Zobrazení: 0 Autor: Editor webu Čas publikování: 2026-11-03 Původ: místo
Xiaohe Otázky a odpovědi 33 | Klinické hodnocení a terapeutické přístupy
Původně publikováno v čínštině 4. prosince 2025. Tento komentář odráží informace dostupné k 4. prosinci 2025.
Roztroušená skleróza (RS) je imunitně zprostředkované zánětlivé demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS). Obvykle začíná v mladé dospělosti, často ve věku 20 až 40 let, a je častější u žen. Frekvence se v různých zeměpisných oblastech a populacích liší, přičemž vyšší prevalence je obecně pozorována ve vyšších zeměpisných šířkách.
Recidivující-remitující RS (RRMS), sekundárně progresivní RS (SPMS) a primárně progresivní RS (PPMS) popisují hlavní průběhy onemocnění. Radiologicky izolovaný syndrom (RIS) a klinicky izolovaný syndrom (CIS) popisují odlišné zobrazení nebo počáteční klinické projevy, které vyžadují odpovídající diagnostické posouzení. Historické termíny 'benigní' a 'maligní' popisují spíše závažnost nebo průběh onemocnění než ekvivalentní základní fenotypy. [1]
Tabulka 1. Klinické projevy a průběhy onemocnění RS
Seskupování |
Typ |
Klinické a patologické rysy |
Výzkumná pozorování vyžadující potvrzení zdroje |
Úvodní prezentace |
RIS |
MRI léze svědčící pro demyelinizaci bez odpovídající klinické demyelinizační příhody. |
Zvýšená exprese HLA-DRB5 a STAT6 v oblasti optického chiasmatu. |
Úvodní prezentace |
CIS |
První klinická demyelinizační příhoda trvající alespoň 24 hodin, aniž by jinak splňovala diagnostická kritéria MS; následné riziko se liší podle MRI, nálezů CSF a sledování. |
CSF oligoklonální pásy; zvýšená exprese CD163 a IGHG1 v normálně vypadající bílé hmotě (NAWM). |
Hlavní průběhy onemocnění |
RRMS |
Relapsy se střídají s částečným nebo úplným zotavením; infiltrace periferních imunitních buněk je výrazná u časných zánětlivých lézí. |
Lézní proteiny tepelného šoku HSPA1A/B a zvýšené CXCL12. |
Hlavní průběhy onemocnění |
SPMS |
Progresivní postižení po původně relaps-remitujícím kurzu; chronické léze se hromadí a oprava tkáně se stává méně efektivní. |
Zvýšené CXCL2 a SNHG15 na okrajích lézí; zvýšená heterogenita oligodendrocytů. |
Hlavní průběhy onemocnění |
PPMS |
Progrese od počátku, běžně se projevující po 40. roce věku; postižení šedé hmoty je důležitým patologickým rysem. |
Signalizace TNF šedé hmoty a selektivní ztráta CUX2-pozitivních neuronů. |
Historické deskriptory |
Benigní MS |
Relativně malá invalidita po delší době trvání onemocnění, často hodnocená přibližně po 15 letech; popis nezaručuje stabilní budoucí průběh. |
Normální methylace genu BCL2L2 spojeného s přežitím oligodendrocytů. |
Historické deskriptory |
Maligní čs |
Rychle agresivní průběh s těžkým postižením a postižením více neurologických systémů. |
Zvýšená exprese HLA-rodiny a změněná signalizace STAT6–TGF-β. |
Molekulární pozorování v posledním sloupci jsou výsledky výzkumu prezentované v tomto článku, spíše než zavedené diagnostické testy specifické pro podtyp. Jejich interpretace závisí na použité tkáni, kohortě a experimentálních metodách.
Anualizovaná míra relapsů (ARR), rozšířená škála stavu postižení (EDSS) a magnetická rezonance (MRI) jsou ústředními měřítky aktivity onemocnění a invalidity. Doplňková hodnocení zahrnují funkční kompozit roztroušené sklerózy (MSFC), testování mozkomíšního moku (CSF) a kognitivní měření, jako je test symbolových číslic (SDMT).
Pravidelné klinické monitorování a monitorování magnetickou rezonancí podporuje hodnocení, že neexistuje žádný důkaz aktivity onemocnění (NEDA). Běžně používaná definice NEDA-3 neobsahuje žádné relapsy, žádnou potvrzenou progresi invalidity a žádnou novou aktivitu MRI. Biomarkery mohou poskytnout další informace. Funkční a kognitivní hodnocení pomáhají charakterizovat účinky na každodenní život a kvalitu života. [2]
Vývoj RS zahrnuje zavedenou léčbu zaměřenou na B-buňky, výzkumné přístupy k funkci B-buněk a imunitní rekonstituci, modulaci vrozené imunity a strategie neurální opravy. Tabulka 2 zachovává kategorie a reprezentativní programy, o kterých se zde diskutuje, s objasněnými mechanismy a historickým stavem, pokud jsou k dispozici důkazy. Stav se týká informací dostupných do 4. prosince 2025.
Tabulka 2. Reprezentativní terapeutické přístupy a programy
Kategorie |
Mechanismus a vlastnosti |
Reprezentativní terapie a historický stav |
Populační nebo rozvojové odůvodnění |
Prokázaná deplece B-buněk |
Anti-CD20 protilátka depletující CD20-pozitivní B buňky. |
ofatumumab; schválená subkutánní terapie. [3] |
Recidivující formy RS; vlastní správa nabízí pohodlí. |
g-NK buněčná terapie |
Allogenní FcεRIy-deficientní přirozené zabíječské buňky; studováno s protilátkovou léčbou. |
IDP-023; studie fáze 1b s IL-2 a ocrelizumabem. [4] |
Refrakterní primárně a sekundárně progresivní RS; bezpečnost a biologická aktivita se hodnotí. |
Funkční modulace B-buněk |
Společné zapojení CD19 a FcyRIIb inhibuje aktivitu B-buněk bez vyčerpání. |
obexelimab; fáze 2 Měsíční kámen. První výsledky oznámeny v říjnu 2025; Výsledky za 24 týdnů se pak očekávají v 1. čtvrtletí 2026. [5] |
Recidivující MS; funkční regulace B buněk. |
BTK inhibice |
Moduluje signalizaci B-buněk a myeloidních buněk; Aktivita CNS závisí na molekule. |
tolebrutinib, evobrutinib a orelabrutinib; jednotlivé programy mají odlišnou historii vývoje. Studie fáze 3 s evobrutinibem nesplnily své primární cílové parametry. [6] |
Recidivující nebo progresivní MS, v závislosti na programu; periferních a CNS imunitních mechanismů. |
CAR-T buněčná terapie |
CD19-řízená deplece určená k umožnění trvalých změn v B-buněčné imunitě. |
YTB323; rané klinické vyšetření. |
Refrakterní nebo vysoce aktivní RS; profil přínosů a rizik zůstává předmětem hodnocení. |
Autologní transplantace kmenových buněk |
Kondicionování následované autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk (aHSCT) na podporu imunitní rekonstituce. |
aHSCT; možnost pro vybrané pacienty. |
Pečlivě vybraní pacienti s vysoce aktivním onemocněním. |
Inhibice CSF-1R |
Výzkumná modulace přežití nebo funkce mikroglií. |
AXS-02; identita programu a časný klinický stav vyžadují potvrzení. |
Navrhovaný progresivní přístup RS zaměřený na vrozené imunitní a neurodegenerativní procesy. |
Nervová ochrana a oprava |
Elezanumab váže odpudivou vodící molekulu A (RGMa), regulátor neurální regenerace. |
elezanumab; fáze 2 studií RADIUS-R a RADIUS-P nesplnily své primární cílové parametry. [7] |
Vyšetřováno pro funkční zotavení u recidivující a progresivní RS. |
Jiné zánětlivé cesty |
Orální inhibice dráhy IL-17AA/AF. |
výzkumný program Zenas; preklinické, s klinickým vstupem plánovaným na rok 2026. [5] |
Potenciální orální přístup k zánětlivé aktivitě; Přínos RS vyžaduje klinické hodnocení. |
Jiné zánětlivé cesty |
Orální inhibice TYK2 pronikající do mozku, cílená na cytokinovou signalizaci prostřednictvím dráhy JAK–STAT. |
výzkumný program Zenas; preklinické, s klinickým vstupem plánovaným na rok 2026. [5] |
Potenciální periferní a CNS imunitní modulace. |
Pro opravné strategie jsou důležitými biologickými cíli diferenciace a remyelinizace oligodendrocytových prekurzorových buněk (OPC). Mechanismy specifické pro program a klinické výsledky by měly být vodítkem pro interpretaci jejich příspěvku k funkčnímu zotavení.
Experimentální modely autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) jsou hodnoceny prostřednictvím komplementárních neurologických, patologických a imunitních výstupů.
1. Klinické hodnocení. Skórování neurologických deficitů a závažnosti onemocnění na základě chování je hlavním koncovým bodem účinnosti.
2. Histopatologie. Barvení hematoxylinem a eosinem (H&E) hodnotí infiltraci zánětlivých buněk v míše. Barvení Luxol Fast Blue (LFB) hodnotí demyelinizaci. Imunofluorescence využívající gliální fibrilární kyselý protein (GFAP) a ionizovanou vápníkovou vazebnou adaptorovou molekulu 1 (IBA1) pomáhá charakterizovat astrocytární a mikrogliální odezvy interpretované morfologií, distribucí a kvantitativními měřeními.
3. Imunologie a molekulární biologie. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), kvantitativní PCR (qPCR), průtoková cytometrie, Western blotting a transkriptomické sekvenování poskytují doplňkové mechanické a farmakodynamické informace.
HKeyBio vyvíjí modely EAE prostřednictvím strategie zahrnující více druhů, kmenů, mechanismů a fenotypů průběhu onemocnění. Její portfolio zahrnuje modely makaků, myší a potkanů, které jsou navrženy tak, aby řešily různé otázky ve výzkumu orientovaném na MS.
Tabulka 3. Portfolio modelů HKeyBio EAE
Druh a kmen |
Model EAE |
Charakteristika modelu |
Makak Cynomolgus |
EAE indukovaná MOG35–55 |
T-buňka dominantní |
Makak Cynomolgus |
EAE indukovaná MOG1–125 |
Postižení B-buněk a T-buněk |
Myš C57BL/6 |
EAE závislá na B-buňkách indukovaná MOG1–125 |
Postižení B-buněk a T-buněk |
Myš C57BL/6 |
EAE závislá na T-buňkách indukovaná MOG35–55 |
T-buňka dominantní |
SJL myš |
PLP-indukovaná relaps-remitující EAE |
Relaps-remitentní kurz |
myš NOD |
EAE indukovaná MOG se sekundárním progresivním průběhem |
Charakteristiky průběhu progresivního onemocnění |
Krysa Lewis |
EAE indukovaná MBP |
T-buňka dominantní |
MOG, myelinový oligodendrocytový glykoprotein; PLP, proteolipidový protein; MBP, myelinový bazický protein. Výběr modelu by měl odrážet terapeutický mechanismus, druhovou farmakologii, průběh onemocnění a koncové body relevantní pro otázku vývoje. Různé EAE modely poskytují doplňkové informace o lidské RS.
Autor: Irene | Vědecká recenze: Ding Ying | Střih: Jing Yan
HKeyBio je předklinická smluvní výzkumná organizace specializující se na in vivo služby účinnosti pro autoimunitní onemocnění. Její hlavní technický tým přináší více než 20 let zkušeností s vývojem autoimunitních léků. Společnost je certifikována podle ISO 9001 a má molekulární, buněčná, patologická zařízení, zařízení pro malá zvířata a analytická testovací zařízení v průmyslovém parku Suzhou a zařízení pro výzkum nehumánních primátů v Guangxi a Suzhou.
HKeyBio má přibližně 60 zaměstnanců, vedoucí projektů mají magisterský nebo doktorský titul. Tým má zkušenosti s podporou více než 300 zkoumaných aplikací nových léků (IND) a pomáhá partnerům řešit složité otázky během vývoje autoimunitních léků a předkládání regulačních orgánů.
· Více než 30 modelů autoimunitních onemocnění primátů.
· Více než 300 zvířecích modelů autoimunitních onemocnění.
· Zkušenosti s podporou více než 300 aplikací IND autoimunitních onemocnění.
[1] Lublin FD a kol. Definice klinického průběhu roztroušené sklerózy: Revize z roku 2013. Neurologie. 2014. Zdroj
[2] Rebaseline žádný důkaz aktivity onemocnění (NEDA-3) jako prediktor dlouhodobého průběhu onemocnění v norské populaci s roztroušenou sklerózou. Zdroj
[3] Novartis. FDA schvaluje Kesimptu (ofatumumab) pro relabující roztroušenou sklerózu. 20. srpna 2020. Zdroj
[4] Stanford. IDP-023 g-NK buňky plus ocrelizumab u progresivní roztroušené sklerózy. NCT06677710. Zdroj
[5] Zenas BioPharma. Fáze 2 MoonStone vede k relapsu roztroušené sklerózy. 27. října 2025. Zdroj
[6] Merck KGaA. Aktualizace výsledků fáze III pro evobrutinib u relabující roztroušené sklerózy. 5. prosince 2023. Zdroj
[7] Randomizované studie elezanumabu přidaly ke standardní péči u relabující a progresivní roztroušené sklerózy. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Zdroj
