| Množstvo: | |
|---|---|
Klinicky relevantné – Rekapituluje ľudský CLE s fotosenzitívnymi kožnými léziami, aktiváciou dráhy TLR7 a produkciou autoprotilátok.
Poháňaný mechanizmom – agonista TLR-7 riadi aktiváciu vrodenej imunity; UVB indukuje poškodenie buniek a produkciu IFN-α, čím synergicky indukuje patológiu CLE.
Komplexné koncové body – Klinické skóre kože, sérové protilátky anti-dsDNA, hladiny IFN-α v koži, histopatológia (HE), transkriptomika kožnej RNA-seq, analýza zhlukovania imunitných buniek.
Translačná hodnota – Ideálne na testovanie lokálnych a systémových imunomodulátorov, inhibítorov JAK, anti-IFNAR biologických látok (anifrolumab) a inhibítorov dráhy TLR.
Dátové balíky pripravené na IND – Štúdie sa môžu vykonávať v súlade so zásadami SLP.
Model NHP CLE Agonist + UVB indukovaný TLR-7
• Testovanie účinnosti lokálnych a systémových imunomodulátorov (kortikosteroidy, inhibítory kalcineurínu, inhibítory JAK)
• Hodnotenie biologických látok zameraných na interferóny typu I (anifrolumab), dráhy TLR7/8 a B bunky (rituximab)
• Cieľová validácia pre fotosenzitívne autoimunitné dráhy
• Objav biomarkerov (anti-dsDNA, IFN-α, kožné transkriptomické podpisy)
• Farmakologické a toxikologické štúdie umožňujúce IND
Parameter |
Špecifikácia |
Druh/Kmeň |
Makak Cynomolgus ( Macaca fascicularis ) |
Indukčná metóda |
Lokálna aplikácia agonistu TLR-7 (napr. imiquimod) na oholenú pokožku chrbta + UVB ožarovanie (312 nm, viacnásobné expozície) |
Dĺžk� infiltrácia. |
2–4 týždne (indukčná + liečebná fáza) |
Kľúčové koncové body |
Klinické skóre kože (erytém, šupinatenie, zhrubnutie), sérové protilátky anti-dsDNA (ELISA), hladiny IFN-α v koži (ELISA/qPCR), histopatológia kože (skóre HE), transkriptomika kožnej RNA-seq, analýza zhlukovania imunitných buniek (prietoková cytometria/scRNA-seq) |
Dátový balík |
Nespracované údaje, analytické správy, klinické fotografie, histologické sklíčka, údaje RNA-seq, bioinformatická analýza |
Vysoká druhová homológia: Štruktúra kože, zloženie imunitných buniek a dráha interferónu typu I makakov cynomolgus sú vysoko konzistentné s ľuďmi. Poskytuje oveľa spoľahlivejšiu predpoveď účinnosti biologických a cielených terapií ako modely na hlodavcoch, čím účinne znižuje riziko zlyhania klinických štúdií.
Dvojcestný indukčný dizajn: Kombináciou aplikácie agonistu TLR-7 a UVB ožarovania súčasne rekapituluje vrodenú imunitnú aktiváciu a vzplanutia fotosenzitívnych chorôb, ktoré lepšie napodobňujú komplexnú patogenézu ľudského CLE ako modely hlodavcov s jednou indukciou a vytvárajú kompletnejšie a stabilnejšie fenotypy chorôb.
Aktivácia dráhy TLR-7: Lokálna aplikácia agonistu TLR-7 aktivuje plazmacytoidné dendritické bunky a vrodené imunitné reakcie v koži, spúšťa sekréciu IFN-α a iniciuje autoimunitné kaskády, ktoré reprodukujú základné imunologické vlastnosti CLE.
Poškodenie tkaniva spôsobené UVB: Opakované 312 nm UVB ožarovanie indukuje poškodenie keratinocytovej DNA a uvoľnenie autoantigénu, čo zosilňuje lokálny zápal a napodobňuje scenár v reálnom svete, kde expozícia UV žiareniu spúšťa alebo zhoršuje CLE lézie u pacientov. V rámci dvojcestnej synergie model predstavuje typické kožné lézie (erytém, šupinatenie, zhrubnutie) a systémové autoimunitné prejavy, ako sú zvýšené anti-dsDNA protilátky.
Štandardné koncové body: Kožné klinické skóre, histopatologické HE skóre pre dermatitídu na rozhraní a sérová kvantifikácia anti-dsDNA protilátok a IFN-α.
Pokročilé molekulárne a bunkové testy: Transkriptomické profilovanie kožnej RNA-seq na analýzu podpisu interferónu a prietoková cytometria / jednobunkové sekvenovanie RNA (scRNA-seq) na jemné zhlukovanie imunitných buniek v koži a periférnej krvi.
Prispôsobené možnosti: Imunofluorescenčné farbenie na ukladanie imunitných komplexov, multiplexná detekcia cytokínového panelu a testy na objavenie biomarkerov sú dostupné na požiadanie.
Použiteľné liekové modality: Topické a systémové imunomodulátory, inhibítory JAK, anti-IFNAR biologické látky (napr. anifrolumab), inhibítory dráhy TLR a terapie zamerané na B-bunky.
Použiteľné fázy výskumu a vývoja: Od skorej cieľovej validácie a porovnania účinnosti hlavnej zlúčeniny až po kľúčové farmakologické štúdie umožňujúce IND. Vďaka vysokej klinickej relevantnosti modelov NHP môžu generované údaje účinne premostiť predklinické zistenia s klinickými skúškami a poskytnúť robustné podporné dôkazy pre skúmané nové aplikácie liekov.
Flexibilné prispôsobenie: Náš vedecký tím môže prispôsobiť dávkovanie agonistu TLR-7, intenzitu/frekvenciu UVB ožarovania, spôsob podávania a dávkovací plán a panel analýzy koncového bodu podľa mechanizmu účinku vášho lieku a cieľov výskumu.
Súlad s predpismi: Štúdie sa môžu vykonávať v prísnom súlade so zásadami SLP a výstupy plne spĺňajú regulačné požiadavky FDA, EMA a NMPA.
Štandardný dátový balík: nespracované dáta, formálne analytické správy, klinické kožné fotografie, histologické sklíčka, výsledky ELISA a úplné sekvenčné dáta s bioinformatickou analýzou (pre omické štúdie). Všetky údaje sú plne sledovateľné a pripravené na audit na predloženie IND.