| Rahi: | |
|---|---|
E tika ana mo te haumanu - Ka whakahoki ano i te CLE tangata me nga whiu kiri whakaahua, te whakahohe ara TLR7, me te hanga autoantibody.
Ma te miihini - ka peia e te agonist TLR-7 te whakahohenga aukati mate; Ko te UVB te whakararu i te kino o te pūtau me te hanga IFN-α, ka whakakorikori i te pathology CLE.
Nga pito matawhānui – Te kaute haumanu kiri, nga paturopi anti-dsDNA serum, nga taumata IFN-α kiri, histopathology (HE), kiri RNA-seq transcriptomics, tātaritanga kohinga pūtau aukati.
Te uara o te whakamaoritanga - He pai mo te whakamatautau i nga immunomodulators o runga me te punaha, nga aukati JAK, nga koiora anti-IFNAR (anifrlumab), me nga aukati ara TLR.
Nga kohinga raraunga kua rite IND - Ka taea te whakahaere rangahau i runga i nga tikanga o te GLP.
TLR-7 Agonist+UVB Induced NHP CLE Model
• Te whakamatautau whai hua o nga immunomodulators o runga me te punaha (corticosteroids, calcineurin inhibitors, JAK inhibitors)
• Aromātai o te koiora e aro ana ki te momo I interferon (anifrolumab), ara TLR7/8, me nga pūtau B (rituximab)
• Te whakamanatanga o te whainga mo nga arai mate autoimmune whakaahua
• Te kitenga o te tohu koiora (anti-dsDNA, IFN-α, nga waitohu whakawhiti kiri)
• Maatauranga rongoora me te paitini whakaahei IND
Tawhā |
Whakatakotoranga |
Momo/Riki |
Cynomolgus macaque ( Macaca fascicularis ) |
Tikanga whakauru |
Ko te tono agonist TLR-7 (hei tauira, imiquimod) i runga i te kiri kua heua ki muri + UVB irarangi (312 nm, maha nga whakaaturanga) |
Te roanga ako |
2-4 wiki (whakauru + wahanga maimoatanga) |
Nga pito mutunga matua |
Ko te tohu haumanu kiri (erythema, scaling, thickening), serum anti-dsDNA antibodies (ELISA), kiri IFN-α taumata (ELISA/qPCR), kiri histopathology (HE scoring), kiri RNA-seq transcriptomics, tātaritanga whakahiato pūtau aukati (rere cytometry/scRNA-seq) |
Mōkihi Raraunga |
Raraunga mata, purongo tātaritanga, whakaahua haumanu, kiriata histology, raraunga RNA-seq, tātari bioinformatics |
Homology momo teitei: Ko te hanganga kiri, te hanganga pūtau aukati me te momo I interferon ara o cynomolgus macaques he tino rite ki te tangata. He nui ake te pono o te matapae whaihua mo te koiora me nga rongoa kua whaaia atu i nga tauira kiore, e whakaiti ana i te tupono o te rahua o te whakamatautau haumanu.
Te hoahoa whakauru ara-rua: Ko te whakakotahi i te tono agonist TLR-7 me te UVB irradiation, ka whakahoki ano i te wa kotahi te whakahohenga aukati mate me te mura o te mate photosensitive, he pai ake te pee i te pathogenesis uaua o te CLE tangata atu i nga tauira kiore whakauru-kotahi, me te whakaputa i nga momo tohu mate tino pai me te pumau.
Whakahohenga ara TLR-7: Ko te tono a te TLR-7 agonist ka whakahohe i nga pūtau dendritic plasmacytoid me nga urupare aukati i roto i te kiri, e whakaoho ana i te hunanga IFN-α me te timata i nga riipene autoimmune, e whakaputa ana i nga ahuatanga immunological matua o CLE.
Ko te kino o te kiko o te UVB: Ko te 312 nm UVB te tukuruatanga ka whakapouri i te kino o te DNA keratinocyte me te tuku autoantigen, e whakanui ana i te mumura o te rohe me te whakataurite i te ahuatanga o te ao e whakaohooho ana te whakamaaramatanga o te UV, te whakararu ranei i nga whiu CLE i roto i nga turoro. I raro i te whakakotahitanga ara-rua, ka whakaatuhia e te tauira nga reinga kiri kiri (erythema, scaling, thickening) me nga whakaaturanga autoimmune nahanaha penei i nga anti-dsDNA antibodies teitei.
Nga pito mutunga: Te tohu haumanu kiri, te tohu HE histopathological mo te dermatitis atanga, me te inenga serum o nga anti-dsDNA antibodies me te IFN-α.
Ko nga whakamatautau irapoi me te waea: Te kiri RNA-seq transcriptomic profiling mo te tātari hainatanga interferon, me te rerenga cytometry / raupapa RNA pūtau-kotahi (scRNA-seq) mo te whakahiatotanga o nga pūtau parepare pai ki te kiri me te toto peripheral.
Ko nga whiringa kua whakaritea: Ko te whakakikoruatanga o te immunofluorescence mo te whakamaarama matatini aukati, te kitenga o te roopu cytokine maha me nga whakamatautau kitenga koiora kei te waatea i runga i te tono.
Ko nga tikanga rongoa e tika ana: Ko nga immunomodulators o runga me te punaha, te aukati JAK, nga koiora anti-IFNAR (hei tauira, anifrolumab), te aukati ara TLR, me nga rongoa whakangao pūtau-B.
Wāhanga R&D e tika ana: Mai i te whakamanatanga o nga whaainga moata me te whakatairite mananga puhui arahi, tae atu ki nga rangahau rongoa rongoa a IND. He mihi ki te whai takenga haumanu nui o nga tauira NHP, ka taea e nga raraunga i hangaia te hono i nga kitenga o mua ki nga whakamatautau haumanu, me te whakarato taunakitanga tautoko pakari mo nga tono rongoa hou.
Whakaritenga ngawari: Ka taea e ta maatau roopu pūtaiao te whakahiato i te inenga agonist TLR-7, te kaha o te raatanga UVB/auau, te huarahi whakahaere me te waarangi whakangao, me te paewhiri whakatau mutunga kia rite ki te tikanga mahi a to raau taero me nga whaainga rangahau.
Te hanganga ture: Ka taea te whakahaere rangahau i runga i nga tikanga o te GLP, ka tutuki katoa nga tukunga ki nga whakaritenga a te FDA, EMA me te NMPA.
Mōkī raraunga Paerewa: Raraunga mata, pūrongo tātari ōkawa, whakaahua kiri haumanu, kiriata histology, hua ELISA, me nga raraunga raupapa katoa me te tātari bioinformatics (mo nga rangahau omics). Ko nga raraunga katoa ka taea te rapu me te reri mo te tuku IND.