| Množství: | |
|---|---|
Klinicky relevantní – Rekapituluje lidský CLE s fotosenzitivními kožními lézemi, aktivací dráhy TLR7 a produkcí autoprotilátek.
Mechanismem řízený – agonista TLR-7 řídí vrozenou imunitní aktivaci; UVB indukuje buněčné poškození a produkci IFN-α, synergicky indukuje patologii CLE.
Komplexní koncové body – kožní klinické skóre, sérové anti-dsDNA protilátky, kožní hladiny IFN-α, histopatologie (HE), kožní RNA-seq transkriptomika, analýza shlukování imunitních buněk.
Translační hodnota – Ideální pro testování lokálních a systémových imunomodulátorů, inhibitorů JAK, anti-IFNAR biologických látek (anifrolumab) a inhibitorů dráhy TLR.
Datové balíčky připravené pro IND – Studie lze provádět v souladu se zásadami SLP.
Model NHP CLE Agonist TLR-7+UVB
• Testování účinnosti lokálních a systémových imunomodulátorů (kortikosteroidy, inhibitory kalcineurinu, inhibitory JAK)
• Hodnocení biologických látek cílených na interferony typu I (anifrolumab), dráhy TLR7/8 a B buňky (rituximab)
• Cílová validace pro fotosenzitivní autoimunitní dráhy
• Objev biomarkerů (anti-dsDNA, IFN-α, kožní transkriptomické podpisy)
• Farmakologické a toxikologické studie umožňující IND
Parametr |
Specifikace |
Druh/kmen |
Makak Cynomolgus ( Macaca fascicularis ) |
Indukční metoda |
Lokální aplikace agonisty TLR-7 (např. imichimod) na oholenou pokožku zad + UVB záření (312 nm, vícenásobné expozice) |
Délka studia |
2–4 týdny (indukční + léčebná fáze) |
Klíčové koncové body |
Klinické skóre kůže (erytém, šupinatění, ztluštění), sérové protilátky anti-dsDNA (ELISA), hladiny IFN-α v kůži (ELISA/qPCR), histopatologie kůže (skóre HE), transkriptomika kožní RNA-seq, analýza shlukování imunitních buněk (průtoková cytometrie/scRNA-seq) |
Datový balíček |
Nezpracovaná data, analytické zprávy, klinické fotografie, histologické preparáty, RNA-seq data, bioinformatická analýza |
Vysoká druhová homologie: Struktura kůže, složení imunitních buněk a dráha interferonu typu I u makaků cynomolgus jsou vysoce konzistentní s lidmi. Poskytuje mnohem spolehlivější predikci účinnosti biologických a cílených terapií než modely na hlodavcích, čímž účinně snižuje riziko selhání klinických studií.
Dvoucestný indukční design: Kombinace aplikace agonisty TLR-7 a UVB ozařování současně rekapituluje vrozenou imunitní aktivaci a vzplanutí fotosenzitivních onemocnění, což lépe napodobuje komplexní patogenezi lidského CLE než modely hlodavců s jednou indukcí a vytváří úplnější a stabilnější fenotypy onemocnění.
Aktivace dráhy TLR-7: Lokální aplikace agonisty TLR-7 aktivuje plazmacytoidní dendritické buňky a vrozené imunitní reakce v kůži, spouští sekreci IFN-α a spouští autoimunitní kaskády, které reprodukují základní imunologické rysy CLE.
Poškození tkáně způsobené UVB zářením: Opakované 312 nm UVB záření indukuje poškození keratinocytové DNA a uvolňování autoantigenu, což zesiluje lokální zánět a napodobuje scénář v reálném světě, kde expozice UV záření spouští nebo zhoršuje CLE léze u pacientů. V rámci synergie dvou cest model představuje jak typické kožní léze (erytém, šupinatění, ztluštění), tak systémové autoimunitní projevy, jako jsou zvýšené protilátky anti-dsDNA.
Standardní koncové body: Kožní klinické skóre, histopatologické HE skóre pro dermatitidu na rozhraní a sérová kvantifikace anti-dsDNA protilátek a IFN-α.
Pokročilé molekulární a buněčné testy: Transkriptomické profilování kožní RNA-seq pro analýzu signatur interferonu a průtoková cytometrie / jednobuněčné sekvenování RNA (scRNA-seq) pro jemné shlukování imunitních buněk v kůži a periferní krvi.
Přizpůsobené možnosti: Imunofluorescenční barvení pro ukládání imunitního komplexu, multiplexní panel detekce cytokinů a testy pro objevování biomarkerů jsou k dispozici na vyžádání.
Použitelné lékové modality: Topické a systémové imunomodulátory, inhibitory JAK, biologická léčiva anti-IFNAR (např. anifrolumab), inhibitory dráhy TLR a terapie cílené na B-buňky.
Použitelné fáze výzkumu a vývoje: Od časné cílové validace a porovnání účinnosti hlavní sloučeniny až po klíčové farmakologické studie umožňující IND. Díky vysoké klinické relevanci modelů NHP mohou generovaná data účinně přemostit preklinická zjištění s klinickými studiemi a poskytnout robustní podpůrné důkazy pro výzkumné aplikace nových léků.
Flexibilní přizpůsobení: Náš vědecký tým může přizpůsobit dávkování agonisty TLR-7, intenzitu/frekvenci UVB ozáření, cestu podávání a dávkovací plán a panel konečného testu podle mechanismu účinku vašeho léku a výzkumných cílů.
Shoda s předpisy: Studie lze provádět v přísném souladu se zásadami GLP a výstupy plně splňují regulační požadavky FDA, EMA a NMPA.
Standardní datový balíček: Nezpracovaná data, formální analytické zprávy, klinické fotografie kůže, histologická sklíčka, výsledky ELISA a úplná sekvenační data s bioinformatickou analýzou (pro omické studie). Všechna data jsou plně sledovatelná a připravená na audit pro odeslání IND.