| ፡ ብዛት | |
|---|---|
ክሊኒካዊ ተዛማጅነት ያለው - የሰውን CLE በፎቶግራፍ አንሺ የቆዳ ቁስሎች፣ በ TLR7 መንገድ ማግበር እና በራስ-አንቲቦድ ምርትን ያድሳል።
በሜካኒዝም የሚመራ - TLR-7 agonist በተፈጥሮ በሽታ የመከላከል አቅምን ያንቀሳቅሳል; UVB ሴሉላር ጉዳትን እና የ IFN-α ምርትን ያመጣል, በተቀናጀ መልኩ CLE ፓቶሎጂን ያመጣል.
አጠቃላይ የማጠቃለያ ነጥቦች - የቆዳ ክሊኒካዊ ነጥብ፣ የሴረም ፀረ-dsDNA ፀረ እንግዳ አካላት፣ የቆዳ IFN-α ደረጃዎች፣ ሂስቶፓቶሎጂ (HE)፣ የቆዳ አር ኤን ኤ-ሴክ ትራንስክሪፕቶሚክስ፣ የበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ስብስብ ትንተና።
የትርጉም ዋጋ - ለአካባቢያዊ እና ለስርዓታዊ የበሽታ መከላከያዎች, JAK አጋቾቹ, ፀረ-IFNAR ባዮሎጂስቶች (anifrolumab) እና የ TLR መንገድ መከላከያዎችን ለመሞከር ተስማሚ ነው.
IND-ዝግጁ የውሂብ ፓኬጆች - ጥናቶች በ GLP መርሆዎች መሰረት ሊደረጉ ይችላሉ.
TLR-7 Agonist+UVB የኤንኤችፒ CLE ሞዴል
• የአካባቢ እና የስርዓታዊ የበሽታ መከላከያዎችን (corticosteroids, calcineurin inhibitors, JAK inhibitors) ውጤታማነት መሞከር.
• ዓይነት I interferon (anifrolumab)፣ TLR7/8 ዱካዎች፣ እና B ሕዋሳት (rituximab) ያነጣጠሩ የባዮሎጂክስ ግምገማ።
• የዒላማ ማረጋገጫ ለፎቶ ሴንሲቭ ራስ-ሰር መከላከያ መንገዶች
• የባዮማርከር ግኝት (ፀረ-dsDNA፣ IFN-α፣ የቆዳ ግልባጭ ፊርማዎች)
• IND የሚያነቃ የፋርማኮሎጂ እና ቶክሲኮሎጂ ጥናቶች
መለኪያ |
ዝርዝር መግለጫ |
ዝርያዎች / ውጥረት |
ሳይኖሞልገስ ማካክ ( ማካካ ፋሲኩላሊስ ) |
የማስተዋወቂያ ዘዴ |
ወቅታዊ TLR-7 agonist (ለምሳሌ፡ imiquimod) በተላጨ ጀርባ ቆዳ ላይ አተገባበር + UVB irradiation (312 nm፣ በርካታ ተጋላጭነቶች) |
የጥናት ቆይታ |
ከ2-4 ሳምንታት (የማስተዋወቅ + የሕክምና ደረጃ) |
ቁልፍ የመጨረሻ ነጥቦች |
የቆዳ ክሊኒካዊ ነጥብ (erythema፣ scaling፣ thickening)፣ የሴረም ፀረ-dsDNA ፀረ እንግዳ አካላት (ELISA)፣ የቆዳ IFN-α ደረጃዎች (ELISA/qPCR)፣ የቆዳ ሂስቶፓቶሎጂ (HE ውጤት)፣ የቆዳ አር ኤን ኤ-ሴክ ትራንስክሪፕቶሚክስ፣ የበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ስብስብ ትንተና (ፍሰት ሳይቶሜትሪ/scRNA-seq) |
የውሂብ ጥቅል |
ጥሬ መረጃ፣ የትንታኔ ዘገባዎች፣ ክሊኒካዊ ፎቶግራፎች፣ ሂስቶሎጂ ስላይዶች፣ አር ኤን ኤ ሴክ ዳታ፣ የባዮኢንፎርማቲክስ ትንታኔ |
የከፍተኛ ዝርያ ግብረ-ሰዶማዊነት፡-የሳይኖሞልገስ ማካኮች የቆዳ መዋቅር፣የበሽታ ተከላካይ ሴል ስብጥር እና ዓይነት I ኢንተርፌሮን መንገድ ከሰዎች ጋር በጣም የተጣጣሙ ናቸው። ከአይጥ ሞዴሎች ይልቅ ለባዮሎጂስቶች እና ለታለመ ሕክምናዎች እጅግ በጣም አስተማማኝ የውጤታማነት ትንበያ ይሰጣል ፣ ይህም የክሊኒካዊ ሙከራን ውድቀትን በብቃት ይቀንሳል።
ባለሁለት መንገድ ኢንዳክሽን ዲዛይን፡ የ TLR-7 agonist አፕሊኬሽን እና የ UVB irradiationን በማጣመር በተፈጥሮ በሽታን የመከላከል ስራን እና የፎቶሰንሲቭቲቭ በሽታ ፍንጣሪዎችን ያድሳል፣ ይህም የሰውን CLE ውስብስብ በሽታ አምሳያ ከአንድ ኢንዳክሽን አይጥንም ሞዴሎች በተሻለ ሁኔታ ያስመስላል እና የበለጠ የተሟላ እና የተረጋጋ በሽታ አምሳያዎችን ይፈጥራል።
የ TLR-7 ጎዳና ማግበር፡ የ TLR-7 agonist ወቅታዊ አተገባበር ፕላዝማሲቶይድ ዴንሪቲክ ሴሎችን እና በቆዳ ውስጥ ያሉ ተፈጥሯዊ የመከላከያ ምላሾችን ያንቀሳቅሳል፣ የ IFN-α ሚስጥራዊነትን ያስነሳል እና የ CLE ዋና የበሽታ መከላከያ ባህሪያትን የሚያራምድ የራስ-ሙድ ካስኬድስን ይጀምራል።
በ UVB የሚመራ የቲሹ ጉዳት፡ ተደጋጋሚ የ312 nm UVB irradiation የኬራቲኖሳይት ዲ ኤን ኤ መጎዳትን እና አውቶአንቲጅንን መልቀቅን ያስከትላል፣ ይህም የአካባቢን ብግነት የሚያጎለብት እና የዩቪ መጋለጥ በታካሚዎች ላይ የ CLE ጉዳቶችን የሚያነሳሳ ወይም የሚያባብስበትን የገሃዱ አለም ሁኔታን ይመስላል። በባለሁለት መንገድ መመሳሰል ስር፣ ሞዴሉ ሁለቱንም ዓይነተኛ የቆዳ ቁስሎች (erythema፣ scaling፣ thickening) እና የስርዓታዊ ራስን የመከላከል መገለጫዎች እንደ ከፍ ያሉ ፀረ-dsDNA ፀረ እንግዳ አካላትን ያቀርባል።
መደበኛ የማጠቃለያ ነጥቦች፡ የቆዳ ክሊኒካዊ ውጤት፣ ሂስቶፓቶሎጂካል HE ውጤት ለበይነገጽ dermatitis፣ እና የፀረ-dsDNA ፀረ እንግዳ አካላት እና IFN-α የሴረም መጠን።
የላቀ ሞለኪውላር እና ሴሉላር ምርመራዎች፡ የቆዳ አር ኤን ኤ-ሴክ ግልባጭ ለኢንተርፌሮን ፊርማ ትንተና፣ እና ፍሰት ሳይቶሜትሪ/አንድ-ሴል አር ኤን ኤ ቅደም ተከተል (scRNA-seq) በቆዳ እና በከባቢ ደም ውስጥ ጥሩ የበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ስብስብ።
የተስተካከሉ አማራጮች፡ Immunofluorescence ቀለም ለበሽታ ተከላካይ ውስብስብ ክምችት፣ multiplex ሳይቶኪን ፓነል ማወቂያ እና የባዮማርከር ግኝቶች በፍላጎት ይገኛሉ።
የሚመለከታቸው የመድኃኒት ዘዴዎች፡ የአካባቢ እና የስርዓተ-ምህረ-ተዳዳሪዎች፣ JAK አጋቾች፣ ፀረ-IFNAR ባዮሎጂስቶች (ለምሳሌ anifrolumab)፣ የ TLR መንገድ አጋቾች እና የ B-cell ዒላማ ሕክምናዎች።
የሚመለከታቸው የR&D ደረጃዎች፡ ከቅድመ ዒላማ ማረጋገጫ እና የእርሳስ ውህድ ሃይል ንፅፅር፣ IND ወደሚያስችል ወሳኝ ፋርማኮሎጂ ጥናቶች። ለኤንኤችፒ ሞዴሎች ከፍተኛ ክሊኒካዊ ጠቀሜታ ምስጋና ይግባውና የመነጨው መረጃ አስቀድሞ ክሊኒካዊ ግኝቶችን ወደ ክሊኒካዊ ሙከራዎች በተሳካ ሁኔታ ማገናኘት እና ለአዳዲስ የመድኃኒት ማመልከቻዎች ጠንካራ ደጋፊ ማስረጃዎችን ማቅረብ ይችላል።
ተለዋዋጭ ማበጀት፡ የኛ ሳይንሳዊ ቡድን የ TLR-7 agonist መጠንን፣ የUVB irradiation intensity/frequency፣ የአስተዳደር መስመር እና የመጠን መርሃ ግብር እና የመጨረሻ ነጥብ መመዘኛ ፓናልን እንደ መድሀኒትዎ የድርጊት ዘዴ እና የምርምር አላማዎች ማበጀት ይችላል።
የቁጥጥር ተገዢነት፡ ጥናቶች በጂኤልፒ መርሆዎች በጥብቅ ሊካሄዱ ይችላሉ፣ እና አቅርቦቶቹ የኤፍዲኤ፣ EMA እና NMPA የቁጥጥር መስፈርቶችን ሙሉ በሙሉ ያሟላሉ።
መደበኛ የውሂብ ጥቅል፡- ጥሬ መረጃ፣ መደበኛ ትንታኔ ሪፖርቶች፣ ክሊኒካዊ የቆዳ ፎቶግራፎች፣ ሂስቶሎጂ ስላይዶች፣ ELISA ውጤቶች እና ሙሉ ተከታታይ መረጃዎች ከባዮኢንፎርማቲክስ ትንተና (ለኦሚክስ ጥናቶች)። ሁሉም መረጃዎች ሙሉ በሙሉ ሊገኙ የሚችሉ እና ለ IND ግቤት ኦዲት ዝግጁ ናቸው።
