Kyke: 0 Skrywer: Werfredakteur Publiseertyd: 2026-11-03 Oorsprong: Werf
Xiaohe V&A 33 | Kliniese Evaluering en Terapeutiese Benaderings
Oorspronklik gepubliseer in Chinees op 4 Desember 2025. Hierdie kommentaar weerspieël inligting wat beskikbaar is vanaf 4 Desember 2025.
Veelvuldige sklerose (MS) is 'n immuun-gemedieerde inflammatoriese demyeliniserende siekte van die sentrale senuweestelsel (SNS). Dit begin gewoonlik in jong volwassenheid, dikwels tussen die ouderdomme van 20 en 40, en is meer algemeen by vroue. Frekwensie wissel oor geografiese streke en bevolkings heen, met hoër voorkoms wat gewoonlik op hoër breedtegrade waargeneem word.
Terugkeer-remitterende MS (RRMS), sekondêre progressiewe MS (SPMS) en primêre progressiewe MS (PPMS) beskryf die belangrikste siekteverloop. Radiologies geïsoleerde sindroom (RIS) en klinies geïsoleerde sindroom (CIS) beskryf duidelike beeldvorming of aanvanklike kliniese voorstellings wat toepaslike diagnostiese assessering vereis. Die historiese terme 'benigne' en 'malignant' beskryf die erns of verloop van die siekte eerder as ekwivalente kernfenotipes. [1]
Tabel 1. Kliniese voorstellings en siekteverloop van MS
Groepering |
Tik |
Kliniese en patologiese kenmerke |
Navorsingswaarnemings wat bronbevestiging vereis |
Aanvanklike aanbiedings |
RIS |
MRI letsels wat dui op demyelinisering sonder 'n ooreenstemmende kliniese demyeliniserende gebeurtenis. |
Verhoogde HLA-DRB5 en STAT6 uitdrukking in die optiese chiasma-streek. |
Aanvanklike aanbiedings |
GOS |
'n Eerste kliniese demyeliniserende gebeurtenis wat minstens 24 uur duur, sonder om andersins aan MS-diagnostiese kriteria te voldoen; daaropvolgende risiko wissel met MRI, CSF bevindinge en opvolg. |
CSF oligoklonale bande; verhoogde CD163 en IGHG1 uitdrukking in normaal-verskynende witstof (NAWM). |
Hoof siekte kursusse |
RRMS |
Terugvalle word afgewissel met gedeeltelike of volledige herstel; perifere immuun-sel infiltrasie is prominent in vroeë inflammatoriese letsels. |
Letsel hitte-skok proteïene HSPA1A/B en verhoogde CXCL12. |
Hoof siekte kursusse |
SPMS |
Progressiewe gestremdheid na 'n aanvanklik herhalende-remitterende kursus; chroniese letsels versamel en weefselherstel word minder effektief. |
Verhoogde CXCL2 en SNHG15 by letselmarges; verhoogde oligodendrosiet heterogeniteit. |
Hoof siekte kursusse |
PPMS |
Progressie vanaf aanvang, wat algemeen na ouderdom 40 voorkom; grysstofbetrokkenheid is 'n belangrike patologiese kenmerk. |
Grysstof TNF-sein en selektiewe verlies van CUX2-positiewe neurone. |
Historiese beskrywings |
Goedaardige MS |
Relatief min gestremdheid na 'n lang siekteduur, dikwels na ongeveer 15 jaar geassesseer; die beskrywing waarborg nie 'n stabiele toekomstige verloop nie. |
Normale metilering van die oligodendrosiet-oorlewingsgeassosieerde geen BCL2L2. |
Historiese beskrywings |
Kwaadaardige MS |
'n Vinnig aggressiewe kursus met ernstige gestremdheid en betrokkenheid van verskeie neurologiese sisteme. |
Verhoogde HLA-familie uitdrukking en veranderde STAT6-TGF-β sein. |
Die molekulêre waarnemings in die laaste kolom is navorsingsleidrade wat in hierdie artikel aangebied word, eerder as gevestigde subtipe-spesifieke diagnostiese toetse. Hul interpretasie hang af van die weefsel, kohort en eksperimentele metodes wat gebruik word.
Annualized recidiv rate (ARR), die Expanded Disability Status Scale (EDSS) en magnetiese resonansbeelding (MRI) is sentrale maatstawwe van siekte-aktiwiteit en gestremdheid. Aanvullende assesserings sluit in die Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), serebrospinale vloeistof (CSF) toetsing en kognitiewe maatreëls soos die Symbol Digit Modalities Test (SDMT).
Gereelde kliniese en MRI-monitering ondersteun assessering van geen bewyse van siekte-aktiwiteit (NEDA). Die algemeen gebruikte NEDA-3-definisie behels geen terugvalle, geen bevestigde gestremdheidsprogressie en geen nuwe MRI-aktiwiteit nie. Biomerkers kan addisionele inligting verskaf. Funksionele en kognitiewe assesserings help om effekte op die daaglikse lewe en lewenskwaliteit te karakteriseer. [2]
MS-ontwikkeling sluit gevestigde B-sel-gerigte behandeling in, ondersoekbenaderings tot B-selfunksie en immuunrekonstitusie, modulasie van aangebore immuniteit en strategieë vir neurale herstel. Tabel 2 behou die kategorieë en verteenwoordigende programme wat hier bespreek word, met meganismes en historiese status wat uitgeklaar is waar bewyse beskikbaar is. Status verwys na inligting wat teen 4 Desember 2025 beskikbaar is.
Tabel 2. Verteenwoordigende terapeutiese benaderings en programme
Kategorie |
Meganisme en kenmerke |
Verteenwoordigende terapie en historiese status |
Bevolkings- of ontwikkelingsrasionaal |
Gevestigde B-sel uitputting |
Anti-CD20-teenliggaampies wat CD20-positiewe B-selle uitput. |
Ofatumumab; goedgekeurde subkutane terapie. [3] |
Herhalende vorme van MS; selfadministrasie bied gerief. |
g-NK selterapie |
Allogene FcεRIγ-tekorte natuurlike doderselle; bestudeer met teenliggaambehandeling. |
IDP-023; fase 1b studie met IL-2 en ocrelizumab. [4] |
Vuurvaste primêre en sekondêre progressiewe MS; veiligheid en biologiese aktiwiteit onder evaluering. |
B-sel funksionele modulasie |
Mede-betrokkenheid van CD19 en FcγRIIb inhibeer B-sel aktiwiteit sonder uitputting. |
Obexelimab; fase 2 Maansteen. Aanvanklike resultate aangekondig Oktober 2025; Resultate van 24 weke word dan in Q1 2026 verwag. [5] |
Herhalende MS; funksionele regulering van B-selle. |
BTK inhibisie |
Moduleer B-sel en myeloïedsel sein; SSS-aktiwiteit hang af van die molekule. |
Tolebrutinib, evobrutinib en orelabrutinib; individuele programme het verskillende ontwikkelingsgeskiedenisse. Evobrutinib fase 3 proewe het nie hul primêre eindpunte bereik nie. [6] |
Herhalende of progressiewe MS, afhangende van program; perifere en SSS immuunmeganismes. |
CAR-T selterapie |
CD19-gerigte uitputting bedoel om volgehoue veranderinge in B-sel-immuniteit moontlik te maak. |
YTB323; vroeë kliniese ondersoek. |
Vuurvaste of hoogs aktiewe MS; voordeel-risiko profiel bly onder evaluering. |
Outoloë stamseloorplanting |
Kondisionering gevolg deur outoloë hematopoietiese stamseloorplanting (aHSCT) om immuunrekonstitusie te ondersteun. |
aHSCT; 'n opsie vir geselekteerde pasiënte. |
Noukeurig geselekteerde pasiënte met hoogs aktiewe siekte. |
CSF-1R inhibisie |
Ondersoekende modulasie van mikrogliale oorlewing of funksie. |
AXS-02; programidentiteit en vroeë kliniese status vereis bevestiging. |
Voorgestelde progressiewe MS-benadering gerig op aangebore immuun- en neurodegeneratiewe prosesse. |
Neurale beskerming en herstel |
Elezanumab bind afstotende leidingmolekule A (RGMa), 'n reguleerder van neurale regenerasie. |
Elezanumab; fase 2 RADIUS-R en RADIUS-P studies het nie aan hul primêre eindpunte voldoen nie. [7] |
Ondersoek vir funksionele herstel in herhalende en progressiewe MS. |
Ander inflammatoriese weë |
Orale IL-17AA/AF pad inhibisie. |
Zenas ondersoekprogram; preklinies, met kliniese toetrede beplan vir 2026. [5] |
Potensiële mondelinge benadering tot inflammatoriese aktiwiteit; MS-voordeel vereis kliniese evaluering. |
Ander inflammatoriese weë |
Orale, breinpenetrerende TYK2-inhibisie, gerig op sitokiensein deur die JAK-STAT-weg. |
Zenas ondersoekprogram; preklinies, met kliniese toetrede beplan vir 2026. [5] |
Potensiële perifere en SSS immuunmodulasie. |
Vir herstelstrategieë is oligodendrosiet-voorlopersel (OPC) differensiasie en hermiëlinering belangrike biologiese doelwitte. Programspesifieke meganismes en kliniese uitkomste behoort interpretasie van hul bydrae tot funksionele herstel te lei.
Eksperimentele outo-immuun enkefalomielitis (EAE) modelle word geëvalueer deur komplementêre neurologiese, patologiese en immuunuitlesings.
1. Kliniese puntetelling. Gedrag-gebaseerde telling van neurologiese tekorte en siekte erns is 'n kern doeltreffendheid eindpunt.
2. Histopatologie. Hematoksilien en eosien (H&E) kleuring assesseer inflammatoriese sel infiltrasie in die rugmurg. Luxol Fast Blue (LFB) kleuring evalueer demyelinisering. Immunofluoressensie deur gebruik te maak van gliale fibrillêre suurproteïen (GFAP) en geïoniseerde kalsiumbindende adaptermolekule 1 (IBA1) help om astrositiese en mikrogliale response te karakteriseer, geïnterpreteer met morfologie, verspreiding en kwantitatiewe maatreëls.
3. Immunologie en molekulêre biologie. Ensiem-gekoppelde immunosorbent-toets (ELISA), kwantitatiewe PCR (qPCR), vloeisitometrie, Western blotting en transkriptomiese volgordebepaling verskaf komplementêre meganistiese en farmakodinamiese inligting.
HKeyBio ontwikkel EAE-modelle deur 'n strategie wat oor veelvuldige spesies, stamme, meganismes en siekteverloop-fenotipes strek. Sy portefeulje sluit cynomolgus makaak-, muis- en rotmodelle in wat ontwerp is om verskillende vrae in MS-georiënteerde navorsing aan te spreek.
Tabel 3. HKeyBio EAE-modelportefeulje
Spesies en rasse |
EAE-model |
Model eienskappe |
Cynomolgus makaak |
MOG35-55-geïnduseerde EAE |
T-sel-dominant |
Cynomolgus makaak |
MOG1-125-geïnduseerde EAE |
B-sel en T-sel betrokkenheid |
C57BL/6 muis |
MOG1-125-geïnduseerde B-sel-afhanklike EAE |
B-sel en T-sel betrokkenheid |
C57BL/6 muis |
MOG35-55-geïnduseerde T-sel-afhanklike EAE |
T-sel-dominant |
SJL muis |
PLP-geïnduseerde terugval-remitterende EAE |
Terugkeer-remitterende kursus |
NOD muis |
MOG-geïnduseerde EAE met 'n sekondêre progressiewe kursus |
Progressiewe siekteverloop kenmerke |
Lewis rot |
MBP-geïnduseerde EAE |
T-sel-dominant |
MOG, miëlien oligodendrosiet glikoproteïen; PLP, proteolipiedproteïen; MBP, miëlien basiese proteïen. Modelseleksie moet die terapeutiese meganisme, spesie-farmakologie, siekteverloop en eindpunte relevant tot die ontwikkelingsvraag weerspieël. Verskillende EAE-modelle verskaf aanvullende inligting oor menslike MS.
Skrywer: Irene | Wetenskaplike oorsig: Ding Ying | Redakteur: Jing Yan
HKeyBio is 'n prekliniese kontraknavorsingsorganisasie wat spesialiseer in in vivo-doeltreffendheiddienste vir outo-immuunsiekte. Sy kern tegniese span bring meer as 20 jaar ondervinding in outo-immuun medisyne ontwikkeling. Die maatskappy is ISO 9001-gesertifiseer, met molekulêre, sellulêre, patologie-, kleindier- en analitiese toetsfasiliteite in Suzhou Industrial Park, en nie-menslike primaatnavorsingsfasiliteite in Guangxi en Suzhou.
HKeyBio het ongeveer 60 werknemers, met projekleiers met meesters- of doktorsgrade. Die span het ondervinding in die ondersteuning van meer as 300 ondersoekende nuwe medisyne (IND) toepassings en help vennote om komplekse vrae regdeur outo-immuun medisyne ontwikkeling en regulatoriese voorlegging aan te spreek.
· Meer as 30 nie-menslike primaatmodelle van outo-immuun siekte.
· Meer as 300 dieremodelle van outo-immuun siekte.
· Ervaring met die ondersteuning van meer as 300 outo-immuun siekte IND toepassings.
[1] Lublin FD et al. Definieer die kliniese verloop van veelvuldige sklerose: Die 2013-hersienings. Neurologie. 2014. Bron
[2] Herbasislyn geen bewyse van siekte-aktiwiteit (NEDA-3) as 'n voorspeller van langtermyn siekteverloop in 'n Noorse veelvuldige sklerose-populasie nie. Bron
[3] Novartis. FDA keur Kesimpta (ofatumumab) goed vir herhalende veelvuldige sklerose. 20 Augustus 2020. Bron
[4] Stanford. IDP-023 g-NK-selle plus okrelizumab in progressiewe veelvuldige sklerose. NCT06677710. Bron
[5] Zenas BioPharma. Fase 2 MoonStone lei tot herhalende veelvuldige sklerose. 27 Oktober 2025. Bron
[6] Merck KGaA. Opdatering oor fase III resultate vir evobrutinib in herhalende veelvuldige sklerose. 5 Desember 2023. Bron
[7] Gerandomiseerde studies van elezanumab bygevoeg tot standaardsorg in herhalende en progressiewe veelvuldige sklerose. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Bron
