Ogledi: 0 Avtor: Urednik mesta Čas objave: 2026-11-03 Izvor: Spletno mesto
Xiaohe Vprašanja in odgovori 33 | Klinična ocena in terapevtski pristopi
Prvotno objavljeno v kitajščini 4. decembra 2025. Ta komentar odraža informacije, ki so bile na voljo 4. decembra 2025.
Multipla skleroza (MS) je imunsko posredovana vnetna demielinizirajoča bolezen centralnega živčnega sistema (CNS). Običajno se začne v mladosti, pogosto med 20. in 40. letom, in je pogostejša pri ženskah. Pogostnost se razlikuje glede na geografsko regijo in populacijo, pri čemer je večja razširjenost na splošno opažena na višjih zemljepisnih širinah.
Recidivno-remitentna MS (RRMS), sekundarno progresivna MS (SPMS) in primarno progresivna MS (PPMS) opisujejo glavne poteke bolezni. Radiološko izoliran sindrom (RIS) in klinično izoliran sindrom (CIS) opisujeta različne slikovne ali začetne klinične slike, ki zahtevajo ustrezno diagnostično oceno. Zgodovinska izraza 'benigni' in 'maligni' opisujeta resnost ali potek bolezni in ne enakovrednih osnovnih fenotipov. [1]
Tabela 1. Klinične slike in potek bolezni MS
Združevanje v skupine |
Vrsta |
Klinične in patološke značilnosti |
Raziskovalna opažanja, ki zahtevajo potrditev vira |
Začetne predstavitve |
RIS |
MRI lezije, ki kažejo na demielinizacijo brez ustreznega kliničnega demielinizacijskega dogodka. |
Povečano izražanje HLA-DRB5 in STAT6 v predelu optične kiazme. |
Začetne predstavitve |
CIS |
Prvi klinični demielinizacijski dogodek, ki je trajal vsaj 24 ur, ne da bi drugače izpolnjeval diagnostična merila MS; poznejše tveganje je odvisno od izvidov MRI, CSF in spremljanja. |
CSF oligoklonski trakovi; povečano izražanje CD163 in IGHG1 v normalni beli snovi (NAWM). |
Glavni tečaji bolezni |
RRMS |
Relapsi se izmenjujejo z delnim ali popolnim okrevanjem; infiltracija perifernih imunskih celic je izrazita pri zgodnjih vnetnih lezijah. |
Lezijski proteini toplotnega šoka HSPA1A/B in povečan CXCL12. |
Glavni tečaji bolezni |
SPMS |
Progresivna invalidnost po začetnem recidivno-remitentnem poteku; kronične lezije se kopičijo in obnavljanje tkiva postane manj učinkovito. |
Povečan CXCL2 in SNHG15 na robovih lezije; povečana heterogenost oligodendrocitov. |
Glavni tečaji bolezni |
PPMS |
Napredovanje od začetka, običajno po 40. letu starosti; Vpletenost sive snovi je pomembna patološka značilnost. |
Signalizacija TNF sive snovi in selektivna izguba CUX2-pozitivnih nevronov. |
Zgodovinski deskriptorji |
Benigna MS |
Relativno majhna invalidnost po daljšem trajanju bolezni, pogosto ocenjena po približno 15 letih; opis ne zagotavlja stabilnega prihodnjega poteka. |
Normalna metilacija gena BCL2L2, povezanega s preživetjem oligodendrocitov. |
Zgodovinski deskriptorji |
Maligna MS |
Hitro agresiven potek s hudo invalidnostjo in vpletenostjo več nevroloških sistemov. |
Povečano izražanje družine HLA in spremenjeno signaliziranje STAT6–TGF-β. |
Molekularna opažanja v zadnjem stolpcu so vodila raziskav, predstavljena v tem članku, in ne uveljavljeni diagnostični testi, specifični za podtip. Njihova interpretacija je odvisna od uporabljenih tkiv, kohorte in eksperimentalnih metod.
Letna stopnja recidivov (ARR), razširjena lestvica stanja invalidnosti (EDSS) in slikanje z magnetno resonanco (MRI) so osrednja merila aktivnosti bolezni in invalidnosti. Dopolnilne ocene vključujejo funkcionalni kompozit za multiplo sklerozo (MSFC), testiranje cerebrospinalne tekočine (CSF) in kognitivne meritve, kot je test modalnosti simbolnih številk (SDMT).
Redno klinično spremljanje in spremljanje MRI podpira oceno brez dokazov o aktivnosti bolezni (NEDA). Običajno uporabljena definicija NEDA-3 ne vključuje nobenih recidivov, nobenega potrjenega napredovanja invalidnosti in nobene nove MRI aktivnosti. Biomarkerji lahko zagotovijo dodatne informacije. Funkcionalne in kognitivne ocene pomagajo opredeliti učinke na vsakdanje življenje in kakovost življenja. [2]
Razvoj MS zajema uveljavljeno zdravljenje, usmerjeno v B-celice, raziskovalne pristope k delovanju B-celic in imunski rekonstituciji, modulacijo prirojene imunosti in strategije za popravilo živčevja. Tabela 2 ohranja kategorije in reprezentativne programe, o katerih se tukaj razpravlja, z pojasnjenimi mehanizmi in zgodovinskim statusom, kjer so na voljo dokazi. Status se nanaša na informacije, ki so na voljo do 4. decembra 2025.
Tabela 2. Reprezentativni terapevtski pristopi in programi
Kategorija |
Mehanizem in značilnosti |
Reprezentativna terapija in zgodovinski status |
Utemeljitev prebivalstva ali razvoja |
Ugotovljeno izčrpavanje B-celic |
Protitelesa proti CD20 izčrpavajo CD20-pozitivne celice B. |
Ofatumumab; odobreno subkutano terapijo. [3] |
recidivne oblike MS; samoupravljanje ponuja udobje. |
zdravljenje z g-NK celicami |
Alogenske naravne celice ubijalke s pomanjkanjem FcεRIγ; preučevali z zdravljenjem s protitelesi. |
IDP-023; študija faze 1b z IL-2 in okrelizumabom. [4] |
Neodzivna primarna in sekundarna progresivna MS; varnost in biološka aktivnost, ki se ocenjuje. |
B-celična funkcionalna modulacija |
Sočasno delovanje CD19 in FcγRIIb zavira aktivnost celic B brez izčrpanja. |
obekselimab; faza 2 MoonStone. Prvi rezultati objavljeni oktobra 2025; 24-tedenski rezultati se nato pričakujejo v prvem četrtletju 2026. [5] |
recidivna MS; funkcionalna regulacija celic B. |
Zaviranje BTK |
Modulira signalizacijo celic B in mieloidnih celic; Aktivnost CNS je odvisna od molekule. |
tolebrutinib, evobrutinib in orelabrutinib; posamezni programi imajo različne zgodovine razvoja. Preskušanja faze 3 z evobrutinibom niso dosegla primarnih ciljev. [6] |
Recidivna ali progresivna MS, odvisno od programa; periferni in imunski mehanizmi CNS. |
CAR-T celična terapija |
Izčrpavanje, usmerjeno na CD19, namenjeno omogočanju trajnih sprememb v imunosti B-celic. |
YTB323; zgodnja klinična preiskava. |
Neodzivna ali zelo aktivna MS; razmerje med koristjo in tveganjem še vedno poteka. |
Avtologna presaditev matičnih celic |
Kondicioniranje, ki mu sledi avtologna transplantacija hematopoetskih matičnih celic (aHSCT) za podporo imunske rekonstitucije. |
aHSCT; možnost za izbrane bolnike. |
Skrbno izbrani bolniki z visoko aktivno boleznijo. |
inhibicija CSF-1R |
Preiskovalna modulacija preživetja ali delovanja mikroglije. |
AXS-02; identiteta programa in zgodnji klinični status zahtevata potrditev. |
Predlagani progresivni MS pristop, usmerjen v prirojene imunske in nevrodegenerativne procese. |
Nevralna zaščita in popravilo |
Elezanumab veže odbijajočo vodilno molekulo A (RGMa), regulator nevronske regeneracije. |
elezanumab; študiji 2. faze RADIUS-R in RADIUS-P niso dosegli primarnih končnih točk. [7] |
Raziskano funkcionalno okrevanje pri recidivni in napredujoči MS. |
Druge vnetne poti |
Peroralna inhibicija poti IL-17AA/AF. |
preiskovalni program Zenas; predklinični, s kliničnim vstopom načrtovanim leta 2026. [5] |
Potencialni oralni pristop k vnetni aktivnosti; Koristi MS zahtevajo klinično oceno. |
Druge vnetne poti |
Oralna inhibicija TYK2, ki prodira v možgane, cilja na signalizacijo citokinov po poti JAK–STAT. |
preiskovalni program Zenas; predklinični, s kliničnim vstopom načrtovanim leta 2026. [5] |
Možna periferna imunska modulacija in modulacija CNS. |
Za strategije popravljanja sta pomembna biološka cilja diferenciacija in remielinacija oligodendrocitnih prekurzorskih celic (OPC). Mehanizmi, specifični za program, in klinični rezultati bi morali voditi razlago njihovega prispevka k funkcionalnemu okrevanju.
Eksperimentalni modeli avtoimunskega encefalomielitisa (EAE) so ovrednoteni s komplementarnimi nevrološkimi, patološkimi in imunskimi odčitki.
1. Klinično točkovanje. Točkovanje nevroloških izpadov in resnosti bolezni na podlagi vedenja je bistvena končna točka učinkovitosti.
2. Histopatologija. Barvanje s hematoksilinom in eozinom (H&E) oceni infiltracijo vnetnih celic v hrbtenjači. Luxol Fast Blue (LFB) barvanje ocenjuje demielinizacijo. Imunofluorescenca z uporabo glialne fibrilarne kisle beljakovine (GFAP) in ionizirane adapterske molekule 1, ki veže kalcij (IBA1), pomaga opredeliti astrocitne in mikroglialne odzive, interpretirane z morfologijo, porazdelitvijo in kvantitativnimi merami.
3. Imunologija in molekularna biologija. Encimski imunski test (ELISA), kvantitativni PCR (qPCR), pretočna citometrija, Western blot in transkriptomsko sekvenciranje zagotavljajo komplementarne mehanične in farmakodinamične informacije.
HKeyBio razvija modele EAE s strategijo, ki zajema več vrst, sevov, mehanizmov in fenotipov poteka bolezni. Njegov portfelj vključuje modele cynomolgus macaque, miši in podgane, zasnovane za obravnavo različnih vprašanj v raziskavah, usmerjenih v MS.
Tabela 3. Portfelj modela HKeyBio EAE
Vrsta in sev |
model EAE |
Značilnosti modela |
Cynomolgus makak |
EAE, ki ga povzroča MOG35–55 |
Prevladujoče T-celice |
Cynomolgus makak |
EAE, ki ga povzroča MOG1–125 |
Vpletenost B-celic in T-celic |
miška C57BL/6 |
EAE, odvisen od celic B, ki ga povzroči MOG1–125 |
Vpletenost B-celic in T-celic |
miška C57BL/6 |
MOG35–55-inducirana T-celica odvisna EAE |
Prevladujoče T-celice |
miška SJL |
PLP-induciran recidivno-remitentni EAE |
Relapsno-remitentni potek |
miška NOD |
EAE, ki ga povzroča MOG, s sekundarno progresivnim potekom |
Značilnosti progresivnega poteka bolezni |
podgana Lewis |
EAE, ki ga povzroči MBP |
Prevladujoče T-celice |
MOG, mielinski oligodendrocitni glikoprotein; PLP, proteolipidni protein; MBP, mielinska bazična beljakovina. Izbira modela mora odražati terapevtski mehanizem, farmakologijo vrste, potek bolezni in končne točke, pomembne za razvojno vprašanje. Različni modeli EAE zagotavljajo dopolnilne informacije o MS pri ljudeh.
Avtor: Irene | Znanstveni pregled: Ding Ying | Urednik: Jing Yan
HKeyBio je predklinična pogodbena raziskovalna organizacija, specializirana za storitve in vivo učinkovitosti pri avtoimunskih boleznih. Njegova osrednja tehnična ekipa ima več kot 20 let izkušenj pri razvoju avtoimunskih zdravil. Podjetje ima certifikat ISO 9001, z objekti za molekularno, celično testiranje, patološko testiranje, testiranje na malih živalih in analitično testiranje v industrijskem parku Suzhou ter raziskovalnimi objekti za nečloveške primate v Guangxi in Suzhouju.
HKeyBio ima približno 60 zaposlenih, vodje projektov pa imajo magisterij ali doktorat. Ekipa ima izkušnje s podporo več kot 300 aplikacijam za preiskovana nova zdravila (IND) in pomaga partnerjem pri reševanju zapletenih vprašanj v celotnem razvoju avtoimunskih zdravil in regulativni predložitvi.
· Več kot 30 modelov avtoimunskih bolezni nečloveških primatov.
· Več kot 300 živalskih modelov avtoimunskih bolezni.
· Izkušnje s podporo več kot 300 aplikacijam IND za avtoimunske bolezni.
[1] Lublin FD et al. Opredelitev kliničnega poteka multiple skleroze: revizije 2013. Nevrologija. 2014. Vir
[2] Rebaseline brez dokazov o aktivnosti bolezni (NEDA-3) kot napovedovalec dolgotrajnega poteka bolezni pri norveški populaciji multiple skleroze. Vir
[3] Novartis. FDA odobri zdravilo Kesimpta (ofatumumab) za recidivno multiplo sklerozo. 20. avgust 2020. Vir
[4] Stanford. IDP-023 g-NK celice plus okrelizumab pri progresivni multipli sklerozi. NCT06677710. Vir
[5] Zenas BioPharma. Faza 2 MoonStone povzroči ponovitev multiple skleroze. 27. oktober 2025. Vir
[6] Merck KGaA. Posodobitev rezultatov faze III za evobrutinib pri ponavljajoči se multipli sklerozi. 5. december 2023. Vir
[7] Randomizirane študije elezanumaba, dodanega k standardu oskrbe pri recidivni in progresivni multipli sklerozi. Ann Neurol. 2025; 98: 590–602. Vir
