| ፡ ብዛት | |
|---|---|
ክሊኒካዊ ተዛማጅነት ያለው - የሰውን CLE በፎቶግራፍ አንሺ የቆዳ ቁስሎች፣ በ TLR7 መንገድ ማግበር እና በራስ-አንቲቦድ ምርትን ያድሳል።
በሜካኒዝም የሚመራ - TLR-7 agonist በተፈጥሮ በሽታ የመከላከል አቅምን ያንቀሳቅሳል; UVB ሴሉላር ጉዳትን እና የ IFN-α ምርትን ያመጣል, በተቀናጀ መልኩ CLE ፓቶሎጂን ያመጣል.
አጠቃላይ የመጨረሻ ነጥቦች - የቆዳ ክሊኒካዊ ውጤት ፣ የሴረም ፀረ-ዲኤስዲኤን ፀረ እንግዳ አካላት ፣ የቆዳ IFN-α ደረጃዎች ፣ ሂስቶፓቶሎጂ (ኤችኤ) ፣ የቆዳ አር ኤን ኤ-ሴክ ትራንስክሪፕቶሚክስ ፣ የበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ስብስብ ትንተና።
የትርጉም ዋጋ - ለአካባቢያዊ እና ለስርዓታዊ የበሽታ መከላከያዎች, JAK አጋቾቹ, ፀረ-IFNAR ባዮሎጂስቶች (anifrolumab) እና የ TLR መንገድ መከላከያዎችን ለመሞከር ተስማሚ ነው.
IND-ዝግጁ የውሂብ ፓኬጆች - ጥናቶች በ GLP መርሆዎች መሰረት ሊደረጉ ይችላሉ.
TLR-7 Agonist+UVB የኤንኤችፒ CLE ሞዴል
• የአካባቢ እና የስርዓተ-ኢሚውሞዱላተሮች (corticosteroids, calcineurin inhibitors, JAK inhibitors) ውጤታማነት መሞከር.
• ዓይነት I interferon (anifrolumab)፣ TLR7/8 ዱካዎች፣ እና B ሕዋሳት (rituximab) ያነጣጠሩ የባዮሎጂስቶች ግምገማ።
• የዒላማ ማረጋገጫ ለፎቶ ሴንሲቭ ራስ-ሰር መከላከያ መንገዶች
• የባዮማርከር ግኝት (ፀረ-dsDNA፣ IFN-α፣ የቆዳ ግልባጭ ፊርማዎች)
• IND የሚያነቃ የፋርማኮሎጂ እና ቶክሲኮሎጂ ጥናቶች
መለኪያ |
ዝርዝር መግለጫ |
ዝርያዎች / ውጥረት |
ሳይኖሞልገስ ማካክ ( ማካካ ፋሲኩላሊስ ) |
የማስተዋወቂያ ዘዴ |
ወቅታዊ TLR-7 agonist (ለምሳሌ፡ imiquimod) በተላጨ ጀርባ ቆዳ ላይ አተገባበር + UVB irradiation (312 nm፣ በርካታ ተጋላጭነቶች) |
የጥናት ቆይታ |
ከ2-4 ሳምንታት (የማስተዋወቅ + የሕክምና ደረጃ) |
ቁልፍ የመጨረሻ ነጥቦች |
የቆዳ ክሊኒካዊ ውጤት (erythema፣ scaling፣ thickening)፣ የሴረም ፀረ-dsDNA ፀረ እንግዳ አካላት (ELISA)፣ የቆዳ IFN-α ደረጃዎች (ELISA/qPCR)፣ የቆዳ ሂስቶፓቶሎጂ (HE ውጤት)፣ የቆዳ አር ኤን ኤ-ሴክ ትራንስክሪፕቶሚክስ፣ የበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ስብስብ ትንተና (ፍሰት ሳይቶሜትሪ/scRNA-seq) |
የውሂብ ጥቅል |
ጥሬ መረጃ፣ የትንታኔ ዘገባዎች፣ ክሊኒካዊ ፎቶግራፎች፣ ሂስቶሎጂ ስላይዶች፣ አር ኤን ኤ ሴክ መረጃ፣ የባዮኢንፎርማቲክስ ትንታኔ |
የከፍተኛ ዝርያ ግብረ-ሰዶማዊነት፡-የቆዳ አወቃቀሩ፣የመከላከያ ሴል ስብጥር እና የሳይኖሞልገስ ማካኮች ዓይነት I ኢንተርፌሮን መንገድ ከሰዎች ጋር በጣም የተጣጣሙ ናቸው። ከአይጥ ሞዴሎች ይልቅ ለባዮሎጂስቶች እና ለታለመ ሕክምናዎች እጅግ በጣም አስተማማኝ የውጤታማነት ትንበያ ይሰጣል ፣ ይህም የክሊኒካዊ ሙከራን ውድቀትን በብቃት ይቀንሳል።
ባለሁለት መንገድ ኢንዳክሽን ዲዛይን፡ የ TLR-7 agonist አፕሊኬሽን እና የ UVB irradiationን በማጣመር በተፈጥሮ በሽታን የመከላከል ስራን እና የፎቶሰንሲቭቲቭ በሽታ ፍንጣሪዎችን ያድሳል፣ ይህም የሰውን CLE ውስብስብ በሽታ አምሳያ ከአንድ ኢንዳክሽን አይጥንም ሞዴሎች በተሻለ ሁኔታ ያስመስላል እና የበለጠ የተሟላ እና የተረጋጋ በሽታ አምሳያዎችን ይፈጥራል።
የ TLR-7 ጎዳና ማግበር፡ የ TLR-7 agonist ወቅታዊ አተገባበር የፕላዝማሲቶይድ ዴንሪቲክ ሴሎችን እና በተፈጥሮ ውስጥ ያሉ የበሽታ ተከላካይ ምላሾችን በቆዳ ውስጥ ያንቀሳቅሳል፣ IFN-α ሚስጥራዊነትን በማነሳሳት እና የ CLEን ዋና የበሽታ መከላከያ ባህሪዎችን የሚያራምድ የራስ-ሙድ ካስኬድስን ይጀምራል።
በ UVB የሚመራ የቲሹ ጉዳት፡ ተደጋጋሚ የ 312 nm UVB irradiation keratinocyte DNA ጉዳት እና autoantigen እንዲለቀቅ ያደርጋል፣ ይህም የአካባቢን ብግነት የሚያጎላ እና የዩቪ መጋለጥ በታካሚዎች ላይ የ CLE ጉዳቶችን የሚያነሳሳ ወይም የሚያባብስበትን የገሃዱ አለም ሁኔታን ይመስላል። በባለሁለት መንገድ መመሳሰል ስር፣ ሞዴሉ ሁለቱንም ዓይነተኛ የቆዳ ቁስሎች (erythema፣ scaling፣ thickening) እና የስርአት ራስን የመከላከል መገለጫዎች ለምሳሌ ከፍ ያለ የፀረ-dsDNA ፀረ እንግዳ አካላትን ያቀርባል።
መደበኛ የማጠቃለያ ነጥቦች፡ የቆዳ ክሊኒካዊ ውጤት፣ ሂስቶፓቶሎጂካል HE ውጤት ለበይነገጽ dermatitis፣ እና የፀረ-dsDNA ፀረ እንግዳ አካላት እና IFN-α የሴረም መጠን።
የላቀ ሞለኪውላር እና ሴሉላር ምዘና፡ የቆዳ አር ኤን ኤ-ሴክ የኢንተርፌሮን ፊርማ ትንተና፣ እና ፍሰት ሳይቶሜትሪ/አንድ-ሴል አር ኤን ኤ ቅደም ተከተል (scRNA-seq) በቆዳ እና በከባቢ ደም ውስጥ ጥሩ የበሽታ ተከላካይ ሕዋሳት ስብስብ።
የተስተካከሉ አማራጮች፡ Immunofluorescence ቀለም ለበሽታ ተከላካይ ውስብስብ ክምችት፣ multiplex ሳይቶኪን ፓነል ማወቂያ እና የባዮማርከር ግኝቶች በፍላጎት ይገኛሉ።
የሚመለከታቸው የመድኃኒት ዘዴዎች፡ የአካባቢ እና የስርዓተ-ምህረ-ተዳዳሪዎች፣ JAK አጋቾች፣ ፀረ-IFNAR ባዮሎጂስቶች (ለምሳሌ anifrolumab)፣ የ TLR መንገድ አጋቾች እና የ B-cell ዒላማ ሕክምናዎች።
የሚመለከታቸው የR&D ደረጃዎች፡ ከቅድመ ዒላማ ማረጋገጫ እና የእርሳስ ውህድ ሃይል ንፅፅር፣ IND ወደሚያስችል ወሳኝ ፋርማኮሎጂ ጥናቶች። ለኤንኤችፒ ሞዴሎች ከፍተኛ ክሊኒካዊ ጠቀሜታ ምስጋና ይግባውና የመነጨው መረጃ አስቀድሞ ክሊኒካዊ ግኝቶችን ወደ ክሊኒካዊ ሙከራዎች በተሳካ ሁኔታ ማገናኘት እና ለአዳዲስ የመድኃኒት ማመልከቻዎች ጠንካራ ደጋፊ ማስረጃዎችን ማቅረብ ይችላል።
ተለዋዋጭ ማበጀት፡ የኛ ሳይንሳዊ ቡድን የ TLR-7 agonist መጠንን፣ UVB irradiation intensity/frequency፣ የአስተዳደር መስመር እና የመጠን መርሃ ግብር፣ እና የመጨረሻ ነጥብ የምርመራ ፓነልን በመድኃኒትዎ የአሠራር ዘዴ እና የምርምር ዓላማዎች ማበጀት ይችላል።
የቁጥጥር ተገዢነት፡ ጥናቶች በጂኤልፒ መርሆዎች በጥብቅ ሊካሄዱ ይችላሉ፣ እና አቅርቦቶቹ የኤፍዲኤ፣ EMA እና NMPA የቁጥጥር መስፈርቶችን ሙሉ በሙሉ ያሟላሉ።
መደበኛ የውሂብ ጥቅል፡- ጥሬ መረጃ፣ መደበኛ ትንታኔ ሪፖርቶች፣ ክሊኒካዊ የቆዳ ፎቶግራፎች፣ ሂስቶሎጂ ስላይዶች፣ ELISA ውጤቶች እና ሙሉ ተከታታይ መረጃዎች ከባዮኢንፎርማቲክስ ትንተና (ለኦሚክስ ጥናቶች)። ሁሉም መረጃዎች ሙሉ በሙሉ ሊታዩ የሚችሉ እና ለ IND ግቤት ኦዲት ዝግጁ ናቸው።