Zobrazenia: 0 Autor: Editor stránok Čas zverejnenia: 2026-11-03 Pôvod: stránky
Xiaohe Otázky a odpovede 33 | Klinické hodnotenie a terapeutické prístupy
Pôvodne uverejnené v čínštine 4. decembra 2025. Tento komentár odráža informácie dostupné k 4. decembru 2025.
Skleróza multiplex (MS) je imunitne sprostredkované zápalové demyelinizačné ochorenie centrálneho nervového systému (CNS). Bežne začína v mladej dospelosti, často vo veku 20 až 40 rokov, a je bežnejšia u žien. Frekvencia sa líši v rôznych geografických oblastiach a populáciách, pričom vyššia prevalencia sa vo všeobecnosti pozoruje vo vyšších zemepisných šírkach.
Relaps-remitujúca SM (RRMS), sekundárne progresívna SM (SPMS) a primárne progresívna SM (PPMS) opisujú hlavné priebehy ochorenia. Rádiologicky izolovaný syndróm (RIS) a klinicky izolovaný syndróm (CIS) opisujú odlišné zobrazovacie alebo počiatočné klinické prejavy, ktoré si vyžadujú vhodné diagnostické posúdenie. Historické termíny „benígne“ a „malígne“ opisujú skôr závažnosť alebo priebeh ochorenia než ekvivalentné základné fenotypy. [1]
Tabuľka 1. Klinické prejavy a priebeh ochorenia SM
Zoskupovanie |
Typ |
Klinické a patologické znaky |
Výskumné pozorovania vyžadujúce potvrdenie zdroja |
Úvodné prezentácie |
RIS |
MRI lézie naznačujúce demyelinizáciu bez zodpovedajúcej klinickej demyelinizačnej udalosti. |
Zvýšená expresia HLA-DRB5 a STAT6 v oblasti optického chiazmy. |
Úvodné prezentácie |
CIS |
Prvá klinická demyelinizačná udalosť trvajúca aspoň 24 hodín bez toho, aby inak spĺňala diagnostické kritériá MS; následné riziko sa líši podľa MRI, nálezov CSF a sledovania. |
CSF oligoklonálne pásy; zvýšená expresia CD163 a IGHG1 v normálne vyzerajúcej bielej hmote (NAWM). |
Hlavné priebehy chorôb |
RRMS |
Relapsy sa striedajú s čiastočným alebo úplným zotavením; infiltrácia periférnych imunitných buniek je výrazná v skorých zápalových léziách. |
Léziové proteíny tepelného šoku HSPA1A/B a zvýšené CXCL12. |
Hlavné priebehy chorôb |
SPMS |
Progresívne postihnutie po pôvodne relaps-remitujúcom kurze; chronické lézie sa hromadia a oprava tkaniva sa stáva menej efektívnou. |
Zvýšené CXCL2 a SNHG15 na okrajoch lézie; zvýšená heterogenita oligodendrocytov. |
Hlavné priebehy chorôb |
PPMS |
Progresia od začiatku, bežne sa prejavujúca po 40. roku života; zapojenie šedej hmoty je dôležitým patologickým znakom. |
TNF signalizácia šedej hmoty a selektívna strata CUX2-pozitívnych neurónov. |
Historické deskriptory |
Benígna MS |
Relatívne malá invalidita po predĺženom trvaní choroby, často hodnotená po približne 15 rokoch; popis nezaručuje stabilný budúci priebeh. |
Normálna metylácia génu BCL2L2 spojeného s prežitím oligodendrocytov. |
Historické deskriptory |
Malígna čs |
Rýchlo agresívny priebeh s ťažkým postihnutím a postihnutím viacerých neurologických systémov. |
Zvýšená expresia HLA-rodiny a zmenená signalizácia STAT6-TGF-β. |
Molekulárne pozorovania v poslednom stĺpci sú skôr výskumnými testami prezentovanými v tomto článku ako zavedené diagnostické testy špecifické pre podtyp. Ich interpretácia závisí od použitého tkaniva, kohorty a experimentálnych metód.
Anualizovaná miera relapsov (ARR), rozšírená škála stavu postihnutia (EDSS) a zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI) sú ústrednými mierami aktivity ochorenia a invalidity. Doplnkové hodnotenia zahŕňajú Funkčný kompozit roztrúsenej sklerózy (MSFC), testovanie mozgovomiechového moku (CSF) a kognitívne merania, ako je Test modalít symbolov (SDMT).
Pravidelné klinické monitorovanie a monitorovanie magnetickou rezonanciou podporuje hodnotenie bez dôkazov aktivity ochorenia (NEDA). Bežne používaná definícia NEDA-3 neobsahuje žiadne relapsy, žiadnu potvrdenú progresiu invalidity a žiadnu novú aktivitu MRI. Biomarkery môžu poskytnúť ďalšie informácie. Funkčné a kognitívne hodnotenia pomáhajú charakterizovať účinky na každodenný život a kvalitu života. [2]
Vývoj MS zahŕňa zavedenú liečbu zameranú na B-bunky, výskumné prístupy k funkcii B-buniek a imunitnej rekonštitúcii, moduláciu vrodenej imunity a stratégie neurálnej opravy. Tabuľka 2 obsahuje kategórie a reprezentatívne programy, o ktorých sa tu diskutuje, s objasnenými mechanizmami a historickým stavom, ak sú k dispozícii dôkazy. Stav sa vzťahuje na informácie dostupné do 4. decembra 2025.
Tabuľka 2. Reprezentatívne terapeutické prístupy a programy
Kategória |
Mechanizmus a vlastnosti |
Reprezentatívna terapia a historický stav |
Populačné alebo rozvojové odôvodnenie |
Preukázaná deplécia B-buniek |
Anti-CD20 protilátka depletujúca CD20-pozitívne B bunky. |
ofatumumab; schválená subkutánna liečba. [3] |
Recidivujúce formy SM; Samospráva ponúka pohodlie. |
g-NK bunková terapia |
Alogénne FcεRIy-deficientné prirodzené zabíjačské bunky; študované s liečbou protilátkami. |
IDP-023; štúdie fázy 1b s IL-2 a ocrelizumabom. [4] |
Refraktérna primárna a sekundárne progresívna SM; bezpečnosť a biologická aktivita sa hodnotí. |
funkčná modulácia B-buniek |
Spoločné zapojenie CD19 a FcyRIIb inhibuje aktivitu B-buniek bez vyčerpania. |
obexelimab; fáza 2 Mesačný kameň. Prvé výsledky oznámené v októbri 2025; 24-týždňové výsledky sa potom očakávajú v 1. štvrťroku 2026. [5] |
recidivujúca MS; funkčná regulácia B buniek. |
BTK inhibícia |
Moduluje signalizáciu B-buniek a myeloidných buniek; Aktivita CNS závisí od molekuly. |
tolebrutinib, evobrutinib a orelabrutinib; jednotlivé programy majú odlišnú históriu vývoja. Štúdie fázy 3 s evobrutinibom nesplnili svoje primárne cieľové ukazovatele. [6] |
Recidivujúca alebo progresívna MS, v závislosti od programu; periférne a CNS imunitné mechanizmy. |
CAR-T bunková terapia |
CD19-riadená deplécia určená na umožnenie trvalých zmien v B-bunkovej imunite. |
YTB323; skoré klinické vyšetrenie. |
Refraktérna alebo vysoko aktívna MS; profil prínosu a rizika zostáva v štádiu hodnotenia. |
Autológna transplantácia kmeňových buniek |
Kondicionovanie nasledované autológnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek (aHSCT) na podporu imunitnej rekonštitúcie. |
aHSCT; možnosť pre vybraných pacientov. |
Starostlivo vybraní pacienti s vysoko aktívnym ochorením. |
CSF-1R inhibícia |
Výskumná modulácia prežitia alebo funkcie mikroglií. |
AXS-02; identita programu a skorý klinický stav vyžadujú potvrdenie. |
Navrhovaný progresívny MS prístup zameraný na vrodené imunitné a neurodegeneratívne procesy. |
Neurónová ochrana a oprava |
Elezanumab viaže odpudzujúcu vodiacu molekulu A (RGMa), regulátor neurálnej regenerácie. |
elezanumab; Štúdie fázy 2 RADIUS-R a RADIUS-P nesplnili svoje primárne koncové ukazovatele. [7] |
Skúmané na funkčné zotavenie pri recidivujúcej a progresívnej SM. |
Iné zápalové cesty |
Orálna inhibícia dráhy IL-17AA/AF. |
výskumný program Zenas; predklinické, s klinickým vstupom plánovaným na rok 2026. [5] |
Potenciálny orálny prístup k zápalovej aktivite; Prínos SM vyžaduje klinické hodnotenie. |
Iné zápalové cesty |
Orálna inhibícia TYK2 prenikajúca do mozgu, zameraná na cytokínovú signalizáciu prostredníctvom dráhy JAK-STAT. |
výskumný program Zenas; predklinické, s klinickým vstupom plánovaným na rok 2026. [5] |
Potenciálna periférna a CNS imunitná modulácia. |
Pre stratégie opravy sú dôležitými biologickými cieľmi diferenciácia a remyelinizácia oligodendrocytových prekurzorových buniek (OPC). Mechanizmy špecifické pre program a klinické výsledky by sa mali riadiť interpretáciou ich príspevku k funkčnej obnove.
Experimentálne modely autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE) sa hodnotia prostredníctvom doplnkových neurologických, patologických a imunitných výstupov.
1. Klinické bodovanie. Skóre neurologických deficitov a závažnosti ochorenia na základe správania je hlavným koncovým bodom účinnosti.
2. Histopatológia. Farbenie hematoxylínom a eozínom (H&E) hodnotí infiltráciu zápalových buniek v mieche. Farbenie Luxol Fast Blue (LFB) hodnotí demyelinizáciu. Imunofluorescencia využívajúca gliálny fibrilárny kyslý proteín (GFAP) a ionizovanú vápnik viažucu adaptorovú molekulu 1 (IBA1) pomáha charakterizovať astrocytické a mikrogliálne reakcie, interpretované morfológiou, distribúciou a kvantitatívnymi meraniami.
3. Imunológia a molekulárna biológia. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), kvantitatívna PCR (qPCR), prietoková cytometria, Western blotting a transkriptomické sekvenovanie poskytujú doplnkové mechanické a farmakodynamické informácie.
HKeyBio vyvíja modely EAE prostredníctvom stratégie zahŕňajúcej viacero druhov, kmeňov, mechanizmov a fenotypov priebehu ochorenia. Jej portfólio zahŕňa modely makakov, myší a potkanov, ktoré sú navrhnuté tak, aby riešili rôzne otázky vo výskume orientovanom na MS.
Tabuľka 3. Portfólio modelov HKeyBio EAE
Druh a kmeň |
Model EAE |
Charakteristiky modelu |
Makak Cynomolgus |
EAE indukovaná MOG35–55 |
Dominantné T-bunky |
Makak Cynomolgus |
EAE indukovaná MOG1–125 |
Zapojenie B-buniek a T-buniek |
Myš C57BL/6 |
EAE závislá od B-buniek indukovaná MOG1–125 |
Zapojenie B-buniek a T-buniek |
Myš C57BL/6 |
EAE závislá od T-buniek indukovaná MOG35–55 |
Dominantné T-bunky |
SJL myš |
PLP-indukovaná relaps-remitujúca EAE |
Recidivujúci-remitujúci kurz |
myš NOD |
EAE indukovaná MOG so sekundárne progresívnym priebehom |
Charakteristiky priebehu progresívnej choroby |
Krysa Lewis |
EAE indukovaná MBP |
Dominantné T-bunky |
MOG, myelínový oligodendrocytový glykoproteín; PLP, proteolipidový proteín; MBP, myelínový bázický proteín. Výber modelu by mal odrážať terapeutický mechanizmus, druhovú farmakológiu, priebeh ochorenia a koncové body relevantné pre otázku vývoja. Rôzne modely EAE poskytujú doplnkové informácie o ľudskej SM.
Autor: Irene | Vedecký prehľad: Ding Ying | Strih: Jing Yan
HKeyBio je predklinická zmluvná výskumná organizácia, ktorá sa špecializuje na in vivo služby účinnosti pre autoimunitné ochorenia. Jej hlavný technický tím prináša viac ako 20-ročné skúsenosti s vývojom autoimunitných liekov. Spoločnosť je certifikovaná podľa ISO 9001 s molekulárnymi, bunkovými, patologickými zariadeniami, zariadeniami na testovanie malých zvierat a analytickými zariadeniami v priemyselnom parku Suzhou a zariadeniami na výskum primátov v Guangxi a Suzhou.
HKeyBio má približne 60 zamestnancov, pričom vedúci projektov majú magisterský alebo doktorandský titul. Tím má skúsenosti s podporou viac ako 300 skúmaných aplikácií nových liekov (IND) a pomáha partnerom riešiť zložité otázky počas vývoja autoimunitných liekov a regulačného podávania.
· Viac ako 30 modelov autoimunitných ochorení primátov (okrem človeka).
· Viac ako 300 zvieracích modelov autoimunitných ochorení.
· Skúsenosti s podporou viac ako 300 aplikácií IND autoimunitných chorôb.
[1] Lublin FD a kol. Definovanie klinického priebehu roztrúsenej sklerózy: revízie z roku 2013. Neurológia. 2014. Zdroj
[2] Rebaseline žiadny dôkaz o aktivite ochorenia (NEDA-3) ako prediktor dlhodobého priebehu ochorenia v nórskej populácii s roztrúsenou sklerózou. Zdroj
[3] Novartis. FDA schvaľuje Kesimptu (ofatumumab) na recidivujúcu sklerózu multiplex. 20. augusta 2020. Zdroj
[4] Stanford. IDP-023 g-NK bunky plus ocrelizumab pri progresívnej roztrúsenej skleróze. NCT06677710. Zdroj
[5] Zenas BioPharma. Fáza 2 MoonStone vedie k relapsu roztrúsenej sklerózy. 27. októbra 2025. Zdroj
[6] Merck KGaA. Aktualizácia výsledkov fázy III pre evorutinib pri relapsujúcej skleróze multiplex. 5. decembra 2023. Zdroj
[7] Randomizované štúdie elezanumabu pridané k štandardnej starostlivosti pri relapsujúcej a progresívnej skleróze multiplex. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Zdroj
