Megtekintések: 0 Szerző: Site Editor Közzététel ideje: 2026-11-03 Eredet: Telek
Xiaohe Q&A 33 | Klinikai értékelés és terápiás megközelítések
Eredetileg kínai nyelven 2025. december 4-én tették közzé. Ez a kommentár a 2025. december 4-én elérhető információkat tükrözi.
A sclerosis multiplex (MS) a központi idegrendszer (CNS) immunmediált gyulladásos demyelinisatiós betegsége. Általában fiatal felnőttkorban kezdődik, gyakran 20 és 40 év között, és gyakoribb a nőknél. A gyakoriság földrajzi régiónként és populációnként változik, és általában magasabb szélességeken figyelhető meg nagyobb előfordulás.
A relapszus-remittáló MS (RRMS), a másodlagos progresszív SM (SPMS) és az elsődleges progresszív MS (PPMS) leírják a betegség fő lefolyását. A radiológiailag izolált szindróma (RIS) és a klinikailag izolált szindróma (CIS) eltérő képalkotást vagy kezdeti klinikai megjelenést ír le, amely megfelelő diagnosztikai értékelést igényel. A „jóindulatú” és „rosszindulatú” történelmi kifejezések inkább a betegség súlyosságát vagy lefolyását írják le, semmint az egyenértékű magfenotípusokat. [1]
1. táblázat. Az SM klinikai képei és lefolyása
Csoportosítás |
Írja be |
Klinikai és patológiai jellemzők |
Forrás megerősítést igénylő kutatási megfigyelések |
Kezdeti előadások |
RIS |
Demyelinizációra utaló MRI elváltozások megfelelő klinikai demyelinisatiós esemény nélkül. |
Fokozott HLA-DRB5 és STAT6 expresszió az optikai chiasm régióban. |
Kezdeti előadások |
CIS |
Az első klinikai demyelinizációs esemény, amely legalább 24 óráig tart, anélkül, hogy egyébként megfelelne az SM diagnosztikai kritériumainak; a későbbi kockázat az MRI-től, a CSF-leletektől és a nyomon követéstől függően változik. |
CSF oligoklonális sávok; megnövekedett CD163 és IGHG1 expresszió normál megjelenésű fehérállományban (NAWM). |
A betegség fő lefolyása |
RRMS |
A visszaesések részleges vagy teljes gyógyulással váltakoznak; A perifériás immunsejtek infiltrációja kiemelkedő a korai gyulladásos elváltozásokban. |
A léziós hősokk fehérjék HSPA1A/B és megnövekedett CXCL12. |
A betegség fő lefolyása |
SPMS |
Progresszív rokkantság kezdetben visszaeső-remissziós lefolyás után; krónikus elváltozások halmozódnak fel, és a szövetek helyreállítása kevésbé hatékony. |
Megnövekedett CXCL2 és SNHG15 a lézió szélén; fokozott oligodendrocita heterogenitás. |
A betegség fő lefolyása |
PPMS |
Progresszió a kezdetektől, általában 40 éves kor után jelentkezik; A szürkeállomány érintettsége fontos kóros jellemző. |
Szürke-anyag TNF jelátvitel és a CUX2-pozitív neuronok szelektív elvesztése. |
Történelmi leírók |
Jóindulatú MS |
Viszonylag csekély rokkantság hosszan tartó betegség után, gyakran körülbelül 15 év után értékelik; a leírás nem garantálja a stabil jövőbeli pályát. |
Az oligodendrocita túléléshez kapcsolódó BCL2L2 gén normál metilációja. |
Történelmi leírók |
Rosszindulatú SM |
Gyorsan agresszív lefolyás súlyos fogyatékossággal és több neurológiai rendszer érintettségével. |
Fokozott HLA-család expresszió és megváltozott STAT6-TGF-β jelátvitel. |
Az utolsó oszlopban található molekuláris megfigyelések az ebben a cikkben bemutatott kutatási eredmények, nem pedig megállapított altípus-specifikus diagnosztikai tesztek. Értelmezésük az alkalmazott szövettől, kohorsztól és kísérleti módszerektől függ.
Az éves relapszusarány (ARR), az Expanded Disability Status Scale (EDSS) és a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) a betegség aktivitásának és rokkantságának központi mérőszámai. A kiegészítő értékelések közé tartozik a Sclerosis Multiplex Functional Composite (MSFC), a cerebrospinális folyadék (CSF) vizsgálata és a kognitív mérések, például a Symbol Digit Modalities Test (SDMT).
A rendszeres klinikai és MRI monitorozás támogatja annak értékelését, hogy nincs bizonyíték a betegség aktivitására (NEDA). Az általánosan használt NEDA-3 definíció nem tartalmazza a relapszusokat, a rokkantság megerősített progresszióját és az új MRI aktivitást. A biomarkerek további információkkal szolgálhatnak. A funkcionális és kognitív értékelések segítenek a mindennapi életre és az életminőségre gyakorolt hatások jellemzésében. [2]
Az SM-kifejlődés magában foglalja a bevett B-sejt-irányított kezelést, a B-sejtek működésének és az immunrendszer helyreállításának vizsgálati megközelítéseit, a veleszületett immunitás modulálását és az idegi helyreállítási stratégiákat. A 2. táblázat megtartja az itt tárgyalt kategóriákat és reprezentatív programokat, a mechanizmusok és a történelmi státusz tisztázásával, ahol bizonyíték áll rendelkezésre. Az állapot a 2025. december 4-ig rendelkezésre álló információkra vonatkozik.
2. táblázat Reprezentatív terápiás megközelítések és programok
Kategória |
Mechanizmus és jellemzők |
Reprezentatív terápia és történelmi státusz |
Népesség vagy fejlődés indoklása |
Megállapított B-sejtek kimerülése |
Az anti-CD20 antitest kimerítő CD20-pozitív B-sejtek. |
ofatumumab; jóváhagyott szubkután terápia. [3] |
Az SM visszaeső formái; az önigazgatás kényelmet nyújt. |
g-NK sejtterápia |
Allogén FcεRIγ-hiányos természetes ölősejtek; antitestkezeléssel vizsgálták. |
IDP-023; fázisú 1b vizsgálat IL-2-vel és okrelizumabbal. [4] |
Refrakter primer és másodlagos progresszív SM; biztonsági és biológiai aktivitás értékelés alatt áll. |
B-sejt funkcionális moduláció |
A CD19 és az FcyRIIb együttes kapcsolódása kimerülés nélkül gátolja a B-sejt aktivitást. |
obexelimab; fázis 2 Holdkő. A kezdeti eredmények közzététele 2025. október; A 24 hetes eredmények 2026 első negyedévében várhatók. [5] |
Kiújuló SM; A B-sejtek funkcionális szabályozása. |
BTK gátlás |
Modulálja a B-sejt és a mieloid sejt jelátvitelét; A központi idegrendszer aktivitása a molekulától függ. |
tolebrutinib, evobrutinib és orelabrutinib; az egyes programoknak külön fejlődéstörténetük van. Az evobrutinib 3. fázisú vizsgálatok nem feleltek meg elsődleges végpontjaiknak. [6] |
Relapszus vagy progresszív SM, programtól függően; perifériás és központi idegrendszeri immunmechanizmusok. |
CAR-T sejtterápia |
A CD19-re irányított kimerülés, amelynek célja, hogy lehetővé tegye a B-sejtes immunitás tartós változásait. |
YTB323; korai klinikai vizsgálat. |
Tűzálló vagy nagyon aktív SM; haszon-kockázat profil értékelés alatt marad. |
Autológ őssejt-transzplantáció |
Kondicionálás, majd autológ hematopoietikus őssejt-transzplantáció (aHSCT) az immunrendszer helyreállításának támogatására. |
aHSCT; lehetőség a kiválasztott betegek számára. |
Gondosan kiválasztott, nagyon aktív betegségben szenvedő betegek. |
CSF-1R gátlás |
A mikroglia túlélésének vagy működésének vizsgálata. |
AXS-02; a program azonossága és a korai klinikai állapot megerősítést igényel. |
Javasolt progresszív SM megközelítés a veleszületett immun- és neurodegeneratív folyamatokra. |
Neurális védelem és javítás |
Az elezanumab megköti az A taszító irányító molekulát (RGMa), amely az idegi regeneráció szabályozója. |
Elezanumab; fázisú RADIUS-R és RADIUS-P vizsgálatok nem feleltek meg elsődleges végpontjaiknak. [7] |
Relapszusos és progresszív SM-ben a funkcionális helyreállítást vizsgálták. |
Egyéb gyulladásos utak |
Az orális IL-17AA/AF útvonal gátlása. |
Zenas vizsgálóprogram; preklinikai, klinikai megjelenését 2026-ra tervezik. [5] |
A gyulladásos aktivitás lehetséges orális megközelítése; Az SM előnyei klinikai értékelést igényelnek. |
Egyéb gyulladásos utak |
Orális, agybehatoló TYK2 gátlás, amely a JAK-STAT útvonalon keresztül célozza meg a citokin jelátvitelt. |
Zenas vizsgálóprogram; preklinikai, klinikai megjelenését 2026-ra tervezik. [5] |
Lehetséges perifériás és központi idegrendszeri immunmoduláció. |
A javítási stratégiák szempontjából az oligodendrocita prekurzor sejtek (OPC) differenciálódása és remielinizációja fontos biológiai célkitűzés. A program-specifikus mechanizmusoknak és klinikai eredményeknek kell irányítaniuk a funkcionális helyreállításhoz való hozzájárulásuk értelmezését.
A kísérleti autoimmun encephalomyelitis (EAE) modelleket kiegészítő neurológiai, patológiás és immunológiai leolvasásokkal értékelik.
1. Klinikai pontozás. A neurológiai hiányosságok és a betegség súlyosságának viselkedésen alapuló pontozása a hatékonyság alapvető végpontja.
2. Szövettan. A hematoxilin és eozin (H&E) festés értékeli a gyulladásos sejt infiltrációt a gerincvelőben. A Luxol Fast Blue (LFB) festés értékeli a demyelinizációt. A gliafibrilláris savas protein (GFAP) és az ionizált kalciumkötő 1-es adaptermolekula (IBA1) felhasználásával végzett immunfluoreszcencia segít jellemezni az asztrocita és mikroglia válaszokat, morfológiával, eloszlással és mennyiségi mérésekkel értelmezve.
3. Immunológia és molekuláris biológia. Az enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (ELISA), kvantitatív PCR (qPCR), áramlási citometria, Western-blot és transzkriptomikus szekvenálás kiegészítő mechanikai és farmakodinámiás információkat nyújt.
A HKeyBio EAE modelleket fejleszt több fajra, törzsre, mechanizmusra és a betegség lefolyásának fenotípusára kiterjedő stratégián keresztül. Portfóliója cynomolgus makákó-, egér- és patkánymodelleket tartalmaz, amelyeket az SM-orientált kutatás különböző kérdéseinek megválaszolására terveztek.
3. táblázat: HKeyBio EAE modell portfólió
Faj és törzs |
EAE modell |
A modell jellemzői |
Cynomolgus makákó |
MOG35-55 által kiváltott EAE |
T-sejt-domináns |
Cynomolgus makákó |
MOG1–125 által kiváltott EAE |
B-sejtek és T-sejtek érintettsége |
C57BL/6 egér |
MOG1–125-indukált B-sejt-függő EAE |
B-sejtek és T-sejtek érintettsége |
C57BL/6 egér |
MOG35-55-indukált T-sejt-függő EAE |
T-sejt-domináns |
SJL egér |
PLP-indukálta visszaeső-remittáló EAE |
Relapszus-remittáló tanfolyam |
NOD egér |
MOG által kiváltott EAE másodlagos progresszív lefolyással |
Progresszív betegség lefolyásának jellemzői |
Lewis patkány |
MBP által kiváltott EAE |
T-sejt-domináns |
MOG, mielin oligodendrocita glikoprotein; PLP, proteolipid fehérje; MBP, myelin bázikus fehérje. A modell kiválasztásának tükröznie kell a terápiás mechanizmust, a fajfarmakológiát, a betegség lefolyását és a fejlesztési kérdés szempontjából releváns végpontokat. A különböző EAE modellek kiegészítő információkat nyújtanak az emberi SM-ről.
Szerző: Irene | Tudományos áttekintés: Ding Ying | Vágó: Jing Yan
A HKeyBio egy preklinikai szerződéses kutatási szervezet, amely autoimmun betegségek in vivo hatékonysági szolgáltatásaira szakosodott. Alapvető műszaki csapata több mint 20 éves tapasztalattal rendelkezik az autoimmun gyógyszerek fejlesztésében. A vállalat ISO 9001 tanúsítvánnyal rendelkezik, molekuláris, sejtes, patológiai, kisállat- és analitikai vizsgálati létesítményekkel a Suzhou Ipari Parkban, valamint nem humán főemlősök kutatási létesítményeivel Guangxiban és Suzhouban.
A HKeyBio körülbelül 60 alkalmazottat foglalkoztat, a projektvezetők mesteri vagy doktori fokozattal rendelkeznek. A csapat tapasztalattal rendelkezik több mint 300 vizsgált új gyógyszer (IND) alkalmazás támogatásában, és segít a partnereknek komplex kérdések megválaszolásában az autoimmun gyógyszerfejlesztés és a szabályozási benyújtás során.
· Az autoimmun betegségek több mint 30 főemlős modellje.
· Több mint 300 autoimmun betegség állatmodellje.
· Több mint 300 autoimmun betegség IND alkalmazás támogatásában szerzett tapasztalat.
[1] Lublin FD et al. A sclerosis multiplex klinikai lefolyásának meghatározása: A 2013-as felülvizsgálatok. Ideggyógyászat. 2014. Forrás
[2] A norvég sclerosis multiplex populációban a betegség aktivitásának nincs bizonyítéka (NEDA-3) a betegség hosszú távú lefolyásának előrejelzőjeként. Forrás
[3] Novartis. Az FDA jóváhagyja a Kesimptát (ofatumumabot) a kiújuló sclerosis multiplex kezelésére. 2020. augusztus 20. Forrás
[4] Stanford. IDP-023 g-NK sejtek és okrelizumab progresszív sclerosis multiplexben. NCT06677710. Forrás
[5] Zenas BioPharma. A 2. fázisú MoonStone kiújuló sclerosis multiplexet eredményez. 2025. október 27. Forrás
[6] Merck KGaA. Frissítés a III. fázisú eredményekről az evobrutinib esetében a kiújuló sclerosis multiplexben. 2023. december 5. Forrás
[7] Az elezanumab randomizált vizsgálatai a relapszusos és progresszív sclerosis multiplex kezelésének standardját növelték. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Forrás
