| Kogus: | |
|---|---|
Kliiniliselt oluline – võtab kokku inimese CLE valgustundlike nahakahjustustega, TLR7 raja aktiveerimise ja autoantikehade tootmisega.
Mehhanismipõhine – TLR-7 agonist juhib kaasasündinud immuunaktivatsiooni; UVB indutseerib rakukahjustusi ja IFN-α tootmist, indutseerides sünergistlikult CLE patoloogiat.
Põhjalikud tulemusnäitajad – naha kliiniline skoor, seerumi anti-dsDNA antikehad, naha IFN-α tasemed, histopatoloogia (HE), naha RNA-seq transkriptoomika, immuunrakkude klastrite analüüs.
Tõlkeväärtus – ideaalne paiksete ja süsteemsete immunomodulaatorite, JAK-i inhibiitorite, anti-IFNAR-i bioloogiliste ainete (anifrolumab) ja TLR-raja inhibiitorite testimiseks.
IND-valmidusega andmepaketid – uuringuid saab läbi viia vastavalt GLP põhimõtetele.
TLR-7 agonist + UVB indutseeritud NHP CLE mudel
• Paiksete ja süsteemsete immunomodulaatorite (kortikosteroidid, kaltsineuriini inhibiitorid, JAK inhibiitorid) efektiivsuse testimine
• I tüüpi interferoonidele (anifrolumaab), TLR7/8 radadele ja B-rakkudele (rituksimab) suunatud bioloogiliste ravimite hindamine
• Valgustundlike autoimmuunteede sihtmärgi kinnitamine
• Biomarkerite avastamine (anti-dsDNA, IFN-α, naha transkriptoomilised signatuurid)
• IND-i võimaldavad farmakoloogilised ja toksikoloogilised uuringud
Parameeter |
Spetsifikatsioon |
Liik/tüvi |
Cynomolgus makaak ( Macaca fascicularis ) |
Induktsiooni meetod |
TLR-7 agonisti (nt imikvimood) paikne manustamine raseeritud seljanahale + UVB-kiirgus (312 nm, mitmekordne kokkupuude) |
Õppe kestus |
2–4 nädalat (induktsiooni + ravifaas) |
Peamised lõpp-punktid |
Naha kliiniline skoor (erüteem, ketendus, paksenemine), seerumi dsDNA-vastased antikehad (ELISA), naha IFN-α tasemed (ELISA/qPCR), naha histopatoloogia (HE skoor), naha RNA-seq transkriptoomika, immuunrakkude klastrite analüüs (voolutsütomeetria/scRNA-seq) |
Andmepakett |
Toorandmed, analüüsiaruanded, kliinilised fotod, histoloogilised slaidid, RNA-seq andmed, bioinformaatika analüüs |
Kõrge liigihomoloogia: Cynomolgus makaakide naha struktuur, immuunrakkude koostis ja I tüüpi interferooni rada on väga kooskõlas inimestega. See annab bioloogiliste ravimite ja sihipäraste ravimeetodite efektiivsuse prognoosi palju usaldusväärsemalt kui näriliste mudelid, vähendades tõhusalt kliiniliste uuringute ebaõnnestumise riski.
Kahe rajaga induktsiooni disain: kombineerides TLR-7 agonisti rakenduse ja UVB-kiirguse, võtab see samaaegselt kokku kaasasündinud immuunaktivatsiooni ja valgustundliku haiguse ägenemise, mis jäljendab paremini inimese CLE keerulist patogeneesi kui ühe induktsiooniga näriliste mudelid ning tekitab terviklikumaid ja stabiilsemaid haigusfenotüüpe.
TLR-7 raja aktiveerimine: TLR-7 agonisti paikne kasutamine aktiveerib plasmatsütoidsed dendriitrakud ja kaasasündinud immuunvastused nahas, käivitades IFN-α sekretsiooni ja käivitades autoimmuunkaskaade, mis taastoodavad CLE immunoloogilisi põhiomadusi.
UVB-põhised koekahjustused: korduv 312 nm UVB-kiirgus kutsub esile keratinotsüütide DNA kahjustuse ja autoantigeeni vabanemise, mis võimendab kohalikku põletikku ja jäljendab reaalset stsenaariumi, kus UV-kiirgus põhjustab või süvendab patsientidel CLE kahjustusi. Kahe raja sünergia korral on mudelil nii tüüpilised nahakahjustused (erüteem, ketendus, paksenemine) kui ka süsteemsed autoimmuunsed ilmingud, nagu kõrgenenud dsDNA-vastased antikehad.
Standardsed lõpp-punktid: naha kliiniline skoor, histopatoloogiline HE skoor liidese dermatiidi jaoks ning dsDNA-vastaste antikehade ja IFN-α kvantifitseerimine seerumis.
Täiustatud molekulaarsed ja rakulised testid: naha RNA-seq transkriptoomiline profiilide koostamine interferooni signatuuri analüüsiks ja voolutsütomeetria / üherakuline RNA sekveneerimine (scRNA-seq) peente immuunrakkude rühmitamiseks nahas ja perifeerses veres.
Kohandatud valikud: nõudmisel on saadaval immunofluorestsentsvärvimine immuunkompleksi ladestamiseks, mitmekordse tsütokiini paneeli tuvastamine ja biomarkerite avastamise testid.
Kohaldatavad ravimimeetodid: paiksed ja süsteemsed immunomodulaatorid, JAK-i inhibiitorid, IFNAR-i vastased bioloogilised ained (nt anifrolumab), TLR-raja inhibiitorid ja B-raku sihtivad teraapiad.
Kohaldatavad uurimis- ja arendustegevuse etapid: varajasest sihtmärgi valideerimisest ja pliiühendi tugevuse võrdlusest kuni IND-i võimaldavate kesksete farmakoloogiliste uuringuteni. Tänu NHP mudelite suurele kliinilisele tähtsusele võivad loodud andmed tõhusalt ühendada prekliinilised leiud kliiniliste uuringutega ja pakkuda usaldusväärseid tõendeid uute uuritavate ravimite rakenduste jaoks.
Paindlik kohandamine: meie teadusrühm saab kohandada TLR-7 agonisti annust, UVB-kiirguse intensiivsust/sagedust, manustamisviisi ja annustamisskeemi ning lõpp-punkti analüüsi paneeli vastavalt teie ravimi toimemehhanismile ja uurimiseesmärkidele.
Nõuetele vastavus: uuringuid saab läbi viia rangelt kooskõlas GLP põhimõtetega ja tulemused vastavad täielikult FDA, EMA ja NMPA regulatiivsetele nõuetele.
Standardne andmepakett: algandmed, formaalsed analüüsiaruanded, kliinilised nahafotod, histoloogilised slaidid, ELISA tulemused ja täielikud järjestusandmed koos bioinformaatika analüüsiga (omikauuringute jaoks). Kõik andmed on täielikult jälgitavad ja auditeerimiseks valmis IND esitamiseks.