Pregleda: 0 Autor: Urednik stranice Vrijeme objave: 2026-11-03 Porijeklo: stranica
Xiaohe Pitanja i odgovori 33 | Klinička procjena i terapijski pristupi
Izvorno objavljeno na kineskom 4. prosinca 2025. Ovaj komentar odražava informacije dostupne od 4. prosinca 2025.
Multipla skleroza (MS) je imunološki posredovana upalna demijelinizirajuća bolest središnjeg živčanog sustava (SŽS). Obično počinje u mladoj odrasloj dobi, često između 20. i 40. godine, a češći je u žena. Učestalost varira ovisno o zemljopisnim regijama i populacijama, s većom prevalencijom općenito uočenom na višim geografskim širinama.
Relapsno-remitentna MS (RRMS), sekundarno progresivna MS (SPMS) i primarno progresivna MS (PPMS) opisuju glavne tokove bolesti. Radiološki izolirani sindrom (RIS) i klinički izolirani sindrom (CIS) opisuju različite slike ili početne kliničke prezentacije koje zahtijevaju odgovarajuću dijagnostičku procjenu. Povijesni izrazi 'benigni' i 'maligni' opisuju ozbiljnost ili tijek bolesti, a ne ekvivalentne temeljne fenotipove. [1]
Tablica 1. Klinička slika i tijek bolesti MS-a
Grupiranje |
Tip |
Klinička i patološka obilježja |
Istraživačka opažanja koja zahtijevaju potvrdu izvora |
Početne prezentacije |
RIS |
MRI lezije koje upućuju na demijelinizaciju bez odgovarajućeg kliničkog događaja demijelinizacije. |
Povećana ekspresija HLA-DRB5 i STAT6 u području optičke kijazme. |
Početne prezentacije |
CIS |
Prvi klinički demijelinizacijski događaj koji je trajao najmanje 24 sata, a da inače nije udovoljio MS dijagnostičkim kriterijima; naknadni rizik ovisi o MRI, nalazima CSF-a i praćenju. |
CSF oligoklonalne trake; povećana ekspresija CD163 i IGHG1 u normalnoj bijeloj tvari (NAWM). |
Glavni tokovi bolesti |
RRMS |
Recidivi se izmjenjuju s djelomičnim ili potpunim oporavkom; infiltracija perifernih imunoloških stanica je izražena u ranim upalnim lezijama. |
Lezijski proteini toplinskog udara HSPA1A/B i povećani CXCL12. |
Glavni tokovi bolesti |
SPMS |
Progresivna onesposobljenost nakon inicijalno relapsno-remitentnog tijeka; kronične lezije se nakupljaju i popravak tkiva postaje manje učinkovit. |
Povećani CXCL2 i SNHG15 na rubovima lezije; povećana heterogenost oligodendrocita. |
Glavni tokovi bolesti |
PPMS |
Progresija od početka, obično se pojavljuje nakon 40. godine života; uključenost sive tvari je važna patološka značajka. |
TNF signalizacija sive tvari i selektivni gubitak CUX2-pozitivnih neurona. |
Povijesni deskriptori |
Benigni MS |
Relativno mali invaliditet nakon produljenog trajanja bolesti, često procijenjen nakon otprilike 15 godina; opis ne jamči stabilan budući tok. |
Normalna metilacija gena BCL2L2 povezanog s preživljavanjem oligodendrocita. |
Povijesni deskriptori |
Maligna MS |
Brzo agresivan tijek s teškim onesposobljenjem i uključivanjem više neuroloških sustava. |
Povećana ekspresija HLA-obitelji i promijenjena STAT6–TGF-β signalizacija. |
Molekularna opažanja u posljednjem stupcu su tragovi istraživanja predstavljeni u ovom članku, a ne utvrđeni dijagnostički testovi specifični za podtip. Njihovo tumačenje ovisi o korištenom tkivu, kohorti i eksperimentalnim metodama.
Godišnja stopa relapsa (ARR), proširena skala statusa invaliditeta (EDSS) i magnetska rezonancija (MRI) središnje su mjere aktivnosti bolesti i invaliditeta. Komplementarne procjene uključuju funkcionalni kompozit za multiplu sklerozu (MSFC), testiranje cerebrospinalne tekućine (CSF) i kognitivne mjere kao što je test modaliteta znakova simbola (SDMT).
Redoviti klinički i MRI nadzor podupire procjenu da nema dokaza o aktivnosti bolesti (NEDA). Često korištena NEDA-3 definicija ne uključuje recidive, nema potvrđene progresije invaliditeta i nema nove MRI aktivnosti. Biomarkeri mogu pružiti dodatne informacije. Funkcionalne i kognitivne procjene pomažu karakterizirati učinke na svakodnevni život i kvalitetu života. [2]
Razvoj MS-a obuhvaća uspostavljeno liječenje usmjereno na B-stanice, istraživačke pristupe funkciji B-stanica i obnovi imunološkog sustava, modulaciju urođene imunosti i strategije za neuralni popravak. Tablica 2 zadržava kategorije i reprezentativne programe o kojima se ovdje govori, s razjašnjenim mehanizmima i povijesnim statusom tamo gdje su dokazi dostupni. Status se odnosi na informacije dostupne do 4. prosinca 2025.
Tablica 2. Reprezentativni terapijski pristupi i programi
Kategorija |
Mehanizam i karakteristike |
Reprezentativna terapija i povijesni status |
Obrazloženje stanovništva ili razvoja |
Utvrđena deplecija B-stanica |
Anti-CD20 antitijelo iscrpljuje CD20-pozitivne B stanice. |
ofatumumab; odobrena supkutana terapija. [3] |
Relapsirajući oblici MS-a; samouprava nudi pogodnost. |
terapija g-NK stanicama |
Alogene FcεRIγ-deficijentne prirodne stanice ubojice; proučavan s liječenjem antitijelima. |
IDP-023; faza 1b studije s IL-2 i okrelizumabom. [4] |
Refraktorna primarna i sekundarna progresivna MS; sigurnost i biološka aktivnost u evaluaciji. |
Funkcionalna modulacija B-stanica |
Zajednički angažman CD19 i FcγRIIb inhibira aktivnost B-stanica bez iscrpljivanja. |
Obexelimab; faza 2 Mjesečev kamen. Početni rezultati objavljeni u listopadu 2025.; 24-tjedni rezultati tada se očekuju u prvom tromjesečju 2026. [5] |
recidivna MS; funkcionalna regulacija B stanica. |
BTK inhibicija |
Modulira signalizaciju B-stanica i mijeloidnih stanica; Aktivnost CNS-a ovisi o molekuli. |
Tolebrutinib, evobrutinib i orelabrutinib; pojedinačni programi imaju različite povijesti razvoja. Ispitivanja faze 3 evobrutiniba nisu postigla svoje primarne krajnje točke. [6] |
Recidivirajuća ili progresivna MS, ovisno o programu; periferni i CNS imunološki mehanizmi. |
Terapija CAR-T stanicama |
Deplecija usmjerena na CD19 namijenjena omogućavanju trajnih promjena u imunitetu B-stanica. |
YTB323; rano kliničko ispitivanje. |
Refraktorna ili visoko aktivna MS; Profil korist-rizik ostaje u evaluaciji. |
Autologna transplantacija matičnih stanica |
Kondicioniranje nakon kojeg slijedi autologna transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (aHSCT) za potporu imunološke rekonstitucije. |
aHSCT; opcija za odabrane pacijente. |
Pažljivo odabrani pacijenti s visoko aktivnom bolešću. |
inhibicija CSF-1R |
Istraživačka modulacija preživljavanja ili funkcije mikroglije. |
AXS-02; identitet programa i rani klinički status zahtijevaju potvrdu. |
Predloženi progresivni MS pristup usmjeren na urođene imunološke i neurodegenerativne procese. |
Neuralna zaštita i popravak |
Elezanumab veže odbojnu vodeću molekulu A (RGMa), regulator neuralne regeneracije. |
Elezanumab; faze 2 studija RADIUS-R i RADIUS-P nisu ispunile svoje primarne krajnje točke. [7] |
Ispitivan funkcionalni oporavak kod recidivirajuće i progresivne MS. |
Drugi upalni putevi |
Oralna inhibicija puta IL-17AA/AF. |
Zenas istraživački program; pretklinički, s kliničkim ulaskom planiranim za 2026. [5] |
Potencijalni oralni pristup upalnoj aktivnosti; Dobrobit MS zahtijeva kliničku procjenu. |
Drugi upalni putevi |
Oralna inhibicija TYK2 koja prodire u mozak, usmjerava signaliziranje citokina putem JAK–STAT puta. |
Zenas istraživački program; pretklinički, s kliničkim ulaskom planiranim za 2026. [5] |
Potencijalna periferna i imunološka modulacija CNS-a. |
Za strategije popravka, diferencijacija i remijelinacija stanica prekursora oligodendrocita (OPC) važni su biološki ciljevi. Mehanizmi specifični za program i klinički ishodi trebali bi voditi tumačenje njihovog doprinosa funkcionalnom oporavku.
Eksperimentalni modeli autoimunog encefalomijelitisa (EAE) procjenjuju se komplementarnim neurološkim, patološkim i imunološkim očitanjima.
1. Kliničko bodovanje. Bodovanje neuroloških nedostataka i ozbiljnosti bolesti temeljeno na ponašanju ključna je krajnja točka učinkovitosti.
2. Histopatologija. Bojanje hematoksilinom i eozinom (H&E) procjenjuje infiltraciju upalnih stanica u leđnoj moždini. Luxol Fast Blue (LFB) bojenje procjenjuje demijelinizaciju. Imunofluorescencija pomoću glijalnog fibrilarnog kiselog proteina (GFAP) i ionizirane molekule adaptera 1 za vezanje kalcija (IBA1) pomaže karakterizirati astrocitne i mikroglijalne odgovore, tumačene morfologijom, distribucijom i kvantitativnim mjerama.
3. Imunologija i molekularna biologija. Imunoenzimski test (ELISA), kvantitativni PCR (qPCR), protočna citometrija, Western blotting i transkriptomsko sekvenciranje pružaju komplementarne mehaničke i farmakodinamičke informacije.
HKeyBio razvija EAE modele kroz strategiju koja obuhvaća više vrsta, sojeva, mehanizama i fenotipova tijeka bolesti. Njegov portfelj uključuje modele makaki cynomolgus, miševa i štakora dizajnirane za rješavanje različitih pitanja u istraživanju usmjerenom na MS.
Tablica 3. Portfelj modela HKeyBio EAE
Vrsta i soj |
EAE model |
Karakteristike modela |
Cynomolgus makaki |
EAE izazvan MOG35–55 |
T-stanice dominantne |
Cynomolgus makaki |
EAE izazvan MOG1–125 |
Zahvaćenost B-stanica i T-stanica |
C57BL/6 miš |
EAE ovisan o B-stanicama izazvan MOG1–125 |
Zahvaćenost B-stanica i T-stanica |
C57BL/6 miš |
EAE ovisan o T-stanicama izazvan MOG35–55 |
T-stanice dominantne |
SJL miš |
PLP-induciran relapsno-remitentni EAE |
Relapsno-remitentni tijek |
NOD miš |
EAE izazvan MOG-om sa sekundarno progresivnim tijekom |
Značajke progresivnog tijeka bolesti |
Lewis štakor |
MBP-induciran EAE |
T-stanice dominantne |
MOG, mijelinski oligodendrocitni glikoprotein; PLP, proteolipidni protein; MBP, bazični protein mijelina. Odabir modela trebao bi odražavati terapijski mehanizam, farmakologiju vrste, tijek bolesti i krajnje točke relevantne za pitanje razvoja. Različiti modeli EAE pružaju komplementarne informacije o MS-u kod ljudi.
Autor: Irene | Znanstvena recenzija: Ding Ying | Urednik: Jing Yan
HKeyBio je predklinička ugovorna istraživačka organizacija specijalizirana za usluge in vivo učinkovitosti za autoimune bolesti. Njegov glavni tehnički tim donosi više od 20 godina iskustva u razvoju autoimunih lijekova. Tvrtka ima certifikat ISO 9001, s objektima za molekularna, stanična, patološka, mala i analitička ispitivanja u industrijskom parku Suzhou i objektima za istraživanje neljudskih primata u Guangxiju i Suzhou.
HKeyBio ima oko 60 zaposlenih, a voditelji projekata imaju magisterij ili doktorat. Tim ima iskustvo podržavajući više od 300 aplikacija za istražne nove lijekove (IND) i pomaže partnerima u rješavanju složenih pitanja tijekom razvoja autoimunih lijekova i podnošenja propisa.
· Više od 30 modela autoimunih bolesti kod primata koji nisu ljudi.
· Više od 300 životinjskih modela autoimunih bolesti.
· Iskustvo u podršci za više od 300 IND aplikacija za autoimune bolesti.
[1] Lublin FD i sur. Definiranje kliničkog tijeka multiple skleroze: Revizije iz 2013. Neurologija. 2014. Izvor
[2] Rebazeline bez dokaza o aktivnosti bolesti (NEDA-3) kao prediktor dugoročnog tijeka bolesti u norveškoj populaciji s multiplom sklerozom. Izvor
[3] Novartis. FDA odobrava Kesimptu (ofatumumab) za recidiv multiple skleroze. 20. kolovoza 2020. Izvor
[4] Stanford. IDP-023 g-NK stanice plus okrelizumab u progresivnoj multiploj sklerozi. NCT06677710. Izvor
[5] Zenas BioPharma. Faza 2 MoonStone rezultira recidivom multiple skleroze. 27. listopada 2025. Izvor
[6] Merck KGaA. Ažuriranje rezultata faze III za evobrutinib u recidivirajućoj multiploj sklerozi. 5. prosinca 2023. Izvor
[7] Randomizirane studije elezanumaba dodane standardu skrbi za relapsirajuću i progresivnu multiplu sklerozu. Ann Neurol. 2025;98:590-602. Izvor
