| Số lượng: | |
|---|---|
Có liên quan về mặt lâm sàng - Tóm tắt CLE ở người với các tổn thương da nhạy cảm với ánh sáng, kích hoạt con đường TLR7 và sản xuất tự kháng thể.
Điều khiển theo cơ chế - Chất chủ vận TLR-7 thúc đẩy kích hoạt miễn dịch bẩm sinh; UVB gây tổn thương tế bào và sản xuất IFN-α, đồng thời gây ra bệnh lý CLE.
Điểm cuối toàn diện - Điểm lâm sàng trên da, kháng thể kháng DSDNA trong huyết thanh, nồng độ IFN-α của da, mô bệnh học (HE), phiên mã RNA-seq của da, phân tích cụm tế bào miễn dịch.
Giá trị tịnh tiến – Lý tưởng để thử nghiệm các chất điều hòa miễn dịch tại chỗ và toàn thân, chất ức chế JAK, sinh học kháng IFNAR (anifrolumab) và chất ức chế con đường TLR.
Gói dữ liệu sẵn sàng cho IND – Các nghiên cứu có thể được thực hiện theo nguyên tắc GLP.
Chất chủ vận TLR-7+UVB NHP CLE Model
• Thử nghiệm hiệu quả của thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ và toàn thân (corticosteroid, thuốc ức chế calcineurin, thuốc ức chế JAK)
• Đánh giá các interferon loại I nhắm mục tiêu sinh học (anifrolumab), con đường TLR7/8 và tế bào B (rituximab)
• Xác nhận mục tiêu cho con đường tự miễn dịch nhạy cảm với ánh sáng
• Phát hiện dấu ấn sinh học (anti-dsDNA, IFN-α, dấu hiệu phiên mã da)
• IND cho phép nghiên cứu dược lý và độc tính
tham số |
Đặc điểm kỹ thuật |
Loài/Chủng |
Khỉ Cynomolgus ( Macaca fascicularis ) |
Phương pháp cảm ứng |
Bôi chất chủ vận TLR-7 (ví dụ, imiquimod) lên vùng da lưng đã cạo + chiếu xạ UVB (312 nm, nhiều lần phơi sáng) |
Thời gian học |
2–4 tuần (giai đoạn tấn công + điều trị) |
Điểm cuối chính |
Điểm lâm sàng về da (ban đỏ, đóng vảy, dày lên), kháng thể kháng dsDNA trong huyết thanh (ELISA), nồng độ IFN-α ở da (ELISA/qPCR), mô bệnh học da (điểm HE), bảng điểm RNA-seq của da, phân tích cụm tế bào miễn dịch (đo tế bào dòng chảy/scRNA-seq) |
Gói dữ liệu |
Dữ liệu thô, báo cáo phân tích, hình ảnh lâm sàng, slide mô học, dữ liệu RNA-seq, phân tích tin sinh học |
Tính tương đồng loài cao: Cấu trúc da, thành phần tế bào miễn dịch và con đường interferon loại I của khỉ cynomolgus rất phù hợp với con người. Nó cung cấp dự đoán hiệu quả đáng tin cậy hơn nhiều cho các liệu pháp sinh học và nhắm mục tiêu so với mô hình gặm nhấm, làm giảm hiệu quả nguy cơ thất bại trong thử nghiệm lâm sàng.
Thiết kế cảm ứng con đường kép: Kết hợp ứng dụng chất chủ vận TLR-7 và chiếu xạ UVB, nó đồng thời tóm tắt lại sự kích hoạt miễn dịch bẩm sinh và các đợt bùng phát bệnh nhạy cảm, mô phỏng tốt hơn cơ chế bệnh sinh phức tạp của CLE ở người so với các mô hình gặm nhấm cảm ứng đơn lẻ và tạo ra các kiểu hình bệnh hoàn chỉnh và ổn định hơn.
Kích hoạt con đường TLR-7: Bôi chất chủ vận TLR-7 tại chỗ sẽ kích hoạt các tế bào đuôi gai plasmacytoid và phản ứng miễn dịch bẩm sinh ở da, kích hoạt sự bài tiết IFN-α và bắt đầu các dòng tự miễn dịch, tái tạo các đặc điểm miễn dịch cốt lõi của CLE.
Tổn thương mô do UVB: Chiếu xạ UVB 312 nm lặp đi lặp lại gây tổn thương DNA tế bào sừng và giải phóng tự kháng nguyên, làm khuếch đại tình trạng viêm cục bộ và bắt chước kịch bản trong thế giới thực khi tiếp xúc với tia cực tím gây ra hoặc làm trầm trọng thêm các tổn thương CLE ở bệnh nhân. Dưới sự phối hợp của con đường kép, mô hình này biểu hiện cả các tổn thương da điển hình (ban đỏ, đóng vảy, dày lên) và các biểu hiện tự miễn dịch toàn thân như kháng thể kháng DSDNA tăng cao.
Điểm cuối tiêu chuẩn: Chấm điểm lâm sàng trên da, chấm điểm HE mô bệnh học cho viêm da giao diện và định lượng huyết thanh của kháng thể kháng DSDNA và IFN-α.
Xét nghiệm phân tử và tế bào nâng cao: Lập hồ sơ phiên mã RNA-seq trên da để phân tích dấu hiệu interferon và đo tế bào dòng chảy/giải trình tự RNA đơn bào (scRNA-seq) để phân cụm tế bào miễn dịch mịn trong da và máu ngoại vi.
Các tùy chọn tùy chỉnh: Nhuộm huỳnh quang miễn dịch để lắng đọng phức hợp miễn dịch, phát hiện bảng cytokine đa kênh và thử nghiệm phát hiện dấu ấn sinh học có sẵn theo yêu cầu.
Các phương thức thuốc áp dụng: Thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ và toàn thân, thuốc ức chế JAK, thuốc sinh học kháng IFNAR (ví dụ anifrolumab), thuốc ức chế con đường TLR và liệu pháp nhắm mục tiêu tế bào B.
Các giai đoạn R&D có thể áp dụng: Từ xác nhận mục tiêu sớm và so sánh hiệu lực của hợp chất chì cho đến các nghiên cứu dược lý quan trọng hỗ trợ IND. Nhờ mức độ phù hợp lâm sàng cao của các mô hình NHP, dữ liệu được tạo ra có thể kết nối các phát hiện tiền lâm sàng với các thử nghiệm lâm sàng một cách hiệu quả và cung cấp bằng chứng hỗ trợ mạnh mẽ cho các ứng dụng nghiên cứu thuốc mới.
Tùy chỉnh linh hoạt: Nhóm khoa học của chúng tôi có thể điều chỉnh liều lượng chất chủ vận TLR-7, cường độ/tần suất chiếu xạ UVB, đường dùng và lịch dùng thuốc cũng như bảng xét nghiệm điểm cuối theo cơ chế hoạt động và mục tiêu nghiên cứu của thuốc của bạn.
Tuân thủ quy định: Các nghiên cứu có thể được thực hiện theo đúng nguyên tắc GLP và sản phẩm cung cấp đáp ứng đầy đủ các yêu cầu quy định của FDA, EMA và NMPA.
Gói dữ liệu tiêu chuẩn: Dữ liệu thô, báo cáo phân tích chính thức, ảnh da lâm sàng, slide mô học, kết quả ELISA và dữ liệu giải trình tự đầy đủ với phân tích tin sinh học (dành cho nghiên cứu omics). Tất cả dữ liệu đều có thể truy nguyên đầy đủ và sẵn sàng kiểm toán để gửi IND.