| כמות: | |
|---|---|
רלוונטי מבחינה קלינית - משחזר CLE אנושי עם נגעי עור רגישים לאור, הפעלת מסלול TLR7 וייצור נוגדנים עצמיים.
מונע מנגנון - אגוניסט TLR-7 מניע הפעלה חיסונית מולדת; UVB משרה נזק תאי וייצור IFN-α, תוך גרימת פתולוגיה סינרגטית של CLE.
נקודות קצה מקיפות - ציון קליני בעור, נוגדני סרום אנטי-dsDNA, רמות IFN-α בעור, היסטופתולוגיה (HE), תעתיק RNA-seq בעור, ניתוח מקבצי תאי חיסון.
ערך תרגום - אידיאלי לבדיקת אימונומודולטורים מקומיים וסיסטמיים, מעכבי JAK, תרופות ביולוגיות אנטי-IFNAR (anifrolumab) ומעכבי מסלול TLR.
חבילות נתונים מוכנות ל-IND - ניתן לערוך מחקרים בהתאם לעקרונות GLP.
TLR-7 Agonist+UVB Induced NHP CLE Model
• בדיקת יעילות של אימונומודולטורים מקומיים וסיסטמיים (קורטיקוסטרואידים, מעכבי calcineurin, מעכבי JAK)
• הערכה של תרופות ביולוגיות המכוונות לאינטרפרונים מסוג I (אניפרולומאב), מסלולי TLR7/8 ותאי B (ריטוקסימאב)
• אימות יעד למסלולים אוטואימוניים רגישים לאור
• גילוי של סמנים ביולוגיים (אנטי-dsDNA, IFN-α, חתימות תעתיק של העור)
• לימודי פרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה המאפשרים IND
פָּרָמֶטֶר |
מִפרָט |
מינים/זן |
Cynomolgus Macaque ( Macaca fascicularis ) |
שיטת אינדוקציה |
יישום מקומי TLR-7 אגוניסט (למשל, imiquimod) על עור גב מגולח + הקרנת UVB (312 ננומטר, חשיפות מרובות) |
משך הלימודים |
2-4 שבועות (שלב אינדוקציה + טיפול) |
נקודות קצה מרכזיות |
ציון קליני של העור (אריתמה, קנה המידה, התעבות), נוגדני סרום אנטי-dsDNA (ELISA), רמות IFN-α בעור (ELISA/qPCR), היסטופתולוגיה של העור (ניקוד HE), RNA-seq transcriptomics של העור, ניתוח מקבצי תאי חיסון (flow cytometry/scRNA-seq) |
חבילת נתונים |
נתונים גולמיים, דוחות ניתוח, צילומים קליניים, שקופיות היסטולוגיות, נתוני RNA-seq, ניתוח ביואינפורמטיקה |
הומולוגיה גבוהה של מינים: מבנה העור, הרכב תאי החיסון ומסלול האינטרפרון מסוג I של מקוק cynomolgus תואמים מאוד לבני אדם. זה מספק חיזוי יעילות הרבה יותר מהימן עבור תרופות ביולוגיות וטיפולים ממוקדים מאשר מודלים של מכרסמים, ומפחית ביעילות את הסיכון לכישלון ניסויים קליניים.
עיצוב אינדוקציה כפול: שילוב של יישום אגוניסט של TLR-7 והקרנת UVB, הוא משחזר בו-זמנית הפעלה חיסונית מולדת והתלקחויות מחלות רגישות לאור, אשר מחקה טוב יותר את הפתוגנזה המורכבת של CLE אנושי מאשר מודלים של מכרסמים חד-אינדוקציה, ומייצר פנוטיפים של מחלה שלמים ויציבים יותר.
הפעלת מסלול TLR-7: יישום מקומי של אגוניסט TLR-7 מפעיל תאים דנדריטים פלסמציטואידים ותגובות חיסוניות מולדות בעור, מפעיל הפרשת IFN-α ומתחיל אשדים אוטואימוניים, המשחזרים את הליבה האימונולוגית של CLE.
נזק לרקמות מונע על ידי UVB: הקרנת UVB חוזרת של 312 ננומטר גורמת נזק ל-DNA של קרטינוציטים ושחרור אוטואנטיגן, מה שמגביר את הדלקת המקומית ומחקה את התרחיש האמיתי שבו חשיפה ל-UV מעוררת או מחמירה נגעי CLE בחולים. תחת הסינרגיה הדו-מסלולית, המודל מציג הן נגעים עוריים אופייניים (אריתמה, אבנית, התעבות) והן ביטויים אוטואימוניים מערכתיים כגון נוגדנים מוגברים נגד dsDNA.
נקודות קצה סטנדרטיות: ניקוד קליני בעור, ניקוד HE היסטופתולוגי עבור interface דרמטיטיס וכימות בסרום של נוגדנים אנטי-dsDNA ו-IFN-α.
מבחנים מולקולריים ותאיים מתקדמים: פרופיל תעתיק של RNA-seq בעור לניתוח חתימות אינטרפרון, וציטומטריית זרימה / רצף RNA חד-תא (scRNA-seq) לצבירת תאי חיסון עדינים בעור ובדם היקפי.
אפשרויות מותאמות אישית: צביעת אימונופלואורסצנציה עבור שקיעת קומפלקס חיסוני, זיהוי לוח ציטוקינים מרובי ומבחני גילוי סמנים ביולוגיים זמינים לפי דרישה.
שיטות תרופות ישימות: אימונומודולטורים מקומיים וסיסטמיים, מעכבי JAK, תרופות ביולוגיות אנטי-IFNAR (למשל אניפרולומב), מעכבי מסלול TLR וטיפולים למיקוד תאי B.
שלבי מחקר ופיתוח ישימים: מאימות יעד מוקדם והשוואת עוצמה של תרכובות מובילות, ועד למחקרי פרמקולוגיה מרכזיים המאפשרים IND. הודות לרלוונטיות הקלינית הגבוהה של מודלים של NHP, הנתונים שנוצרו יכולים לגשר ביעילות בין ממצאים פרה-קליניים לניסויים קליניים, ולספק ראיות תומכות חזקות ליישומי מחקר חדשים של תרופות.
התאמה אישית גמישה: הצוות המדעי שלנו יכול להתאים את מינון האגוניסט של TLR-7, עוצמת/תדירות הקרנת UVB, מסלול מתן ולוח הזמנים של מינון ופאנל מבחני נקודת קצה בהתאם למנגנון הפעולה של התרופה ולמטרות המחקר.
עמידה ברגולציה: ניתן לערוך מחקרים בהתאם לעקרונות GLP, והתוצרים עומדים במלואם בדרישות הרגולטוריות של ה-FDA, EMA ו-NMPA.
חבילת נתונים סטנדרטית: נתונים גולמיים, דוחות ניתוח פורמליים, צילומי עור קליניים, שקופיות היסטולוגיות, תוצאות ELISA ונתוני רצף מלאים עם ניתוח ביואינפורמטיקה (למחקרי אומיקס). כל הנתונים ניתנים למעקב מלא ומוכנים לביקורת להגשת IND.