| Тоо хэмжээ: | |
|---|---|
Эмнэлзүйн хувьд хамааралтай – Арьсны гэрэлд мэдрэмтгий гэмтэл, TLR7 замын идэвхжүүлэлт, аутоэсрэгбие үүсэх зэрэг хүний CLE-ийг тоймлон харуулна.
Механизмд суурилсан - TLR-7 агонист нь төрөлхийн дархлааны идэвхжлийг өдөөдөг; UVB нь эсийн гэмтэл, IFN-α-ийн нийлэгжилтийг өдөөж, CLE эмгэгийг синергетик байдлаар өдөөдөг.
Цогц төгсгөлийн цэгүүд – Арьсны эмнэлзүйн оноо, ийлдэс дэх dsDNA-ийн эсрэгбие, арьсны IFN-α түвшин, гистопатологи (HE), арьсны РНХ-ийн транскриптомик, дархлааны эсийн кластерын шинжилгээ.
Орчуулгын үнэ цэнэ – Орон нутгийн болон системийн дархлаа дарангуйлагч, JAK дарангуйлагч, IFNAR-ын эсрэг биологийн эм (анифрлумаб), TLR замын дарангуйлагчийг туршихад тохиромжтой.
IND-д бэлэн өгөгдлийн багц – Судалгааг GLP зарчмын дагуу явуулж болно.
TLR-7 агонист+UVB өдөөгдсөн NHP CLE загвар
• Сэдвийн болон системийн дархлал зохицуулагч (кортикостероид, кальцинеурины дарангуйлагч, JAK дарангуйлагч) -ийн үр дүнтэй байдлын туршилт
• I төрлийн интерферонууд (анифролумаб), TLR7/8 замууд, В эсүүд (ритуксимаб)-д чиглэсэн биологийн бүтээгдэхүүний үнэлгээ
• Гэрэл мэдрэмтгий аутоиммун замуудын зорилтот баталгаажуулалт
• Биомаркерын нээлт (эсрэг dsDNA, IFN-α, арьсны транскриптомийн гарын үсэг)
• IND-ийг ашиглах боломжтой фармакологи, токсикологийн судалгаа
Параметр |
Тодорхойлолт |
Зүйл/омог |
Cynomolgus macaque ( Macaca fascicularis ) |
Индукцийн арга |
Сэдэвчилсэн TLR-7 агонист (жишээ нь, имикимод) нурууны хуссан арьсанд түрхэх + хэт ягаан туяаны туяа (312 нм, олон удаагийн өртөлт) |
Суралцах хугацаа |
2-4 долоо хоног (индукц + эмчилгээний үе шат) |
Гол төгсгөлийн цэгүүд |
Арьсны эмнэлзүйн оноо (улайлт, масштаб, өтгөрөлт), ийлдэс дэх dsDNA эсрэгбие (ELISA), арьсны IFN-α түвшин (ELISA/qPCR), арьсны гистопатологи (HE оноо), арьсны РНХ-ийн транскриптомик, дархлааны эсийн кластерийн шинжилгээ (урсгалын цитометр/scRNA-seq) |
Өгөгдлийн багц |
Түүхий өгөгдөл, шинжилгээний тайлан, эмнэлзүйн зураг, гистологийн слайд, РНХ-ийн өгөгдөл, биоинформатикийн шинжилгээ |
Өндөр зүйлийн ижил төстэй байдал: Циномолгус макакагийн арьсны бүтэц, дархлааны эсийн бүтэц, I хэлбэрийн интерфероны зам нь хүнийхтэй маш нийцдэг. Энэ нь мэрэгч амьтдын загвараас хамаагүй илүү найдвартай биологийн болон зорилтот эмчилгээний үр нөлөөг урьдчилан таамаглаж, эмнэлзүйн туршилт амжилтгүй болох эрсдлийг үр дүнтэй бууруулдаг.
Хос замтай индукцийн загвар: TLR-7 агонистын хэрэглээ болон хэт ягаан туяаны цацрагийг хослуулсан нь төрөлхийн дархлаа идэвхжүүлэх ба гэрэл мэдрэмтгий өвчний дэгдэлтийг нэгэн зэрэг товчилдог бөгөөд энэ нь нэг индукцийн мэрэгч амьтдын загвараас илүү хүний CLE-ийн нарийн төвөгтэй эмгэг жамыг илүү сайн дуурайж, илүү бүрэн гүйцэд, тогтвортой өвчний фенотийг үүсгэдэг.
TLR-7 замын идэвхжүүлэлт: TLR-7 агонистыг орон нутагт хэрэглэх нь арьсан дахь плазмацитоид дендрит эсүүд болон төрөлхийн дархлааны хариу урвалыг идэвхжүүлж, IFN-α шүүрлийг өдөөж, CLE-ийн үндсэн дархлааны шинж чанарыг нөхөн төлжүүлдэг аутоиммун каскадыг эхлүүлдэг.
Хэт ягаан туяаны нөлөөгөөр эд эсийн гэмтэл: 312 нм-ийн хэт ягаан туяаны давтан туяа нь кератиноцитийн ДНХ-ийн гэмтэл, аутоантиген ялгаралтыг өдөөдөг бөгөөд энэ нь орон нутгийн үрэвслийг нэмэгдүүлж, хэт ягаан туяа нь өвчтөнд CLE-ийн гэмтлийг өдөөж эсвэл улам даамжруулдаг бодит нөхцөл байдлыг дуурайдаг. Хос замын синергетикийн дагуу загвар нь арьсны ердийн гэмтэл (улайлт, масштаб, өтгөрөлт) ба системийн аутоиммун шинж тэмдэг, тухайлбал dsDNA-ийн эсрэг эсрэгбие ихсэх зэрэг шинж тэмдгүүдийг харуулдаг.
Стандарт төгсгөлийн цэгүүд: Арьсны эмнэлзүйн оноо, интерфэйс дерматитын гистопатологийн HE оноо, ийлдэс дэх dsDNA эсрэгбие болон IFN-α-ийн тоон үзүүлэлт.
Нарийвчилсан молекул ба эсийн шинжилгээ: Интерфероны шинж тэмдгийн шинжилгээнд зориулсан арьсны РНХ-ийн транскриптомын профайл, арьс болон захын цусан дахь нарийн дархлааны эсийн бөөгнөрөлийг тодорхойлох урсгалын цитометр / нэг эсийн РНХ-ийн дараалал (scRNA-seq).
Захиалгат сонголтууд: Дархлааны цогцолбор хуримтлуулахын тулд иммунофлуоресценцээр будах, мультиплекс цитокины самбар илрүүлэх, биомаркер илрүүлэх шинжилгээг хүсэлтээр авах боломжтой.
Холбогдох эмийн аргууд: Орон нутгийн болон системийн дархлал зохицуулагч, JAK дарангуйлагчид, IFNAR-ын эсрэг биологийн эмүүд (жишээлбэл, анифролумаб), TLR замын дарангуйлагчид, В-эсийн зорилтот эмчилгээ.
Хэрэглэх боломжтой R&D үе шатууд: Эрт зорилтот баталгаажуулалт, хар тугалганы нэгдлийн хүчийг харьцуулахаас эхлээд IND-г идэвхжүүлэх үндсэн фармакологийн судалгаа хүртэл. NHP загваруудын эмнэлзүйн өндөр ач холбогдлын ачаар үүсгэсэн өгөгдөл нь эмнэлзүйн өмнөх үр дүнг эмнэлзүйн туршилтуудтай үр дүнтэй холбож, судалгааны шинэ эмийн хэрэглээнд баттай нотлох баримтыг бүрдүүлж чадна.
Уян хатан тохируулга: Манай шинжлэх ухааны баг TLR-7 агонистын тун, хэт ягаан туяаны цацрагийн эрч/давтамж, хэрэглэх зам, тунгийн хуваарь, эцсийн цэгийн шинжилгээний самбарыг таны эмийн үйл ажиллагааны механизм, судалгааны зорилгод нийцүүлэн тохируулах боломжтой.
Зохицуулалтын нийцэл: Судалгааг GLP зарчмуудыг чанд баримтлан явуулах боломжтой бөгөөд үр дүн нь FDA, EMA болон NMPA-ийн зохицуулалтын шаардлагыг бүрэн хангасан байна.
Стандарт өгөгдлийн багц: Түүхий өгөгдөл, албан ёсны шинжилгээний тайлан, эмнэлзүйн арьсны гэрэл зураг, гистологийн слайд, ELISA үр дүн, биоинформатикийн шинжилгээ бүхий дарааллын бүрэн өгөгдөл (омикс судалгаанд зориулагдсан). Бүх өгөгдлийг бүрэн хянах боломжтой бөгөөд IND илгээхэд аудит хийхэд бэлэн байна.