| Cainníocht: | |
|---|---|
Ábhartha go cliniciúil - Déanann sé CLE an duine a athchaitheamh le loit chraiceann fóta-íogair, gníomhachtú conair TLR7, agus táirgeadh uath-antasubstaintí.
Meicníocht-tiomáinte - TLR-7 agonist a thiomáineann gníomhachtú imdhíonachta dúchasach; Cothaíonn UVB damáiste cheallacha agus táirgeadh IFN-α, rud a chothaíonn paiteolaíocht CLE go sineirgistíoch.
Críochphointí cuimsitheacha – Scór cliniciúil craicinn, antasubstaintí serum frith-dsDNA, leibhéil IFN-α craicinn, histeapaiteolaíocht (HE), tras-scríbhinní RNA-seq craiceann, anailís cnuasaithe cille imdhíonachta.
Luach Aistritheach - Ideal chun imdhíon-mhodaitheoirí tráthúla agus sistéamacha a thástáil, coscairí JAK, bithloighic frith-IFNAR (anifrolumab), agus coscairí cosáin TLR.
Pacáistí sonraí atá réidh le IND – Is féidir staidéir a dhéanamh de réir prionsabail GLP.
Samhail CLE NHP Ionduchtaithe TLR-7 Agonist+UVB
• Tástáil éifeachtúlachta ar imdhíon-mhodaitheoirí tráthúla agus sistéamacha (corticosteroidí, coscairí cailcinéara, coscairí JAK)
• Meastóireacht ar bhitheolaíoch a dhíríonn ar interferons de chineál I (anifrolumab), cosáin TLR7/8, agus cealla B (rituximab)
• Bailíochtú sprice do bhealaí uathdhíonta fóta-íogair
• Fionnachtain bithmharcóra (sínithe tras-scríofa craiceann frith-dsDNA, IFN-α)
• Staidéir IND-chumasaithe ar chógaseolaíocht agus ar thocsaineolaíocht
Paraiméadar |
Sonraíocht |
Speiceas/Brú |
Cynomolgus macaque ( Macaca fascicularis ) |
Modh ionduchtúcháin |
Feidhmchlár tráthúla TLR-7 agónaí (eg, imiquimod) ar chraiceann droma bearrtha + ionradaíocht UVB (312 nm, nochtadh iolrach) |
Ré staidéir |
2-4 seachtaine (céim ionduchtaithe + cóireála) |
Príomhphointí deiridh |
Scór cliniciúil craicinn (erythema, scálú, ramhrú), antasubstaintí serum frith-dsDNA (ELISA), leibhéil IFN-α craiceann (ELISA/qPCR), histeapaiteolaíocht craicinn (scóráil HE), tras-scríbhinn RNA-seq craiceann, anailís cnuasaithe cille imdhíonachta (sreabh-cíteaiméadracht/scRNA-seq) |
Pacáiste sonraí |
Sonraí amh, tuarascálacha anailíse, grianghraif chliniciúla, sleamhnáin histeolaíochta, sonraí RNA-seq, anailís bhithfhaisnéisíochta |
Hoimeolaíocht ardspeicis: Tá struchtúr craiceann, comhdhéanamh cille imdhíonachta agus cosán interferon cineál I macaques cynomolgus comhsheasmhach go mór le daoine. Soláthraíonn sé tuar éifeachtúlachta i bhfad níos iontaofa le haghaidh bitheolaíochta agus teiripí spriocdhírithe ná samhlacha creimirí, rud a laghdóidh an baol go gclisfeadh trialach cliniciúla go héifeachtach.
Dearadh ionduchtaithe dé-chonair: Trí fheidhm agonist TLR-7 agus ionradaíocht UVB a chomhcheangal, déanann sé gníomhachtú imdhíonachta dúchasach agus bladhmanna galair fhóta-íogair a athchaitheamh ag an am céanna, a dhéanann aithris níos fearr ar phataigineas casta CLE daonna ná samhlacha creimirí aon-ionduchtúcháin, agus táirgeann sé feinitíopaí galair níos iomláine agus cobhsaí.
Gníomhachtú cosáin TLR-7: Gníomhaíonn feidhmiú tráthúla agónaí TLR-7 cealla dendritic plasmacytoid agus freagairtí imdhíonachta dúchasacha sa chraiceann, rud a spreagann secretion IFN-α agus cascades autoimmune a thionscnamh, a atáirgeann príomhghnéithe imdhíoneolaíocha CLE.
Damáiste fíocháin faoi thiomáint UVB: Spreagann ionradaíocht UVB arís agus arís eile damáiste DNA keratinocyte agus scaoileadh autoantigen, a ardaíonn athlasadh áitiúil agus a dhéanann aithris ar chás an fhíorshaoil nuair a spreagann nochtadh UV loit CLE in othair nó a mhéadaíonn sé. Faoin sineirgíocht dé-chonair, cuireann an tsamhail an dá loit sceana tipiciúla (erythema, scálú, ramhrú) i láthair agus léirithe uath-imdhíonachta sistéamacha amhail antasubstaintí ardaithe frith-dsDNA.
Críochphointí caighdeánacha: Scóráil chliniciúil craicinn, scóráil histeapaiteolaíoch HE do dheirmitíteas comhéadain, agus cainníochtú serum ar antasubstaintí frith-dsDNA agus IFN-α.
Ard-thástálacha móilíneacha & ceallacha: Próifíliú tras-traipeolaíoch RNA-seq craicinn le haghaidh anailís sínithe interferon, agus cítoiméadracht sreafa / seicheamhú RNA aonchealla (scRNA-seq) le haghaidh cnuasaigh cille imdhíonacha mín sa chraiceann agus san fhuil imeallach.
Roghanna saincheaptha: Tá staining imdhíonfhluaraiseachta do thaisceadh coimpléascach imdhíonachta, braite painéil cítocín ilphléacs agus measúnachtaí fionnachtana bithmharcála ar fáil ar éileamh.
Módúlachtaí drugaí is infheidhme: Imdhíon-mhodaitheoirí tráthúla agus sistéamacha, coscairí JAK, bithloighic frith-IFNAR (eg anifrolumab), coscairí cosáin TLR, agus teiripí dírithe ar chealla B.
Céimeanna T&F is infheidhme: Ó bhailíochtú luath-sprioc agus comparáid ar chumas cumaisc luaidhe, go staidéir ríthábhachtacha cógaseolaíochta IND-chumasaithe. A bhuí le hábharthacht chliniciúil ard samhlacha NHP, is féidir leis na sonraí a ghintear torthaí réamhchliniciúla a nascadh go héifeachtach le trialacha cliniciúla, agus fianaise tacaíochta láidir a sholáthar le haghaidh feidhmeanna imscrúdaitheacha nua drugaí.
Saincheapadh solúbtha: Is féidir lenár bhfoireann eolaíoch dáileog agonist TLR-7, déine / minicíocht ionradaíochta UVB, an bealach riaracháin agus an sceideal dosála, agus an painéal measúnaithe críochphointe a oiriúnú de réir mheicníocht gníomhaíochta agus cuspóirí taighde do dhrugaí.
Comhlíonadh rialála: Is féidir staidéir a dhéanamh i gcomhréir dhlúth le prionsabail GLP, agus comhlíonann na táirgí insoláthartha go hiomlán ceanglais rialála an FDA, EMA agus NMPA.
Pacáiste sonraí caighdeánach: Sonraí amh, tuarascálacha anailíse foirmiúla, grianghraif chliniciúla craicinn, sleamhnáin histeolaíochta, torthaí ELISA, agus sonraí seicheamhaithe iomlána le hanailís bithfhaisnéisíochta (do staidéir omics). Tá na sonraí go léir inrianaithe go hiomlán agus réidh le haghaidh iniúchta le cur isteach an IND.