| បរិមាណ៖ | |
|---|---|
ពាក់ព័ន្ធខាងគ្លីនិក - បង្កើតឡើងវិញនូវ CLE របស់មនុស្សជាមួយនឹងដំបៅស្បែកដែលងាយនឹងពន្លឺ, ការធ្វើឱ្យសកម្មផ្លូវ TLR7 និងការផលិតអង្គបដិប្រាណដោយស្វ័យប្រវត្តិ។
យន្តការដែលជំរុញដោយ TLR-7 agonist ជំរុញឱ្យមានសកម្មភាពភាពស៊ាំពីខាងក្នុង។ កាំរស្មី UVB បង្កការខូចខាតកោសិកា និងការផលិត IFN-α ដែលជំរុញឱ្យមានការបង្ករោគ CLE យ៉ាងស៊ីសង្វាក់គ្នា។
ចំណុចបញ្ចប់ដ៏ទូលំទូលាយ - ពិន្ទុគ្លីនិកស្បែក អង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA សេរ៉ូម កម្រិត IFN-α នៃស្បែក រោគវិទ្យា (HE) ការធ្វើត្រាប់តាម RNA-seq នៃស្បែក ការវិភាគចង្កោមកោសិកាភាពស៊ាំ។
តម្លៃនៃការបកប្រែ - ល្អបំផុតសម្រាប់ការធ្វើតេស្ត immunomodulators ប្រធានបទ និងប្រព័ន្ធ, JAK inhibitors, anti-IFNAR biologics (anifrolumab) និង TLR pathway inhibitors ។
កញ្ចប់ទិន្នន័យដែលត្រៀមរួចជាស្រេច IND - ការសិក្សាអាចត្រូវបានធ្វើឡើងដោយអនុលោមតាមគោលការណ៍ GLP ។
ម៉ូដែល TLR-7 Agonist+UVB ជម្រុញ NHP CLE
• ការធ្វើតេស្តប្រសិទ្ធភាពនៃថ្នាំ immunomodulators ក្នុងតំបន់ និងជាប្រព័ន្ធ (corticosteroids, calcineurin inhibitors, JAK inhibitors)
• ការវាយតម្លៃនៃជីវវិទ្យាកំណត់គោលដៅប្រភេទ I interferons (anifrolumab), ផ្លូវ TLR7/8 និងកោសិកា B (rituximab)
• កំណត់សុពលភាពគោលដៅសម្រាប់ផ្លូវអូតូអ៊ុយមីនដែលមានពន្លឺ
• ការរកឃើញ Biomarker (anti-dsDNA, IFN-α, ហត្ថលេខា transcriptomic ស្បែក)
• ការសិក្សាឱសថសាស្ត្រ និងថ្នាំពុលដែលអនុញ្ញាតដោយ IND
ប៉ារ៉ាម៉ែត្រ |
ការបញ្ជាក់ |
ប្រភេទ/ពូជ |
(Cynomolgus macaque Macaca fascicularis ) |
វិធីសាស្រ្តបញ្ចូល |
លាបថ្នាំ TLR-7 agonist (ឧ. imiquimod) លើស្បែកខ្នងកោរ + កាំរស្មី UVB (312 nm, ការបង្ហាញច្រើន) |
រយៈពេលសិក្សា |
2-4 សប្តាហ៍ (ការចាប់ផ្តើម + ដំណាក់កាលព្យាបាល) |
ចំណុចបញ្ចប់សំខាន់ៗ |
ពិន្ទុគ្លីនិកស្បែក (erythema, ការធ្វើមាត្រដ្ឋាន, ក្រាស់), អង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA នៃសេរ៉ូម (ELISA), កម្រិត IFN-α នៃស្បែក (ELISA/qPCR), រោគវិទ្យានៃស្បែក (ការវាយតម្លៃរបស់ HE), ការធ្វើត្រាប់តាម RNA-seq នៃស្បែក, ការវិភាគចង្កោមកោសិកានៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ (flow cytometry/scRNA-seq) |
កញ្ចប់ទិន្នន័យ |
ទិន្នន័យឆៅ របាយការណ៍វិភាគ រូបថតព្យាបាល ស្លាយ histology ទិន្នន័យ RNA-seq ការវិភាគជីវព័ត៌មាន |
ភាពដូចគ្នានៃប្រភេទសត្វខ្ពស់៖ រចនាសម្ព័ន្ធស្បែក សមាសភាពកោសិកាភាពស៊ាំ និងប្រភេទ I interferon ផ្លូវរបស់ cynomolgus macaques គឺមានភាពស៊ីសង្វាក់គ្នាយ៉ាងខ្លាំងជាមួយនឹងមនុស្ស។ វាផ្តល់នូវការព្យាករណ៍ពីប្រសិទ្ធភាពដែលអាចជឿទុកចិត្តបានច្រើនជាងមុនសម្រាប់ជីវវិទ្យា និងការព្យាបាលតាមគោលដៅជាងគំរូសត្វកកេរ ដែលកាត់បន្ថយហានិភ័យនៃការបរាជ័យក្នុងការសាកល្បងព្យាបាលយ៉ាងមានប្រសិទ្ធភាព។
ការរចនាអាំងឌុចស្យុងពីរផ្លូវ៖ រួមបញ្ចូលគ្នានូវកម្មវិធី TLR-7 agonist និងការ irradiation UVB វាក្នុងពេលដំណាលគ្នារំលឹកឡើងវិញនូវសកម្មភាពនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំពីខាងក្នុង និងការផ្ទុះជំងឺដែលមានលក្ខណៈរស្មី ដែលធ្វើត្រាប់តាមធាតុបង្កជំងឺដ៏ស្មុគស្មាញរបស់មនុស្ស CLE ជាងគំរូសត្វកកេរតែមួយ ហើយផលិតនូវ phenotypes ជំងឺពេញលេញ និងមានស្ថេរភាពជាងមុន។
ការធ្វើឱ្យសកម្មផ្លូវ TLR-7៖ ការអនុវត្តន៍តាមប្រធានបទនៃ TLR-7 agonist ធ្វើឱ្យកោសិកា plasmacytoid dendritic សកម្ម និងការឆ្លើយតបនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំពីខាងក្នុងស្បែក បង្កឱ្យមានការសំងាត់ IFN-α និងផ្តួចផ្តើមឱ្យមានលំពែងអូតូអ៊ុយមីន ដែលបង្កើតឡើងវិញនូវលក្ខណៈ immunological ស្នូលនៃ CLE ។
ការខូចខាតជាលិកាដែលជំរុញដោយកាំរស្មី UVB៖ ការ irradiation 312 nm UVB ម្តងហើយម្តងទៀត បណ្តាលឱ្យខូចខាត keratinocyte DNA និងការបញ្ចេញ autoantigen ដែលបង្កើនការរលាកក្នុងតំបន់ និងធ្វើត្រាប់តាមសេណារីយ៉ូពិភពលោកពិត ដែលការប៉ះពាល់នឹងកាំរស្មីយូវី បង្កឡើង ឬធ្វើឱ្យដំបៅ CLE កាន់តែធ្ងន់ធ្ងរនៅក្នុងអ្នកជំងឺ។ ក្រោមការរួមផ្សំផ្លូវពីរ គំរូបង្ហាញទាំងដំបៅស្បែកធម្មតា (erythema, scaling, thickening) និងការសម្ដែងអូតូអ៊ុយមីនជាប្រព័ន្ធ ដូចជាអង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA កើនឡើង។
ចំណុចបញ្ចប់ស្តង់ដារ៖ ការធ្វើកោសល្យវិច័យលើស្បែក ការដាក់ពិន្ទុ HE histopathological សម្រាប់ជំងឺរលាកស្បែកលើចំណុចប្រទាក់ និងបរិមាណសេរ៉ូមនៃអង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA និង IFN-α។
ការវិភាគម៉ូលេគុល និងកោសិកាកម្រិតខ្ពស់៖ ការធ្វើកោសល្យវិច័យនៃកោសិកាស្បែក RNA-seq សម្រាប់ការវិភាគហត្ថលេខា interferon និងលំហូរ cytometry / លំដាប់ RNA កោសិកាតែមួយ (scRNA-seq) សម្រាប់ចង្កោមកោសិកាភាពស៊ាំដ៏ល្អនៅក្នុងស្បែក និងឈាមគ្រឿងកុំព្យូទ័រ។
ជម្រើសដែលបានប្ដូរតាមបំណង៖ ស្នាមប្រឡាក់ Immunofluorescence សម្រាប់ការដាក់បញ្ចូលស្មុគស្មាញនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ ការរកឃើញបន្ទះ multiplex cytokine និងការវិភាគរកមើល biomarker អាចរកបានតាមតម្រូវការ។
ទម្រង់ថ្នាំដែលអាចអនុវត្តបាន៖ ថ្នាំ immunomodulators ប្រធានបទ និងជាប្រព័ន្ធ, ថ្នាំ JAK inhibitors, ជីវសាស្ត្រប្រឆាំងនឹង IFNAR (ឧ. anifrolumab), ថ្នាំទប់ស្កាត់ផ្លូវ TLR និងការព្យាបាលគោលដៅ B-cell ។
ដំណាក់កាល R&D ដែលអាចអនុវត្តបាន៖ ពីការកំណត់គោលដៅដំបូង និងការប្រៀបធៀបសក្តានុពលនៃសមាសធាតុនាំមុខ ដល់ការសិក្សាផ្នែកឱសថសាស្ត្រដែលអនុញ្ញាតដោយ IND ។ សូមអរគុណចំពោះភាពពាក់ព័ន្ធខ្ពស់នៃគំរូ NHP ទិន្នន័យដែលបានបង្កើតអាចភ្ជាប់ការរកឃើញមុនគ្លីនិកប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពទៅនឹងការសាកល្បងព្យាបាល និងផ្តល់ភស្តុតាងគាំទ្រដ៏រឹងមាំសម្រាប់ការស៊ើបអង្កេតកម្មវិធីថ្នាំថ្មី។
ការប្ដូរតាមបំណងដែលអាចបត់បែនបាន៖ ក្រុមវិទ្យាសាស្ត្ររបស់យើងអាចកែសម្រួលកម្រិតថ្នាំ TLR-7 agonist, អាំងតង់ស៊ីតេ/ប្រេកង់វិទ្យុសកម្ម UVB, ផ្លូវគ្រប់គ្រង និងកាលវិភាគកម្រិតថ្នាំ និងបន្ទះវិភាគចំណុចបញ្ចប់ យោងទៅតាមយន្តការនៃសកម្មភាព និងគោលបំណងស្រាវជ្រាវឱសថរបស់អ្នក។
ការអនុលោមតាមបទប្បញ្ញត្តិ៖ ការសិក្សាអាចត្រូវបានធ្វើឡើងដោយអនុលោមតាមគោលការណ៍ GLP ហើយការចែកចាយអាចបំពេញបានយ៉ាងពេញលេញនូវតម្រូវការបទប្បញ្ញត្តិរបស់ FDA, EMA និង NMPA ។
កញ្ចប់ទិន្នន័យស្តង់ដារ៖ ទិន្នន័យឆៅ របាយការណ៍វិភាគផ្លូវការ រូបថតស្បែកគ្លីនិក ស្លាយ histology លទ្ធផល ELISA និងទិន្នន័យលំដាប់ពេញលេញជាមួយនឹងការវិភាគជីវព័ត៌មានវិទ្យា (សម្រាប់ការសិក្សា omics)។ ទិន្នន័យទាំងអស់អាចតាមដានបានយ៉ាងពេញលេញ និងសវនកម្មរួចរាល់សម្រាប់ការដាក់ស្នើ IND ។