Visninger: 0 Forfatter: Webstedsredaktør Publiceringstidspunkt: 2026-11-03 Oprindelse: websted
Xiaohe Q&A 33 | Klinisk evaluering og terapeutiske tilgange
Oprindeligt udgivet på kinesisk den 4. december 2025. Denne kommentar afspejler oplysninger, der er tilgængelige fra den 4. december 2025.
Multipel sklerose (MS) er en immunmedieret inflammatorisk demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet (CNS). Det begynder almindeligvis i ung voksen alder, ofte mellem 20 og 40 år, og er mere almindeligt hos kvinder. Hyppigheden varierer på tværs af geografiske regioner og populationer, med højere prævalens generelt observeret på højere breddegrader.
Relapsing-remitting MS (RRMS), sekundær progressiv MS (SPMS) og primær progressiv MS (PPMS) beskriver de vigtigste sygdomsforløb. Radiologisk isoleret syndrom (RIS) og klinisk isoleret syndrom (CIS) beskriver forskellige billeddannelser eller indledende kliniske præsentationer, der kræver passende diagnostisk vurdering. De historiske termer 'godartet' og 'ondartet' beskriver sygdommens sværhedsgrad eller forløb snarere end tilsvarende kernefænotyper. [1]
Tabel 1. Kliniske præsentationer og sygdomsforløb af MS
Gruppering |
Type |
Kliniske og patologiske træk |
Forskningsobservationer, der kræver kildebekræftelse |
Indledende præsentationer |
RIS |
MR-læsioner, der tyder på demyelinisering uden en tilsvarende klinisk demyeliniserende hændelse. |
Øget HLA-DRB5- og STAT6-ekspression i den optiske chiasme-region. |
Indledende præsentationer |
CIS |
En første klinisk demyeliniserende hændelse, der varer mindst 24 timer, uden på anden måde at opfylde MS-diagnostiske kriterier; efterfølgende risiko varierer med MR, CSF-fund og opfølgning. |
CSF oligoklonale bånd; øget CD163 og IGHG1 ekspression i normalt forekommende hvidt stof (NAWM). |
Primære sygdomsforløb |
RRMS |
Tilbagefald veksler med delvis eller fuldstændig genopretning; perifer immuncelleinfiltration er fremtrædende i tidlige inflammatoriske læsioner. |
Læsionale varmechokproteiner HSPA1A/B og øget CXCL12. |
Primære sygdomsforløb |
SPMS |
Progressivt handicap efter et oprindeligt tilbagefaldende-remitterende forløb; kroniske læsioner ophobes, og vævsreparation bliver mindre effektiv. |
Øget CXCL2 og SNHG15 ved læsionsmargener; øget oligodendrocytheterogenitet. |
Primære sygdomsforløb |
PPMS |
Progression fra debut, almindeligvis fremtrædende efter 40 års alderen; involvering af grå substans er et vigtigt patologisk træk. |
Gråstof TNF-signalering og selektivt tab af CUX2-positive neuroner. |
Historiske beskrivelser |
Godartet MS |
Relativt lille invaliditet efter længere sygdomsvarighed, ofte vurderet efter ca. 15 år; beskrivelsen garanterer ikke et stabilt fremtidigt forløb. |
Normal methylering af det oligodendrocyt-overlevelsesassocierede gen BCL2L2. |
Historiske beskrivelser |
Ondartet MS |
Et hurtigt aggressivt forløb med svær funktionsnedsættelse og involvering af flere neurologiske systemer. |
Øget HLA-familieekspression og ændret STAT6-TGF-β-signalering. |
De molekylære observationer i den sidste kolonne er forskningsresultater, der præsenteres i denne artikel, snarere end etablerede subtype-specifikke diagnostiske tests. Deres fortolkning afhænger af det anvendte væv, kohorte og eksperimentelle metoder.
Annualiseret tilbagefaldsrate (ARR), Expanded Disability Status Scale (EDSS) og magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) er centrale mål for sygdomsaktivitet og handicap. Supplerende vurderinger omfatter Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), cerebrospinalvæske (CSF) test og kognitive mål såsom Symbol Digit Modalities Test (SDMT).
Regelmæssig klinisk og MR-monitorering understøtter vurdering af ingen tegn på sygdomsaktivitet (NEDA). Den almindeligt anvendte NEDA-3 definition omfatter ingen tilbagefald, ingen bekræftet handicapprogression og ingen ny MR-aktivitet. Biomarkører kan give yderligere information. Funktionelle og kognitive vurderinger hjælper med at karakterisere effekter på dagligdagen og livskvaliteten. [2]
MS-udvikling omfatter etableret B-celle-styret behandling, undersøgelsestilgange til B-cellefunktion og immunrekonstitution, modulering af medfødt immunitet og strategier til neural reparation. Tabel 2 bevarer de kategorier og repræsentative programmer, der er diskuteret her, med mekanismer og historisk status afklaret, hvor beviser er tilgængelige. Status henviser til oplysninger, der er tilgængelige senest den 4. december 2025.
Tabel 2. Repræsentative terapeutiske tilgange og programmer
Kategori |
Mekanisme og funktioner |
Repræsentativ terapi og historisk status |
Befolknings- eller udviklingsrationale |
Etableret B-celle udtømning |
Anti-CD20-antistof, der udtømmer CD20-positive B-celler. |
Ofatumumab; godkendt subkutan behandling. [3] |
Tilbagevendende former for MS; selvadministration byder på bekvemmelighed. |
g-NK celleterapi |
Allogene FcεRIγ-deficiente naturlige dræberceller; undersøgt med antistofbehandling. |
IDP-023; fase 1b studie med IL-2 og ocrelizumab. [4] |
Refraktær primær og sekundær progressiv MS; sikkerhed og biologisk aktivitet under evaluering. |
B-celle funktionel modulering |
Co-engagement af CD19 og FcyRIIb hæmmer B-celleaktivitet uden udtømning. |
Obexelimab; fase 2 MoonStone. Indledende resultater offentliggjort oktober 2025; 24-ugers resultater derefter forventet i 1. kvartal 2026. [5] |
recidiverende MS; funktionel regulering af B-celler. |
BTK hæmning |
Modulerer B-celle og myeloid-celle signalering; CNS-aktivitet afhænger af molekylet. |
Tolebrutinib, evobrutinib og orelabrutinib; individuelle programmer har en særskilt udviklingshistorie. Evobrutinib fase 3-forsøg opfyldte ikke deres primære endepunkter. [6] |
Recidiverende eller progressiv MS, afhængigt af program; perifere og CNS immunmekanismer. |
CAR-T celleterapi |
CD19-styret udtømning beregnet til at muliggøre vedvarende ændringer i B-celleimmunitet. |
YTB323; tidlig klinisk undersøgelse. |
Ildfast eller højaktiv MS; benefit/risk-profilen er fortsat under evaluering. |
Autolog stamcelletransplantation |
Konditionering efterfulgt af autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (aHSCT) for at understøtte immunrekonstitution. |
aHSCT; en mulighed for udvalgte patienter. |
Nøje udvalgte patienter med højaktiv sygdom. |
CSF-1R inhibering |
Undersøgelsesmodulation af mikroglial overlevelse eller funktion. |
AXS-02; programidentitet og tidlig klinisk status kræver bekræftelse. |
Foreslået progressiv MS-tilgang rettet mod medfødte immun- og neurodegenerative processer. |
Neural beskyttelse og reparation |
Elezanumab binder frastødende vejledende molekyle A (RGMa), en regulator af neural regenerering. |
Elezanumab; fase 2 RADIUS-R og RADIUS-P undersøgelser opfyldte ikke deres primære endepunkter. [7] |
Undersøgt for funktionel bedring ved recidiverende og progressiv MS. |
Andre inflammatoriske veje |
Oral IL-17AA/AF pathway inhibering. |
Zenas undersøgelsesprogram; præklinisk, med klinisk start planlagt i 2026. [5] |
Potentiel oral tilgang til inflammatorisk aktivitet; MS fordel kræver klinisk evaluering. |
Andre inflammatoriske veje |
Oral, hjernepenetrerende TYK2-hæmning, målrettet cytokinsignalering gennem JAK-STAT-vejen. |
Zenas undersøgelsesprogram; præklinisk, med klinisk start planlagt i 2026. [5] |
Potentiel perifer og CNS immunmodulation. |
For reparationsstrategier er differentiering og remyelinisering af oligodendrocyt-precursorceller (OPC) vigtige biologiske mål. Programspecifikke mekanismer og kliniske resultater bør vejlede fortolkningen af deres bidrag til funktionel genopretning.
Eksperimentelle modeller for autoimmun encephalomyelitis (EAE) evalueres gennem komplementære neurologiske, patologiske og immune udlæsninger.
1. Klinisk scoring. Adfærdsbaseret scoring af neurologiske mangler og sygdommens sværhedsgrad er et centralt effektmål.
2. Histopatologi. Hæmatoxylin og eosin (H&E) farvning vurderer inflammatorisk celleinfiltration i rygmarven. Luxol Fast Blue (LFB)-farvning evaluerer demyelinisering. Immunfluorescens ved hjælp af glialfibrillært surt protein (GFAP) og ioniseret calciumbindende adaptermolekyle 1 (IBA1) hjælper med at karakterisere astrocytiske og mikrogliale responser, fortolket med morfologi, distribution og kvantitative mål.
3. Immunologi og molekylærbiologi. Enzym-linked immunosorbent assay (ELISA), kvantitativ PCR (qPCR), flowcytometri, Western blotting og transkriptomisk sekventering giver komplementær mekanistisk og farmakodynamisk information.
HKeyBio udvikler EAE-modeller gennem en strategi, der spænder over flere arter, stammer, mekanismer og sygdomsforløbsfænotyper. Dens portefølje inkluderer cynomolgus-makak-, mus- og rottemodeller designet til at løse forskellige spørgsmål i MS-orienteret forskning.
Tabel 3. HKeyBio EAE modelportefølje
Arter og stamme |
EAE model |
Model egenskaber |
Cynomolgus makak |
MOG35-55-induceret EAE |
T-celle-dominant |
Cynomolgus makak |
MOG1-125-induceret EAE |
B-celle og T-celle involvering |
C57BL/6 mus |
MOG1-125-induceret B-celleafhængig EAE |
B-celle og T-celle involvering |
C57BL/6 mus |
MOG35-55-induceret T-celleafhængig EAE |
T-celle-dominant |
SJL mus |
PLP-induceret relapsing-remitting EAE |
Tilbagefaldende-remitterende forløb |
NOD mus |
MOG-induceret EAE med et sekundært progressivt forløb |
Progressive sygdomsforløbstræk |
Lewis rotte |
MBP-induceret EAE |
T-celle-dominant |
MOG, myelin oligodendrocytglycoprotein; PLP, proteolipidprotein; MBP, myelin basisk protein. Modelvalg bør afspejle den terapeutiske mekanisme, artsfarmakologi, sygdomsforløb og endepunkter, der er relevante for udviklingsspørgsmålet. Forskellige EAE-modeller giver supplerende information om human MS.
Forfatter: Irene | Videnskabelig gennemgang: Ding Ying | Redaktør: Jing Yan
HKeyBio er en præklinisk kontraktforskningsorganisation med speciale i in vivo-effektivitetstjenester til autoimmun sygdom. Dets tekniske kerneteam har mere end 20 års erfaring med udvikling af autoimmune lægemidler. Virksomheden er ISO 9001-certificeret med molekylære, cellulære, patologi-, smådyr- og analytiske testfaciliteter i Suzhou Industrial Park og ikke-menneskelige primatforskningsfaciliteter i Guangxi og Suzhou.
HKeyBio har cirka 60 ansatte, med projektledere med master- eller doktorgrader. Holdet har erfaring med at understøtte mere end 300 IND-applikationer og hjælper partnere med at løse komplekse spørgsmål gennem udvikling af autoimmune lægemidler og reguleringsindsendelse.
· Mere end 30 ikke-menneskelige primatmodeller af autoimmun sygdom.
· Mere end 300 dyremodeller af autoimmun sygdom.
· Erfaring med at understøtte mere end 300 autoimmun sygdom IND applikationer.
[1] Lublin FD et al. Definition af det kliniske forløb af multipel sklerose: 2013-revisionerne. Neurologi. 2014. Kilde
[2] Rebaseline ingen evidens for sygdomsaktivitet (NEDA-3) som en prædiktor for langsigtet sygdomsforløb i en norsk dissemineret sklerosepopulation. Kilde
[3] Novartis. FDA godkender Kesimpta (ofatumumab) til recidiverende multipel sklerose. 20. august 2020. Kilde
[4] Stanford. IDP-023 g-NK-celler plus ocrelizumab i progressiv multipel sklerose. NCT06677710. Kilde
[5] Zenas BioPharma. Fase 2 MoonStone resulterer i recidiverende multipel sklerose. 27. oktober 2025. Kilde
[6] Merck KGaA. Opdatering om fase III-resultater for evobrutinib ved recidiverende multipel sklerose. 5. december 2023. Kilde
[7] Randomiserede undersøgelser af elezanumab tilføjet til standardbehandling ved recidiverende og progressiv dissemineret sklerose. Ann Neurol. 2025;98:590-602. Kilde
