| Kiasi: | |
|---|---|
Inafaa kliniki - Hurejelea CLE ya binadamu na vidonda vya ngozi vinavyoweza kugusa ngozi, kuwezesha njia ya TLR7, na utengenezaji wa kingamwili kiotomatiki.
Utaratibu unaoendeshwa - agonisti wa TLR-7 huendesha uanzishaji wa kinga ya ndani; UVB huleta uharibifu wa seli na uzalishaji wa IFN-α, na kusababisha ugonjwa wa CLE kwa pamoja.
Vidokezo vya kina - Alama ya kliniki ya ngozi, kingamwili za seramu ya kupambana na dsDNA, viwango vya IFN-α vya ngozi, histopatholojia (HE), nakala za RNA-seq za ngozi, uchambuzi wa nguzo za seli za kinga.
Thamani ya tafsiri - Inafaa kwa ajili ya kupima vidhibiti vya mada na vya kimfumo, vizuizi vya JAK, biolojia ya kinza-IFNAR (anifrolumab), na vizuizi vya njia vya TLR.
Vifurushi vya data vilivyo tayari kwa IND - Masomo yanaweza kufanywa kwa mujibu wa kanuni za GLP.
TLR-7 Agonist+UVB Iliyoundwa na NHP CLE Model
• Upimaji wa ufanisi wa vizuia kinga mwilini na vya kimfumo (corticosteroids, vizuizi vya calcineurin, vizuizi vya JAK)
• Tathmini ya kibiolojia inayolenga aina ya interferoni (anifrolumab), njia za TLR7/8, na seli B (rituximab)
• Lenga uthibitishaji kwa njia za kingamwili za picha
• Ugunduzi wa biomarker (anti-dsDNA, IFN-α, sahihi za maandishi ya ngozi)
• IND-kuwezesha masomo ya dawa na sumu
Kigezo |
Vipimo |
Aina/Strain |
Cynomolgus macaque ( Macaca fascicularis ) |
Mbinu ya induction |
Utumizi wa agonisti ya mada ya TLR-7 (km, imiquimod) kwenye ngozi ya nyuma iliyonyolewa + mnururisho wa UVB (312 nm, mifiduo mingi) |
Muda wa kusoma |
Wiki 2-4 (utangulizi + awamu ya matibabu) |
Vipimo muhimu |
Alama ya kliniki ya ngozi (erythema, kuongeza, unene), kingamwili za seramu ya kupambana na dsDNA (ELISA), viwango vya IFN-α vya ngozi (ELISA/qPCR), historia ya ngozi (bao la HE), nakala ya ngozi ya RNA-seq, uchanganuzi wa mkusanyiko wa seli za kinga (saitometi ya mtiririko/scRNA-seq) |
Kifurushi cha data |
Data ghafi, ripoti za uchanganuzi, picha za kimatibabu, slaidi za histolojia, data ya RNA-seq, uchambuzi wa bioinformatics |
Homolojia ya spishi za juu: Muundo wa ngozi, muundo wa seli za kinga na njia ya interferon ya aina ya cynomolgus macaques inalingana sana na wanadamu. Inatoa utabiri wa ufanisi unaotegemewa zaidi kwa biolojia na matibabu yanayolengwa kuliko mifano ya panya, kwa ufanisi kupunguza hatari ya kushindwa kwa majaribio ya kimatibabu.
Muundo wa uanzishaji wa njia mbili: Kuchanganya utumizi wa agonisti wa TLR-7 na miale ya UVB, wakati huo huo inarejelea uanzishaji wa kinga ya ndani na miale ya ugonjwa inayohisi, ambayo inaiga vyema ugonjwa changamano wa CLE ya binadamu kuliko mifano ya panya wa kuingiza ndani moja, na hutoa phenotypes za ugonjwa kamili zaidi na thabiti.
Uwezeshaji wa njia ya TLR-7: Utumizi wa mada ya agonisti ya TLR-7 huwasha seli za plasmacytoid dendritic na majibu ya asili ya kinga katika ngozi, na kuchochea usiri wa IFN-α na kuanzisha cascades ya autoimmune, ambayo huzalisha vipengele vya msingi vya kinga ya CLE.
Uharibifu wa tishu unaotokana na UVB: Mwangazaji unaorudiwa wa 312 nm UVB huleta uharibifu wa DNA ya keratinocyte na kutolewa kwa antijeni ya kiotomatiki, ambayo huongeza uvimbe wa ndani na kuiga hali halisi ambapo mwangaza wa UV huanzisha au kuongeza vidonda vya CLE kwa wagonjwa. Chini ya upatanishi wa njia mbili, modeli hutoa vidonda vya kawaida vya ngozi (erithema, kuongeza, kuongezeka) na udhihirisho wa kimfumo wa kingamwili kama vile kingamwili zilizoinuliwa za dsDNA.
Vidokezo vya kawaida: Alama ya kiafya ya ngozi, bao la histopathological HE kwa ugonjwa wa ngozi ya kiolesura, na upimaji wa seramu ya kingamwili za anti-dsDNA na IFN-α.
Vipimo vya hali ya juu vya molekuli na seli: Uandikaji wa maelezo mafupi ya RNA-seq ya ngozi kwa uchanganuzi wa saini za interferoni, na saitometi ya mtiririko / mpangilio wa RNA wa seli moja (scRNA-seq) kwa mkusanyiko mzuri wa seli za kinga kwenye ngozi na damu ya pembeni.
Chaguzi zilizobinafsishwa: Madoa ya Immunofluorescence kwa uwekaji changamano wa kinga, ugunduzi wa paneli za saitokini nyingi na majaribio ya ugunduzi wa alama za kibayolojia zinapatikana inapohitajika.
Mbinu zinazotumika za dawa: Vizuia kinga vya mada na vya kimfumo, vizuizi vya JAK, biolojia ya kinza-IFNAR (km anifrolumab), vizuizi vya njia ya TLR, na matibabu ya kulenga B-seli.
Hatua zinazotumika za R&D: Kuanzia uthibitishaji lengwa wa mapema na ulinganisho wa nguvu wa kiwanja, hadi tafiti muhimu za famasia zinazowezesha IND. Shukrani kwa umuhimu wa juu wa kiafya wa modeli za NHP, data iliyotolewa inaweza kuunganisha matokeo ya mapema kwa majaribio ya kimatibabu, na kutoa ushahidi thabiti wa maombi mapya ya dawa za uchunguzi.
Uwekaji mapendeleo unaonyumbulika: Timu yetu ya wanasayansi inaweza kurekebisha kipimo cha agonisti ya TLR-7, nguvu/masafa ya miale ya UVB, njia ya usimamizi na ratiba ya kipimo, na paneli ya majaribio ya mwisho kulingana na utaratibu wa utekelezaji wa dawa yako na malengo ya utafiti.
Uzingatiaji wa udhibiti: Tafiti zinaweza kufanywa kwa kufuata madhubuti kanuni za GLP, na zinazoweza kutolewa zinakidhi kikamilifu mahitaji ya udhibiti wa FDA, EMA na NMPA.
Kifurushi cha kawaida cha data: Data ghafi, ripoti za uchambuzi rasmi, picha za kimatibabu za ngozi, slaidi za histolojia, matokeo ya ELISA, na data kamili ya mfuatano yenye uchanganuzi wa bioinformatics (kwa ajili ya masomo ya omics). Data zote zinaweza kufuatiliwa kikamilifu na ziko tayari kuwasilishwa kwa IND.