| အရေအတွက်- | |
|---|---|
ဆေးခန်းနှင့် သက်ဆိုင်သည် - လူ့ CLE ကို ဓါတ်ပုံရိုက်နိုင်သော အရေပြားဒဏ်ရာများ၊ TLR7 လမ်းကြောင်းကို အသက်သွင်းခြင်းနှင့် autoantibody ထုတ်လုပ်မှုတို့ဖြင့် ပြန်လည်ပုံဖော်သည်။
ယန္တရား-မောင်းနှင်ခြင်း – TLR-7 agonist သည် မွေးရာပါ ကိုယ်ခံအားကို တွန်းအားပေးသည်၊ UVB သည် ဆဲလ်များပျက်စီးမှုနှင့် IFN-α ထုတ်လုပ်မှုကို ဖြစ်ပေါ်စေပြီး CLE ရောဂါဗေဒကို ပေါင်းစပ်လုပ်ဆောင်ပေးသည်။
ပြည့်စုံသောအဆုံးမှတ်များ - အရေပြားလက်တွေ့ရမှတ်များ၊ သွေးရည်ကြည်ဆန့်ကျင်ဘက် dsDNA ပဋိပစ္စည်းများ၊ အရေပြား IFN-α အဆင့်များ၊ သမိုင်းဆိုင်ရာရောဂါဗေဒ (HE)၊ အရေပြား RNA-seq စာသားမှတ်တမ်းများ၊ ခုခံအားဆဲလ်အစုလိုက်အပြုံလိုက်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်း။
ဘာသာပြန်တန်ဖိုး - လိမ်းဆေးနှင့် စနစ်ကျသော ခုခံအားစနစ် ခုခံအားထိန်းကိရိယာများ၊ JAK inhibitors၊ anti-IFNAR ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ (anifrolumab) နှင့် TLR လမ်းကြောင်း တားဆေးများကို စမ်းသပ်ရန်အတွက် စံပြအဖြစ်။
IND အဆင်သင့် ဒေတာပက်ကေ့ချ်များ - GLP စည်းမျဉ်းများနှင့်အညီ လေ့လာမှုများကို ပြုလုပ်နိုင်ပါသည်။
TLR-7 Agonist+UVB Induced NHP CLE မော်ဒယ်
• လိမ်းဆေးနှင့် စနစ်ကျသော ခုခံအားစနစ် (corticosteroids၊ calcineurin inhibitors၊ JAK inhibitors) များ၏ ထိရောက်မှုကို စမ်းသပ်ခြင်း
• I interferons (anifrolumab)၊ TLR7/8 လမ်းကြောင်းများနှင့် B ဆဲလ်များ (rituximab) ကို ပစ်မှတ်ထားသည့် ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ အကဲဖြတ်ခြင်း
• photosensitive autoimmune လမ်းကြောင်းများအတွက် ပစ်မှတ်အတည်ပြုခြင်း။
• Biomarker ရှာဖွေတွေ့ရှိမှု (anti-dsDNA၊ IFN-α၊ အရေပြား စာသားမှတ်တမ်းများ)
• IND-enabled pharmacology နှင့် toxicology လေ့လာမှုများ
ကန့်သတ်ချက် |
သတ်မှတ်ချက် |
မျိုးစိတ်/မျိုးစိတ် |
Cynomolgus macaque ( Macaca fascicularis ) |
Induction နည်းလမ်း |
ရိတ်ထားသောနောက်ကျောအရေပြားပေါ်ရှိ လိမ်းဆေး TLR-7 agonist (ဥပမာ၊ imiquimod) အပလီကေးရှင်း + UVB ရောင်ခြည်ဖြာထွက်ခြင်း (312 nm၊ အများအပြားထိတွေ့မှု) |
လေ့လာမှုကြာချိန် |
2-4 ပတ် (induction + ကုသမှုအဆင့်) |
အဓိကအချက်များ |
အရေပြားဆိုင်ရာ ဆေးခန်းရမှတ် (erythema၊ scaling၊ thickening)၊ serum anti-dsDNA antibodies (ELISA)၊ အရေပြား IFN-α အဆင့်များ (ELISA/qPCR)၊ အရေပြား histopathology (HE အမှတ်ပေးခြင်း၊ အရေပြား RNA-seq transcriptomics၊ ခုခံအားဆဲလ်စုခွဲခြင်း ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်း (flow cytometry/scRNA-seq) |
ဒေတာပက်ကေ့ချ် |
အကြမ်းထည်ဒေတာ၊ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုအစီရင်ခံစာများ၊ ဆေးခန်းဓာတ်ပုံများ၊ histology ဆလိုက်များ၊ RNA-seq ဒေတာ၊ ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှု |
မျိုးစိတ်ကွဲပြားမှု မြင့်မားခြင်း- အရေပြားဖွဲ့စည်းပုံ၊ ခုခံအားဆဲလ်ဖွဲ့စည်းမှုနှင့် cynomolgus macaques အမျိုးအစား I interferon လမ်းကြောင်းသည် လူသားများနှင့် အလွန်ကိုက်ညီပါသည်။ ၎င်းသည် ကြွက်မော်ဒယ်များထက် ဇီဝဗေဒဆိုင်ရာနှင့် ပစ်မှတ်ထားသော ကုထုံးများအတွက် ပိုမိုယုံကြည်စိတ်ချရသော ထိရောက်မှု ခန့်မှန်းမှုကို ပေးစွမ်းပြီး ဆေးခန်းစမ်းသပ်မှု မအောင်မြင်နိုင်ခြေကို ထိရောက်စွာ လျှော့ချပေးပါသည်။
Dual-pathway induction design- TLR-7 agonist application နှင့် UVB irradiation တို့ကို ပေါင်းစပ်ထားပြီး၊ ၎င်းသည် innate immune activation နှင့် photosensitive disease flares များကို တစ်ပြိုင်နက်တည်း ပြန်လည်ပေါင်းစည်းပေးသည်၊ ၎င်းသည် single-induction ကြွက်မော်ဒယ်များထက် လူသား CLE ၏ ရှုပ်ထွေးသော ရောဂါဖြစ်ပွားမှုကို အတုယူကာ ပိုမိုပြည့်စုံပြီး တည်ငြိမ်သော ရောဂါ phenotypes ကို ထုတ်လုပ်ပေးပါသည်။
TLR-7 လမ်းကြောင်းကို အသက်သွင်းခြင်း- TLR-7 agonist ၏ လိမ်းဆေးအသုံးပြုမှုသည် အရေပြားရှိ plasmacytoid dendritic ဆဲလ်များနှင့် မွေးရာပါကိုယ်ခံအားတုံ့ပြန်မှုများကို နိုးကြားစေပြီး CLE ၏ အဓိကကိုယ်ခံစွမ်းအားအင်္ဂါရပ်များကို မျိုးပွားစေသည့် IFN-α လျှို့ဝှက်ချက်ကို ဖြစ်ပေါ်စေသည်။
UVB မှမောင်းနှင်သောတစ်ရှူးများပျက်စီးခြင်း- 312 nm UVB ရောင်ခြည်ဖြာထွက်မှုသည် keratinocyte DNA ပျက်စီးမှုနှင့် autoantigen ထုတ်လွှတ်မှုကို ဖြစ်ပေါ်စေသည်၊ ၎င်းသည် ဒေသဆိုင်ရာရောင်ရမ်းမှုကို ချဲ့ထွင်စေပြီး ခရမ်းလွန်ရောင်ခြည်ထိတွေ့မှုသည် လူနာများတွင် CLE ဒဏ်ရာများကို ပိုမိုဆိုးရွားစေသည့် လက်တွေ့ကမ္ဘာမြင်ကွင်းကို အတုယူစေသည်။ dual-pathway ပေါင်းစပ်ပေါင်းစပ်မှုအောက်တွင်၊ မော်ဒယ်သည် ပုံမှန်အရေပြားဒဏ်ရာများ (erythema, scaling, thickening) နှင့် မြင့်မားသော anti-dsDNA antibodies များကဲ့သို့သော စနစ်ကျသော autoimmune သရုပ်များကို ဖော်ပြသည်။
စံအဆုံးမှတ်များ- အရေပြားဆိုင်ရာ ဆေးခန်းအမှတ်ပေးခြင်း၊ မျက်နှာပြင်အရေပြားရောင်ရမ်းခြင်းအတွက် histopathological HE အမှတ်ပေးခြင်း၊ နှင့် သွေးရည်ကြည်ဆန့်ကျင်ဘက် dsDNA ပဋိပစ္စည်းများနှင့် IFN-α တို့ဖြစ်သည်။
အဆင့်မြင့် မော်လီကျူးနှင့် ဆဲလ်လူလာ စစ်ဆေးမှု- interferon လက္ခဏာခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုအတွက် အရေပြား RNA-seq transcriptomic profileing၊ နှင့် flow cytometry / single-cell RNA sequencing (scRNA-seq)၊
စိတ်ကြိုက်ရွေးချယ်စရာများ- ကိုယ်ခံအား ရှုပ်ထွေးသော အပ်နှံမှုအတွက် Immunofluorescence စွန်းထင်းခြင်း၊ multiplex cytokine panel ကို ရှာဖွေခြင်းနှင့် biomarker ရှာဖွေတွေ့ရှိမှု ဆန်းစစ်ချက်တို့ကို တောင်းဆိုနိုင်ပါသည်။
အသုံးချနိုင်သော ဆေးဝါးပုံစံများ- လိမ်းဆေးနှင့် စနစ်ကျသော ခုခံအားထိန်းကိရိယာများ၊ JAK တားဆေးများ၊ ဆန့်ကျင် IFNAR ဇီဝဗေဒဆေးများ (ဥပမာ- anifrolumab), TLR လမ်းကြောင်း တားဆေးများနှင့် B-cell ပစ်မှတ်ထားသော ကုထုံးများ။
အသုံးချနိုင်သော R&D အဆင့်များ- အစောပိုင်းပစ်မှတ်အတည်ပြုချက်နှင့် ဦးဆောင်ပေါင်းစပ်စွမ်းအား နှိုင်းယှဉ်မှုမှ၊ IND-ဖွင့်နိုင်သော အဓိကဆေးဝါးဗေဒလေ့လာမှုများအထိ။ NHP မော်ဒယ်များ ၏ မြင့်မားသော လက်တွေ့အသုံးချမှု ကြောင့် ထုတ်လုပ်ထားသော ဒေတာသည် လက်တွေ့စမ်းသပ် တွေ့ရှိချက်များကို ထိရောက်စွာ ပေါင်းကူးပေးနိုင်ပြီး စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုအသစ်အတွက် ဆေးဝါးအပလီကေးရှင်းများအတွက် ခိုင်လုံသော အထောက်အထားများ ပေးဆောင်နိုင်သည်။
ပြောင်းလွယ်ပြင်လွယ် စိတ်ကြိုက်ပြင်ဆင်ခြင်း- ကျွန်ုပ်တို့၏သိပ္ပံပညာအဖွဲ့သည် TLR-7 agonist သောက်သုံးသောပမာဏ၊ UVB ရောင်ခြည်ဖြာထွက်မှုပြင်းထန်မှု/ကြိမ်နှုန်း၊ စီမံအုပ်ချုပ်မှုလမ်းကြောင်းနှင့် ဆေးသောက်ချိန်ဇယားနှင့် သင့်ဆေးဝါး၏လုပ်ဆောင်မှု ယန္တရားနှင့် သုတေသနရည်မှန်းချက်များနှင့်အညီ အဆုံးအဖြတ်ပေးသည့်အကွက်ကို ညှိပေးနိုင်ပါသည်။
စည်းမျဥ်းစည်းကမ်းလိုက်နာမှု- လေ့လာမှုများသည် GLP စည်းမျဉ်းများနှင့်အညီ တင်းကျပ်စွာလုပ်ဆောင်နိုင်ပြီး ပေးပို့နိုင်သည့်ပစ္စည်းများသည် FDA၊ EMA နှင့် NMPA တို့၏ စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းသတ်မှတ်ချက်များနှင့် ပြည့်မီပါသည်။
စံဒေတာပက်ကေ့ဂျ်- ကုန်ကြမ်းဒေတာ၊ တရားဝင်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုအစီရင်ခံစာများ၊ ဆေးခန်းသုံးအရေပြားဓာတ်ပုံများ၊ ဇီဝဗေဒဆလိုက်များ၊ ELISA ရလဒ်များ၊ နှင့် ဇီဝနည်းပညာဆိုင်ရာ ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှု (omics လေ့လာမှုများအတွက်) ဒေတာအပြည့်အစုံ။ ဒေတာအားလုံးသည် အပြည့်အဝခြေရာခံနိုင်ပြီး IND တင်ပြမှုအတွက် စာရင်းစစ်အသင့်ဖြစ်နေပါပြီ။