| ~!phoenix_var40_2!~ | |
|---|---|
Կլինիկական նշանակություն – Վերագրում է մարդու CLE-ը լուսազգայուն մաշկի ախտահարումներով, TLR7 ուղու ակտիվացումով և աուտոհակտիմարմինների արտադրությամբ:
Մեխանիզմով պայմանավորված – TLR-7 ագոնիստը խթանում է բնածին իմունային ակտիվացումը; Ուլտրամանուշակագույն ճառագայթումը առաջացնում է բջջային վնաս և IFN-α արտադրություն՝ սիներգետիկորեն առաջացնելով CLE պաթոլոգիա:
Համապարփակ վերջնակետեր – Մաշկի կլինիկական միավոր, շիճուկ հակա-dsDNA հակամարմիններ, մաշկի IFN-α մակարդակներ, հիստոպաթոլոգիա (HE), մաշկի RNA-seq տրանսկրիպտոմիկա, իմունային բջիջների կլաստերավորման վերլուծություն:
Թարգմանական արժեք – Իդեալական է տեղական և համակարգային իմունոմոդուլատորների, JAK ինհիբիտորների, հակա-IFNAR կենսաբանական միջոցների (անիֆրոլումաբ) և TLR ճանապարհի արգելակիչների փորձարկման համար:
IND-ի պատրաստ տվյալների փաթեթներ – Ուսումնասիրությունները կարող են իրականացվել GLP-ի սկզբունքներին համապատասխան:
TLR-7 Agonist+UVB-ի առաջացրած NHP CLE մոդել
• Տեղական և համակարգային իմունոմոդուլատորների արդյունավետության ստուգում (կորտիկոստերոիդներ, կալցինեուրինի ինհիբիտորներ, JAK ինհիբիտորներ)
• I տիպի ինտերֆերոնների (անիֆրոլումաբ), TLR7/8 ուղիների և B բջիջների (rituximab) թիրախավորված կենսաբանական միջոցների գնահատում
• Նպատակային վավերացում ֆոտոզգայուն աուտոիմուն ուղիների համար
• Բիոմարկերի հայտնաբերում (հակա-dsDNA, IFN-α, մաշկի տրանսկրիպտոմիկ ստորագրություններ)
• IND-ը նպաստող դեղաբանական և թունաբանական ուսումնասիրություններ
Պարամետր |
Հստակեցում |
Տեսակ/շտամ |
Cynomolgus macaque ( Macaca fascicularis ) |
Ինդուկցիոն մեթոդ |
Տեղական TLR-7 ագոնիստ (օր.՝ իմիկիմոդ) կիրառում սափրված մեջքի մաշկի վրա + UVB ճառագայթում (312 նմ, բազմակի ազդեցություն) |
Ուսման տևողությունը |
2-4 շաբաթ (ինդուկցիա + բուժման փուլ) |
Հիմնական վերջնակետերը |
Մաշկի կլինիկական գնահատական (էրիթեմա, թեփոտում, խտացում), շիճուկի հակա-dsDNA հակամարմիններ (ELISA), մաշկի IFN-α մակարդակներ (ELISA/qPCR), մաշկի հիստոպաթոլոգիա (HE-ի գնահատում), մաշկի RNA-seq տրանսկրիպտոմիկա, իմունային բջիջների կլաստերավորման վերլուծություն (հոսքի ցիտոմետրիա/scRNA-seq) |
Տվյալների փաթեթ |
Հում տվյալներ, անալիզի հաշվետվություններ, կլինիկական լուսանկարներ, հյուսվածաբանական սլայդներ, RNA-seq տվյալներ, կենսաինֆորմատիկական վերլուծություն |
Բարձր տեսակների հոմոլոգիա. cynomolgus macaques-ի մաշկի կառուցվածքը, իմունային բջիջների կազմը և I տիպի ինտերֆերոնի ուղին շատ համահունչ են մարդկանց: Այն ապահովում է կենսաբանական և նպատակային թերապիայի արդյունավետության շատ ավելի հուսալի կանխատեսում, քան կրծողների մոդելները՝ արդյունավետորեն նվազեցնելով կլինիկական փորձարկումների ձախողման ռիսկը:
Երկկողմանի ինդուկցիոն ձևավորում. համատեղելով TLR-7 ագոնիստների կիրառումը և UVB ճառագայթումը, այն միաժամանակ ամփոփում է բնածին իմունային ակտիվացումը և լուսազգայուն հիվանդությունների բռնկումները, որոնք ավելի լավ են ընդօրինակում մարդու CLE-ի բարդ պաթոգենեզը, քան մեկ ինդուկցիոն կրծողների մոդելները և առաջացնում են ավելի ամբողջական և կայուն հիվանդություն:
TLR-7 ուղու ակտիվացում. TLR-7 ագոնիստի տեղական կիրառումը ակտիվացնում է պլազմացիտոիդ դենդրիտային բջիջները և մաշկի բնածին իմունային պատասխանները՝ առաջացնելով IFN-α սեկրեցիա և առաջացնելով աուտոիմուն կասկադներ, որոնք վերարտադրում են CLE-ի հիմնական իմունոլոգիական առանձնահատկությունները:
UVB-ով պայմանավորված հյուսվածքների վնաս. 312 նմ ուլտրամանուշակագույն ճառագայթման կրկնվող ճառագայթումը առաջացնում է կերատինոցիտների ԴՆԹ-ի վնաս և աուտոհակտիգենի արտազատում, որն ուժեղացնում է տեղային բորբոքումը և ընդօրինակում իրական աշխարհի սցենարը, երբ ուլտրամանուշակագույն ճառագայթումը առաջացնում կամ սրում է CLE վնասվածքները հիվանդների մոտ: Երկուղու սիներգիայի ներքո մոդելը ներկայացնում է ինչպես բնորոշ մաշկային ախտահարումներ (էրիթեմա, թեփոտում, խտացում), այնպես էլ համակարգային աուտոիմուն դրսևորումներ, ինչպիսիք են հակա-dsDNA հակամարմինների բարձրացումը:
Ստանդարտ վերջնական կետեր. Մաշկի կլինիկական գնահատում, հիստոպաթոլոգիական HE-ի գնահատում միջերեսային դերմատիտի համար և հակա-dsDNA հակամարմինների և IFN-α շիճուկի քանակականացում:
Ընդլայնված մոլեկուլային և բջջային անալիզներ. Մաշկի RNA-seq տրանսկրիպտոմիկ պրոֆիլավորում՝ ինտերֆերոնի ստորագրության վերլուծության համար, և հոսքի ցիտոմետրիա/միաբջիջ ՌՆԹ-ի հաջորդականություն (scRNA-seq)՝ մաշկի և ծայրամասային արյան մեջ իմունային բջիջների նուրբ կլաստերավորման համար:
Անհատականացված տարբերակներ. իմունոֆլյուորեսցենտային ներկում իմունային համալիրի նստվածքի համար, մուլտիպլեքս ցիտոկինային վահանակի հայտնաբերում և կենսամարկերների հայտնաբերման փորձարկումներ հասանելի են ըստ պահանջի:
Դեղերի կիրառելի եղանակներ. տեղական և համակարգային իմունոմոդուլատորներ, JAK ինհիբիտորներ, հակա-IFNAR կենսաբանական միջոցներ (օրինակ՝ անիֆրոլումաբ), TLR ուղիների արգելակիչներ և B-բջիջների թիրախավորման թերապիա:
Կիրառելի գիտահետազոտական և մշակման փուլեր. վաղ թիրախային վավերացումից և կապարի միացությունների հզորության համեմատությունից մինչև IND-ը նպաստող առանցքային դեղաբանական ուսումնասիրություններ: NHP մոդելների բարձր կլինիկական համապատասխանության շնորհիվ ստացված տվյալները կարող են արդյունավետորեն կամրջել նախակլինիկական բացահայտումները կլինիկական փորձարկումների հետ և ապահովել հաստատուն ապացույցներ հետազոտական նոր դեղամիջոցների կիրառման համար:
Ճկուն հարմարեցում. մեր գիտական թիմը կարող է հարմարեցնել TLR-7 ագոնիստների դեղաչափը, UVB ճառագայթման ինտենսիվությունը/հաճախականությունը, ընդունման ուղին և դեղաչափի ժամանակացույցը և վերջնական կետի վերլուծության վահանակը՝ համաձայն ձեր դեղամիջոցի գործողության մեխանիզմի և հետազոտության նպատակների:
Կանոնակարգային համապատասխանություն. Ուսումնասիրությունները կարող են իրականացվել GLP-ի սկզբունքներին խստորեն համապատասխան, և ստացված արդյունքները լիովին համապատասխանում են FDA-ի, EMA-ի և NMPA-ի կարգավորող պահանջներին:
Ստանդարտ տվյալների փաթեթ. չմշակված տվյալներ, պաշտոնական վերլուծության հաշվետվություններ, մաշկի կլինիկական լուսանկարներ, հյուսվածաբանական սլայդներ, ELISA-ի արդյունքներ և ամբողջական հաջորդականության տվյալներ կենսաինֆորմատիկական վերլուծությամբ (օմիկական ուսումնասիրությունների համար): Բոլոր տվյալները լիովին հետագծելի են և պատրաստ են IND-ի ներկայացման համար: