| ປະລິມານ: | |
|---|---|
ທີ່ກ່ຽວຂ້ອງທາງດ້ານຄລີນິກ - ຟື້ນຟູ CLE ຂອງມະນຸດດ້ວຍບາດແຜຜິວໜັງທີ່ມີແສງ, ການກະຕຸ້ນເສັ້ນທາງ TLR7, ແລະການຜະລິດ autoantibody.
ກົນໄກທີ່ຂັບເຄື່ອນ - TLR-7 agonist ກະຕຸ້ນການກະຕຸ້ນພູມຕ້ານທານພາຍໃນ; UVB induces cellular damage ແລະການຜະລິດ IFN-α, synergistically inducing pathology CLE.
ຈຸດຈົບທີ່ສົມບູນແບບ – ຄະແນນທາງດ້ານຄລີນິກຂອງຜິວໜັງ, ພູມຕ້ານທານຂອງເຊລັ່ມ dsDNA, ລະດັບ IFN-α ຜິວໜັງ, ຊີວະວິທະຍາ (HE), ການກວດຖ່າຍພາບ RNA-seq ຂອງຜິວໜັງ, ການວິເຄາະກຸ່ມຈຸລັງພູມຄຸ້ມກັນ.
ມູນຄ່າການແປພາສາ - ເຫມາະສໍາລັບການທົດສອບ immunomodulators ທາງດ້ານເທິງແລະລະບົບ, inhibitors JAK, anti-IFNAR biologics (anifrolumab), ແລະ TLR pathway inhibitors.
ຊຸດຂໍ້ມູນ IND ທີ່ກຽມພ້ອມ - ການສຶກສາສາມາດດໍາເນີນການໄດ້ຕາມຫຼັກການ GLP.
TLR-7 Agonist+UVB Induced NHP CLE Model
• ການທົດສອບປະສິດທິພາບຂອງ immunomodulators ຫົວຂໍ້ແລະລະບົບ (corticosteroids, calcineurin inhibitors, JAK inhibitors)
• ການປະເມີນການກຳນົດເປົ້າໝາຍທາງຊີວະວິທະຍາປະເພດ I interferons (anifrolumab), ເສັ້ນທາງ TLR7/8, ແລະຈຸລັງ B (rituximab)
• ການກວດສອບເປົ້າໝາຍສຳລັບເສັ້ນທາງ autoimmune ທີ່ມີແສງ
• ການຄົ້ນພົບ Biomarker (anti-dsDNA, IFN-α, ລາຍເຊັນການຖອດຂໍ້ຄວາມຈາກຜິວໜັງ)
• ການສຶກສາດ້ານການຢາ ແລະ ພິດວິທະຍາ IND
ພາລາມິເຕີ |
ຂໍ້ມູນຈໍາເພາະ |
ຊະນິດ/ສາຍພັນ |
(Cynomolgus macaque Macaca fascicularis ) |
ວິທີການ induction |
ການໃຊ້ຢາທາຫົວ TLR-7 agonist (ຕົວຢ່າງ: imiquimod) ເທິງຜິວໜັງທີ່ມີໂກນໂກນ + ການໃສ່ລັງສີ UVB (312 nm, ຫຼາຍຈຸດ) |
ໄລຍະເວລາການສຶກສາ |
2-4 ອາທິດ (ໄລຍະ induction + ການປິ່ນປົວ) |
ຈຸດສຸດທ້າຍທີ່ສໍາຄັນ |
ຄະແນນທາງດ້ານຄລີນິກຂອງຜິວໜັງ (erythema, scaling, thickening), serum anti-dsDNA antibodies (ELISA), ລະດັບ IFN-α ຂອງຜິວໜັງ (ELISA/qPCR), histopathology ຜິວໜັງ (HE scoring), skin RNA-seq transcriptomics, ການວິເຄາະກຸ່ມຈຸລັງພູມຄຸ້ມກັນ (flow cytometry/scRNA-seq) |
ຊຸດຂໍ້ມູນ |
ຂໍ້ມູນດິບ, ບົດລາຍງານການວິເຄາະ, ຮູບພາບທາງດ້ານການຊ່ວຍ, ສະໄລ້ histology, ຂໍ້ມູນ RNA-seq, ການວິເຄາະຊີວະຂໍ້ມູນຂ່າວສານ |
homology ຊະນິດພັນສູງ: ໂຄງປະກອບການຜິວຫນັງ, ອົງປະກອບຂອງຈຸລັງພູມຕ້ານທານແລະປະເພດ I interferon pathways ຂອງ macaques cynomolgus ແມ່ນສອດຄ່ອງກັບມະນຸດ. ມັນສະຫນອງການຄາດຄະເນປະສິດທິພາບທີ່ເຊື່ອຖືໄດ້ຫຼາຍສໍາລັບຊີວະວິທະຍາແລະການປິ່ນປົວເປົ້າຫມາຍຫຼາຍກ່ວາຮູບແບບຈໍາພວກຫນູ, ປະສິດທິຜົນຫຼຸດຜ່ອນຄວາມສ່ຽງຂອງຄວາມລົ້ມເຫຼວຂອງການທົດລອງທາງດ້ານການຊ່ວຍ.
ການອອກແບບ induction ສອງທາງ: ການສົມທົບການສະຫມັກ TLR-7 agonist ແລະການ irradiation UVB, ມັນພ້ອມໆກັນ recapitulates ການກະຕຸ້ນພູມຕ້ານທານພາຍໃນແລະພະຍາດ photosensitive flares, ເຊິ່ງ mimics ດີກວ່າການເກີດພະຍາດສະລັບສັບຊ້ອນຂອງ CLE ຂອງມະນຸດກ່ວາແບບຈໍາລອງ induction rodent ດຽວ, ແລະຜະລິດ phenotypes ພະຍາດທີ່ສົມບູນແລະຫມັ້ນຄົງຫຼາຍ.
ການກະຕຸ້ນເສັ້ນທາງ TLR-7: ການໃຊ້ຫົວເລື່ອງຂອງ TLR-7 agonist ກະຕຸ້ນຈຸລັງ plasmacytoid dendritic ແລະການຕອບສະຫນອງຂອງພູມຕ້ານທານໃນຜິວຫນັງ, ກະຕຸ້ນໃຫ້ຄວາມລັບຂອງ IFN-α ແລະການລິເລີ່ມ cascades autoimmune, ເຊິ່ງ reproduces ລັກສະນະ immunological ຫຼັກຂອງ CLE.
ຄວາມເສຍຫາຍຂອງເນື້ອເຍື່ອທີ່ຂັບເຄື່ອນໂດຍ UVB: ການ irradiation 312 nm UVB ຊ້ໍາຊ້ອນ induces ຄວາມເສຍຫາຍ DNA keratinocyte ແລະການປ່ອຍ autoantigen, ເຊິ່ງຂະຫຍາຍການອັກເສບໃນທ້ອງຖິ່ນແລະ mimics ສະຖານະການໂລກທີ່ແທ້ຈິງທີ່ exposure UV ຜົນກະທົບຕໍ່ຫຼື exacerbates CLE lesions ໃນຄົນເຈັບ. ພາຍໃຕ້ການສົມທົບທາງສອງທາງ, ຮູບແບບດັ່ງກ່າວສະແດງໃຫ້ເຫັນທັງສອງບາດແຜຕາມຜິວຫນັງປົກກະຕິ (erythema, scaling, thickening) ແລະການສະແດງ autoimmune ຂອງລະບົບເຊັ່ນ: ພູມຕ້ານທານຕ້ານ dsDNA ສູງ.
ຈຸດສິ້ນສຸດມາດຕະຖານ: ການໃຫ້ຄະແນນທາງດ້ານຄລີນິກດ້ານຜິວໜັງ, ການໃຫ້ຄະແນນ HE histopathological ສຳລັບການອັກເສບຜິວໜັງ, ແລະການວັດແທກປະລິມານເຊຣັມຂອງພູມຕ້ານທານ dsDNA ແລະ IFN-α.
ການກວດໂມເລກຸນ & ເຊນລູລາແບບພິເສດ: Skin RNA-seq transcriptomic profiling ສໍາລັບການວິເຄາະລາຍເຊັນ interferon, ແລະ flow cytometry / single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) ສໍາລັບການສ້າງຈຸລັງພູມຕ້ານທານທີ່ດີໃນຜິວຫນັງແລະເລືອດ peripheral.
ທາງເລືອກທີ່ກໍາຫນົດເອງ: ການຍັບຍັ້ງ Immunofluorescence ສໍາລັບການຊຶມເຊື້ອສະລັບສັບຊ້ອນຂອງພູມຕ້ານທານ, ການກວດສອບກະດານ multiplex cytokine ແລະການວິເຄາະການຄົ້ນພົບ biomarker ແມ່ນມີຢູ່ໃນຄວາມຕ້ອງການ.
ຮູບແບບຢາທີ່ໃຊ້ໄດ້: ຢາຕ້ານອະນຸມູນອິດສະລະແບບກະທູ້ ແລະ ເປັນລະບົບ, ຢາຍັບຍັ້ງ JAK, ຕ້ານ IFNAR ຊີວະວິທະຍາ (ເຊັ່ນ: anifrolumab), ຢາຍັບຍັ້ງເສັ້ນທາງ TLR, ແລະການປິ່ນປົວດ້ວຍການຕັ້ງເປົ້າໝາຍ B-cell.
ໄລຍະ R&D ທີ່ໃຊ້ໄດ້: ຈາກການກວດສອບເປົ້າໝາຍໃນຕອນຕົ້ນ ແລະ ການສົມທຽບປະສິດທິພາບຂອງສານທີ່ນຳໜ້າ, ຈົນເຖິງການສຶກສາດ້ານການຢາທີ່ເປັນຫຼັກຂອງ IND. ຂໍຂອບໃຈກັບຄວາມກ່ຽວຂ້ອງທາງດ້ານຄລີນິກສູງຂອງແບບຈໍາລອງ NHP, ຂໍ້ມູນທີ່ສ້າງຂຶ້ນສາມາດເຊື່ອມຕໍ່ການຄົ້ນພົບເບື້ອງຕົ້ນໄປສູ່ການທົດລອງທາງດ້ານຄລີນິກໄດ້ຢ່າງມີປະສິດທິພາບ, ແລະໃຫ້ຫຼັກຖານສະຫນັບສະຫນູນທີ່ເຂັ້ມແຂງສໍາລັບການສືບສວນການນໍາໃຊ້ຢາໃຫມ່.
ການປັບແຕ່ງແບບຍືດຫຍຸ່ນ: ທີມງານວິທະຍາສາດຂອງພວກເຮົາສາມາດປັບແຕ່ງປະລິມານ TLR-7 agonist, ຄວາມເຂັ້ມຂົ້ນ / ຄວາມຖີ່ຂອງການ irradiation UVB, ເສັ້ນທາງການບໍລິຫານແລະຕາຕະລາງປະລິມານຢາ, ແລະແຜງການວິເຄາະຈຸດສິ້ນສຸດຕາມກົນໄກການປະຕິບັດແລະຈຸດປະສົງການຄົ້ນຄວ້າຂອງຢາຂອງທ່ານ.
ການປະຕິບັດຕາມກົດລະບຽບ: ການສຶກສາສາມາດດໍາເນີນການໄດ້ຕາມຫຼັກການ GLP ຢ່າງເຂັ້ມງວດ, ແລະການຈັດສົ່ງທີ່ຕອບສະຫນອງໄດ້ຢ່າງເຕັມສ່ວນຕາມຂໍ້ກໍານົດກົດລະບຽບຂອງ FDA, EMA ແລະ NMPA.
ຊຸດຂໍ້ມູນມາດຕະຖານ: ຂໍ້ມູນດິບ, ບົດລາຍງານການວິເຄາະຢ່າງເປັນທາງການ, ການຖ່າຍຮູບຜິວຫນັງທາງດ້ານຄລີນິກ, ແຜ່ນສະໄລ້ histology, ຜົນໄດ້ຮັບ ELISA, ແລະຂໍ້ມູນການຈັດລໍາດັບເຕັມທີ່ມີການວິເຄາະທາງດ້ານຊີວະວິທະຍາ (ສໍາລັບການສຶກສາ omics). ຂໍ້ມູນທັງໝົດແມ່ນສາມາດຕິດຕາມໄດ້ຢ່າງເຕັມສ່ວນ ແລະພ້ອມກວດສອບສຳລັບການຍື່ນ IND.