. L'amulirafusp alfa (IMM0306 ; IMC-002) d'ImmuneOnco, une protéine de fusion bispécifique au stade clinique, offre un premier exemple de cette approche. Lors de l’ACR Convergence 2025, la société a présenté une étude ouverte de phase Ib/II sur le LED. Sa mise à jour ultérieure du 31 octobre a rapporté des résultats jusqu'au 10 septembre 2025 : des réponses SRI-4 à la 24e semaine ont été observées chez 5/7 patients évaluables à 0,8 mg/kg et 4/5 à 1,2 mg/kg. L'épuisement des lymphocytes B et l'amélioration de l'activité de la maladie et des biomarqueurs ont soutenu la poursuite du développement ; la cohorte 1,6 mg/kg était à l'étude. [2]

Parmi les 19 participants à la mise à jour de l'entreprise, 14 ont signalé des événements indésirables liés au traitement. Deux ont présenté une thrombocytopénie transitoire de grade 3 ou plus, se résorbant en 4 à 5 jours sans intervention. Aucun événement indésirable grave lié au traitement, toxicité limitant la dose, SRC ou événement infectieux significatif n'a été signalé dans cette mise à jour. Ces premières observations soutiennent l’évaluation continue de l’activité, de la durabilité de la réponse et de la sécurité dans des cohortes plus importantes. [2]

L’état de développement diffère selon l’indication. Le LED était en cours d'évaluation dans le cadre d'un programme de phase Ib/II ; les documents de l'entreprise décrivaient le développement du NMOSD comme la phase Ib. En oncologie, un protocole de phase III pour le lymphome folliculaire en rechute/réfractaire avait reçu l’autorisation du CDE en novembre 2025. L’approbation d’un protocole et le lancement d’un essai sont des étapes distinctes. [2,3]

04 Indications potentielles et sélection du modèle translationnel

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

Les lymphocytes B contribuent à la production du facteur rhumatoïde et des anticorps anti-protéine citrullinée, à la présentation des antigènes et aux structures lymphoïdes ectopiques dans la synoviale enflammée. Le rituximab a établi sa valeur dans certaines populations de PR, tandis que la réponse variable et les rechutes créent des opportunités d'amélioration supplémentaire. La combinaison du ciblage CD20 avec le blocage du point de contrôle CD47 fournit une justification pour étudier si la clairance des cellules B tissulaires médiée par les macrophages peut améliorer l'inflammation articulaire et les résultats structurels. Des études pertinentes devraient comparer la déplétion tissulaire en lymphocytes B, la pathologie articulaire et l'érosion osseuse avec un contrôle anti-CD20 approprié.

Maladie de Sjögren (SjS)

L'infiltration de lymphocytes B dans les glandes salivaires et lacrymales et la formation de structures de type lymphoïde contribuent à la maladie de Sjögren (SjS), avec un dysfonctionnement des glandes, une hypergammaglobulinémie, une cryoglobulinémie et un risque élevé de lymphome chez certains patients. Les réponses au traitement anti-CD20 varient ; la déplétion incomplète des cellules B des tissus est une explication proposée. Les approches CD47 × CD20 fournissent donc une justification pour étudier l'activité des macrophages résidant dans les tissus, la clairance des lymphocytes B, les lésions des glandes et la préservation de la fonction. Les effets sur le risque de lymphome nécessitent des preuves distinctes.

Anémie hémolytique auto-immune (AIHA)

Dans l'anémie hémolytique auto-immune (AIHA), les auto-anticorps et/ou le complément favorisent la destruction des globules rouges, y compris la clairance des macrophages des érythrocytes sensibilisés dans la rate et le foie. La thérapie anti-CD20 est utilisée dans l’AIHA chaud pour cibler les contributions des lymphocytes B. Les érythrocytes matures sont dépourvus de CD20, alors que les plasmocytes producteurs d'anticorps à longue durée de vie sont également généralement négatifs pour le CD20. Une stratégie à double cible vise à améliorer la clairance des lymphocytes B tout en limitant l’engagement des érythrocytes. IMM0306 a montré une très faible liaison aux globules rouges humains et aucune hémagglutination dans les tests précliniques rapportés, fournissant une base constructive pour une évaluation plus approfondie. L'anémie, l'hémolyse et d'autres effets hématologiques restent des paramètres de sécurité essentiels. [1,4]

Sclérose en plaques (SEP)

Les lymphocytes B contribuent à la sclérose en plaques (SEP) par la présentation des antigènes, la signalisation des cytokines, les réponses anticorps et l'inflammation compartimentée du SNC, y compris les structures de type lymphoïde méningé. L'ofatumumab et l'ocrelizumab démontrent l'intérêt clinique du traitement anti-CD20 dans la SEP récidivante. L'accès aux tissus et la persistance des populations de cellules B associées au SNC motivent la recherche d'approches supplémentaires. Le développement de CD47 × CD20 dans ce contexte devrait établir une exposition pertinente du SNC, des effets sur les cellules B et les microglies, ainsi que la sécurité neurologique avant de tirer des conclusions sur la progression de la maladie.

Les maladies liées aux IgG4, la vascularite associée aux ANCA et le pemphigus sont d'autres maladies associées aux cellules B dans lesquelles une évaluation spécifique à l'indication pourrait être envisagée. Leur inclusion identifie des opportunités de recherche plutôt que l’efficacité clinique établie de la thérapie CD47 × CD20.

Portefeuille modèle HKeyBio pertinent pour les indications proposées

HKeyBio utilise une stratégie de développement de modèles couvrant plusieurs espèces, souches, mécanismes et phénotypes d'évolution de la maladie. Son portefeuille de modèles de maladies prend en charge la sélection d'outils adaptés à l'indication prévue et à la question thérapeutique. Pour IMM0306, les tests publiés ont rapporté une liaison au CD47 humain et cynomolgus, mais pas au CD47 de souris ou de rat. [1] Les modèles de rongeurs peuvent donc nécessiter un substitut pharmacologiquement adapté ou un système humanisé approprié pour évaluer le mécanisme complet à double cible. La liaison du CD20, la biologie des récepteurs Fcy et la fonction des cellules effectrices doivent également être confirmées.

Données du modèle sélectionné

 Figure 5. Modèle de LED de singe cynomolgus induit par un agoniste TLR7.

 Figure 6. LED induit par un agoniste TLR7 chez des souris C57BL/6.

 Figure 7. Arthrite induite par le collagène chez le singe cynomolgus.

Figure 8. Modèle CIA chez des souris C57BL/6.

Figure 9. EAE dépendante des cellules B induite par MOG1-125 chez des souris C57BL/6.

Figure 10a. SjS induit par les protéines des glandes salivaires chez la souris : paramètres fonctionnels et tissulaires.

Figure 10b. Modèle SjS : biomarqueurs sérologiques.

Figure 11. Modèle de pemphigus induit par DSG3 chez des souris C57BL/6.

Les figures 5 à 11 illustrent les caractéristiques du modèle de maladie et certaines réponses au traitement. Les groupes de traitement présentés dans ces graphiques doivent être interprétés selon leurs protocoles d'étude respectifs ; ils n’établissent pas collectivement l’efficacité d’un traitement CD47 × CD20.

Implications pour la conception des études translationnelles

Pour un programme CD47 × CD20, un package aligné sur le mécanisme doit évaluer la liaison à la cible chez les espèces concernées, la sélectivité dépendante de CD20, le blocage de CD47 – SIRPα, la phagocytose médiée par Fc, la sécurité des érythrocytes et des plaquettes, la déplétion tissulaire en lymphocytes B, les autoanticorps, les cytokines, la PK/PD et la reconstitution immunitaire après le traitement. La sélection du modèle de maladie doit refléter l’indication cible et les espèces pharmacologiquement pertinentes disponibles.

HKeyBio propose également le développement de modèles personnalisés pour les besoins spécifiques du programme et accueille les discussions avec des partenaires développant des thérapies pour les maladies auto-immunes.

Auteur: Muco | Revue scientifique : Ding Ying | Editeur : Jing Yan

À propos de HKeyBio

HKeyBio est une organisation de recherche préclinique sous contrat spécialisée dans les services d'efficacité in vivo pour les maladies auto-immunes. Son équipe technique principale possède plus de 20 ans d’expérience dans le développement de médicaments auto-immuns. La société est certifiée ISO 9001 et possède des installations d'essais moléculaires, cellulaires, pathologiques, sur petits animaux et analytiques dans le parc industriel de Suzhou, ainsi que des installations pour les primates non humains dans le Guangxi et Suzhou. HKeyBio compte environ 60 employés et les porteurs de projets sont titulaires d'un master ou d'un doctorat. L'équipe a de l'expérience dans le soutien à plus de 500 demandes de nouveaux médicaments expérimentaux (IND) et aide les partenaires à résoudre des questions complexes de développement et de soumission.

·  Plus de 50 modèles de primates non humains de maladies auto-immunes.

·  Plus de 300 modèles animaux de maladies auto-immunes.

·  Expérience dans la prise en charge de plus de 500 applications IND de maladies auto-immunes.

Références

[1] Yu J, et al. IMM0306, une protéine de fusion du mAb CD20 avec le domaine de liaison CD47 de SIRPα. Leucémie. 2023 ; 37 : 695-698. Source

[2] ImmuneOnco. Progrès positifs de l'amulirafusp alfa dans le LED présentés à l'ACR Convergence 2025. 31 octobre 2025 ; date limite des données le 10 septembre 2025. Source

[3] ImmuneOnco. Actualité de l'entreprise : autorisation du protocole de phase III sur le lymphome folliculaire, 27 novembre 2025 ; présentation sur le développement auto-immun, août 2025. Source

[4] Oldenborg PA, et al. La protéine α régulatrice du signal CD47 régule la phagocytose médiée par le Fcγ et le récepteur du complément. J Exp Med. 2001 ; 193 : 855-862. Source

[5] Banchereau R, et al. L'immunosurveillance personnalisée révèle des réseaux moléculaires qui stratifient les patients atteints de lupus. Cellule. 2016 ; 165 : 551-565. Source

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