| បរិមាណ៖ | |
|---|---|
ពាក់ព័ន្ធខាងគ្លីនិក - បង្កើតឡើងវិញនូវ CLE របស់មនុស្សជាមួយនឹងដំបៅស្បែកដែលងាយនឹងពន្លឺ, ការធ្វើឱ្យសកម្មផ្លូវ TLR7 និងការផលិតអង្គបដិប្រាណដោយស្វ័យប្រវត្តិ។
យន្តការដែលជំរុញដោយ TLR-7 agonist ជំរុញឱ្យមានសកម្មភាពភាពស៊ាំពីខាងក្នុង។ កាំរស្មី UVB បង្កការខូចខាតកោសិកា និងការផលិត IFN-α ដែលជំរុញឱ្យមានការបង្ករោគ CLE យ៉ាងស៊ីសង្វាក់គ្នា។
ចំណុចបញ្ចប់ដ៏ទូលំទូលាយ - ពិន្ទុគ្លីនិកស្បែក អង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA នៃសេរ៉ូម កម្រិត IFN-α ស្បែក រោគវិទ្យា (HE) ការធ្វើត្រាប់តាម RNA-seq នៃស្បែក ការវិភាគចង្កោមកោសិកាភាពស៊ាំ។
តម្លៃនៃការបកប្រែ - ល្អបំផុតសម្រាប់ការធ្វើតេស្ត immunomodulators ប្រធានបទ និងប្រព័ន្ធ, JAK inhibitors, anti-IFNAR biologics (anifrolumab) និង TLR pathway inhibitors ។
កញ្ចប់ទិន្នន័យដែលត្រៀមរួចជាស្រេច IND - ការសិក្សាអាចត្រូវបានធ្វើឡើងដោយអនុលោមតាមគោលការណ៍ GLP ។
ម៉ូដែល TLR-7 Agonist+UVB ជម្រុញ NHP CLE
• ការធ្វើតេស្តប្រសិទ្ធភាពនៃថ្នាំ immunomodulators ក្នុងតំបន់ និងជាប្រព័ន្ធ (corticosteroids, calcineurin inhibitors, JAK inhibitors)
• ការវាយតម្លៃនៃជីវវិទ្យាកំណត់គោលដៅប្រភេទ I interferons (anifrolumab), ផ្លូវ TLR7/8 និងកោសិកា B (rituximab)
• កំណត់សុពលភាពគោលដៅសម្រាប់ផ្លូវអូតូអ៊ុយមីនដែលមានពន្លឺ
• ការរកឃើញ Biomarker (anti-dsDNA, IFN-α, ហត្ថលេខា transcriptomic ស្បែក)
• ការសិក្សាឱសថសាស្ត្រ និងថ្នាំពុលដែលអនុញ្ញាតដោយ IND
ប៉ារ៉ាម៉ែត្រ |
ការបញ្ជាក់ |
ប្រភេទ/ពូជ |
(Cynomolgus macaque Macaca fascicularis ) |
វិធីសាស្រ្តបញ្ចូល |
លាបថ្នាំ TLR-7 agonist (ឧ. imiquimod) លើស្បែកខ្នងកោរ + កាំរស្មី UVB (312 nm, ការបង្ហាញច្រើន) |
រយៈពេលសិក្សា |
2-4 សប្តាហ៍ (ការចាប់ផ្តើម + ដំណាក់កាលព្យាបាល) |
ចំណុចបញ្ចប់សំខាន់ៗ |
ពិន្ទុគ្លីនិកស្បែក (erythema, ការធ្វើមាត្រដ្ឋាន, ក្រាស់), អង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA នៃសេរ៉ូម (ELISA), កម្រិត IFN-α នៃស្បែក (ELISA/qPCR), រោគវិទ្យានៃស្បែក (ការវាយតម្លៃរបស់ HE), ការធ្វើត្រាប់តាម RNA-seq នៃស្បែក, ការវិភាគចង្កោមកោសិកានៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ (flow cytometry/scRNA-seq) |
កញ្ចប់ទិន្នន័យ |
ទិន្នន័យឆៅ របាយការណ៍វិភាគ រូបថតព្យាបាល ស្លាយ histology ទិន្នន័យ RNA-seq ការវិភាគជីវព័ត៌មានវិទ្យា |
ភាពដូចគ្នានៃប្រភេទសត្វខ្ពស់៖ រចនាសម្ព័ន្ធស្បែក សមាសភាពកោសិកាភាពស៊ាំ និងប្រភេទ I interferon ផ្លូវនៃ cynomolgus macaques គឺមានភាពស៊ីសង្វាក់គ្នាយ៉ាងខ្លាំងជាមួយនឹងមនុស្ស។ វាផ្តល់នូវការទស្សន៍ទាយពីប្រសិទ្ធភាពដែលអាចទុកចិត្តបានជាងសម្រាប់ជីវវិទ្យា និងការព្យាបាលតាមគោលដៅជាងគំរូសត្វកកេរ ដែលកាត់បន្ថយហានិភ័យនៃការបរាជ័យក្នុងការសាកល្បងព្យាបាលយ៉ាងមានប្រសិទ្ធភាព។
ការរចនាអាំងឌុចស្យុងពីរផ្លូវ៖ រួមបញ្ចូលគ្នានូវកម្មវិធី TLR-7 agonist និងការ irradiation UVB វាក្នុងពេលដំណាលគ្នារំលឹកឡើងវិញនូវសកម្មភាពនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំពីខាងក្នុង និងការផ្ទុះជំងឺដែលមានលក្ខណៈរស្មី ដែលធ្វើត្រាប់តាមធាតុបង្កជំងឺដ៏ស្មុគស្មាញរបស់មនុស្ស CLE ជាងម៉ូដែលសត្វកកេរតែមួយ ហើយផលិតនូវទម្រង់ជំងឺពេញលេញ និងមានស្ថេរភាពជាងមុន។
ការធ្វើឱ្យសកម្មផ្លូវ TLR-7៖ ការអនុវត្តន៍តាមប្រធានបទនៃ TLR-7 agonist ធ្វើឱ្យកោសិកា plasmacytoid dendritic សកម្ម និងការឆ្លើយតបនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំពីខាងក្នុងស្បែក បង្កឱ្យមានការសំងាត់ IFN-α និងផ្តួចផ្តើមឱ្យមានលំពែងអូតូអ៊ុយមីន ដែលបង្កើតឡើងវិញនូវលក្ខណៈ immunological ស្នូលរបស់ CLE ។
ការខូចខាតជាលិកាដែលជំរុញដោយកាំរស្មី UVB៖ ការ irradiation 312 nm UVB ម្តងហើយម្តងទៀត បណ្តាលឱ្យខូចខាត keratinocyte DNA និងការបញ្ចេញ autoantigen ដែលបង្កើនការរលាកក្នុងតំបន់ និងធ្វើត្រាប់តាមសេណារីយ៉ូនៃពិភពពិតដែលការប៉ះពាល់នឹងកាំរស្មីយូវីបង្កឡើង ឬធ្វើឱ្យដំបៅ CLE កាន់តែធ្ងន់ធ្ងរនៅក្នុងអ្នកជំងឺ។ ក្រោមការរួមផ្សំផ្លូវពីរ គំរូបង្ហាញទាំងដំបៅស្បែកធម្មតា (erythema, scaling, thickening) និងការសម្ដែងអូតូអ៊ុយមីនជាប្រព័ន្ធ ដូចជាអង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA កើនឡើង។
ចំណុចបញ្ចប់ស្តង់ដារ៖ ការធ្វើកោសល្យវិច័យលើស្បែក ការដាក់ពិន្ទុ HE histopathological សម្រាប់ជំងឺរលាកស្បែកលើចំណុចប្រទាក់ និងបរិមាណសេរ៉ូមនៃអង្គបដិប្រាណប្រឆាំងនឹង dsDNA និង IFN-α។
ការវិភាគម៉ូលេគុល និងកោសិកាកម្រិតខ្ពស់៖ ការធ្វើកោសល្យវិច័យនៃកោសិកាស្បែក RNA-seq សម្រាប់ការវិភាគហត្ថលេខា interferon និងលំហូរ cytometry / single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) សម្រាប់ចង្កោមកោសិកាភាពស៊ាំដ៏ល្អនៅក្នុងស្បែក និងឈាមគ្រឿងកុំព្យូទ័រ។
ជម្រើសដែលបានប្ដូរតាមបំណង៖ ស្នាមប្រឡាក់ Immunofluorescence សម្រាប់ការដាក់បញ្ចូលស្មុគស្មាញនៃប្រព័ន្ធភាពស៊ាំ ការរកឃើញបន្ទះ multiplex cytokine និងការវិភាគរកមើល biomarker អាចរកបានតាមតម្រូវការ។
ទម្រង់ថ្នាំដែលអាចអនុវត្តបាន៖ ថ្នាំ immunomodulators ប្រធានបទ និងជាប្រព័ន្ធ, JAK inhibitors, ប្រឆាំង IFNAR ជីវសាស្ត្រ (ឧទាហរណ៍ anifrolumab), ថ្នាំទប់ស្កាត់ផ្លូវ TLR និងការព្យាបាលគោលដៅ B-cell ។
ដំណាក់កាល R&D ដែលអាចអនុវត្តបាន៖ ចាប់ពីការកំណត់គោលដៅដំបូង និងការប្រៀបធៀបសក្តានុពលនៃសមាសធាតុនាំមុខ ដល់ការសិក្សាផ្នែកឱសថសាស្ត្រដែលអនុញ្ញាតដោយ IND ។ សូមអរគុណចំពោះភាពពាក់ព័ន្ធខ្ពស់នៃគំរូ NHP ទិន្នន័យដែលបានបង្កើតអាចភ្ជាប់ការរកឃើញមុនគ្លីនិកប្រកបដោយប្រសិទ្ធភាពទៅនឹងការសាកល្បងព្យាបាល និងផ្តល់ភស្តុតាងគាំទ្រដ៏រឹងមាំសម្រាប់ការស៊ើបអង្កេតកម្មវិធីថ្នាំថ្មី។
ការប្ដូរតាមបំណងដែលអាចបត់បែនបាន៖ ក្រុមវិទ្យាសាស្ត្ររបស់យើងអាចកែសម្រួលកម្រិតថ្នាំ TLR-7 agonist, អាំងតង់ស៊ីតេ/ប្រេកង់វិទ្យុសកម្ម UVB, ផ្លូវគ្រប់គ្រង និងកាលវិភាគកម្រិតថ្នាំ និងបន្ទះវិភាគចំណុចបញ្ចប់ យោងទៅតាមយន្តការនៃសកម្មភាព និងគោលបំណងស្រាវជ្រាវឱសថរបស់អ្នក។
ការអនុលោមតាមបទប្បញ្ញត្តិ៖ ការសិក្សាអាចត្រូវបានធ្វើឡើងដោយអនុលោមតាមគោលការណ៍ GLP ហើយការចែកចាយអាចបំពេញបានយ៉ាងពេញលេញនូវតម្រូវការបទប្បញ្ញត្តិរបស់ FDA, EMA និង NMPA ។
កញ្ចប់ទិន្នន័យស្តង់ដារ៖ ទិន្នន័យឆៅ របាយការណ៍វិភាគផ្លូវការ រូបថតស្បែកគ្លីនិក ស្លាយ histology លទ្ធផល ELISA និងទិន្នន័យលំដាប់ពេញលេញជាមួយនឹងការវិភាគជីវព័ត៌មានវិទ្យា (សម្រាប់ការសិក្សា omics)។ ទិន្នន័យទាំងអស់អាចតាមដានបានយ៉ាងពេញលេញ និងសវនកម្មរួចរាល់សម្រាប់ការដាក់ស្នើ IND ។