Vaatamised: 0 Autor: saidi toimetaja Avaldamisaeg: 2026-11-03 Päritolu: Sait
Xiaohe küsimused ja vastused 33 | Kliiniline hindamine ja terapeutilised lähenemisviisid
Algselt avaldati hiina keeles 4. detsembril 2025. See kommentaar kajastab teavet, mis on saadaval 4. detsembri 2025 seisuga.
Sclerosis multiplex (MS) on kesknärvisüsteemi (KNS) immuunvahendatud põletikuline demüeliniseeriv haigus. See algab tavaliselt noores täiskasvanueas, sageli vanuses 20–40, ja esineb sagedamini naistel. Sagedus on geograafiliste piirkondade ja populatsioonide lõikes erinev, suuremat levimust täheldatakse üldiselt kõrgematel laiuskraadidel.
Korduv-remitteeruv MS (RRMS), sekundaarne progresseeruv MS (SPMS) ja primaarne progresseeruv MS (PPMS) kirjeldavad peamisi haiguse kulgu. Radioloogiliselt isoleeritud sündroom (RIS) ja kliiniliselt isoleeritud sündroom (CIS) kirjeldavad erinevaid kujutisi või esialgseid kliinilisi esitusi, mis nõuavad asjakohast diagnostilist hindamist. Ajaloolised terminid 'healoomuline' ja 'pahaloomuline' kirjeldavad pigem haiguse tõsidust või kulgu kui samaväärseid põhifenotüüpe. [1]
Tabel 1. MS-i kliinilised esitused ja haiguse kulg
Rühmitamine |
Tüüp |
Kliinilised ja patoloogilised tunnused |
Allika kinnitust nõudvad uurimisvaatlused |
Esialgsed ettekanded |
RIS |
MRI kahjustused, mis viitavad demüelinisatsioonile ilma vastava kliinilise demüeliniseeriva sündmuseta. |
Suurenenud HLA-DRB5 ja STAT6 ekspressioon optilise kiasmi piirkonnas. |
Esialgsed ettekanded |
SRÜ |
Esimene kliiniline demüeliniseeriv sündmus, mis kestab vähemalt 24 tundi, ilma et see vastaks muul viisil MS diagnostilistele kriteeriumidele; edasine risk varieerub sõltuvalt MRI-st, CSF-i leidudest ja järelkontrollist. |
CSF oligoklonaalsed ribad; suurendas CD163 ja IGHG1 ekspressiooni normaalselt ilmuvas valges aines (NAWM). |
Peamised haiguskursused |
RRMS |
Retsidiivid vahelduvad osalise või täieliku taastumisega; perifeersete immuunrakkude infiltratsioon on silmapaistev varajastes põletikulistes kahjustustes. |
Kahjustatud kuumašoki valgud HSPA1A/B ja suurenenud CXCL12. |
Peamised haiguskursused |
SPMS |
Progresseeruv puue pärast algselt ägenevate ägenemiste kulgu; kroonilised kahjustused kogunevad ja kudede parandamine muutub vähem tõhusaks. |
Suurenenud CXCL2 ja SNHG15 kahjustuse piiridel; suurenenud oligodendrotsüütide heterogeensus. |
Peamised haiguskursused |
PPMS |
Progressioon algusest peale, tavaliselt pärast 40. eluaastat; halli aine kaasatus on oluline patoloogiline tunnus. |
Hallaine TNF signaaliülekanne ja CUX2-positiivsete neuronite selektiivne kadu. |
Ajaloolised deskriptorid |
Healoomuline MS |
Suhteliselt väike puue pärast pikaajalist haiguse kestust, sageli hinnatud ligikaudu 15 aasta pärast; kirjeldus ei garanteeri stabiilset edasist kurssi. |
Oligodendrotsüütide ellujäämisega seotud geeni BCL2L2 normaalne metüülimine. |
Ajaloolised kirjeldajad |
Pahaloomuline MS |
Kiiresti agressiivne kulg raske puude ja mitme neuroloogilise süsteemi kaasamisega. |
Suurenenud HLA-perekonna ekspressioon ja muutunud STAT6-TGF-β signaaliülekanne. |
Viimases veerus olevad molekulaarsed vaatlused on selles artiklis esitatud uurimisjuhised, mitte kehtestatud alatüübispetsiifilised diagnostilised testid. Nende tõlgendamine sõltub kasutatavast koest, kohordist ja katsemeetoditest.
Aastane retsidiivide määr (ARR), laiendatud puude staatuse skaala (EDSS) ja magnetresonantstomograafia (MRI) on haiguse aktiivsuse ja puude kesksed mõõdikud. Täiendavad hinnangud hõlmavad sclerosis multiplex'i funktsionaalset komposiiti (MSFC), tserebrospinaalvedeliku (CSF) testimist ja kognitiivseid meetmeid, nagu sümbolinumbrite modaalsuste test (SDMT).
Regulaarne kliiniline ja MRI jälgimine toetab haiguse aktiivsuse tõendite puudumise hindamist (NEDA). Tavaliselt kasutatav NEDA-3 määratlus ei hõlma retsidiivide puudumist, puude kinnitatud progresseerumist ega uut MRI-tegevust. Biomarkerid võivad anda lisateavet. Funktsionaalsed ja kognitiivsed hinnangud aitavad iseloomustada mõju igapäevaelule ja elukvaliteedile. [2]
MS-i areng hõlmab väljakujunenud B-rakkudele suunatud ravi, B-rakkude funktsiooni ja immuunsüsteemi taastamise uurimismeetodeid, kaasasündinud immuunsuse moduleerimist ja närvide parandamise strateegiaid. Tabelis 2 on säilitatud siin käsitletud kategooriad ja esindusprogrammid koos mehhanismide ja ajaloolise staatusega, mis on selgitatud, kui tõendid on kättesaadavad. Olek viitab teabele, mis on saadaval 4. detsembriks 2025.
Tabel 2. Tüüpilised terapeutilised lähenemisviisid ja programmid
Kategooria |
Mehhanism ja omadused |
Esinduslik teraapia ja ajalooline staatus |
Rahvastiku või arengu põhjendus |
Kindlaks tehtud B-rakkude ammendumine |
CD20-vastased antikehad kahandavad CD20-positiivseid B-rakke. |
ofatumumab; heakskiidetud subkutaanne ravi. [3] |
SM korduvad vormid; isehaldus pakub mugavust. |
g-NK rakuteraapia |
Allogeensed FcεRIγ-puudulikud looduslikud tapjarakud; uuritud antikehade raviga. |
IDP-023; faasi 1b uuring IL-2 ja okrelizumabiga. [4] |
Refraktaarne primaarne ja sekundaarne progresseeruv MS; hinnatav ohutus ja bioloogiline aktiivsus. |
B-raku funktsionaalne modulatsioon |
CD19 ja FcyRIIb kooshaaremine inhibeerib B-rakkude aktiivsust ilma ammendumiseta. |
obexelimab; 2. faas Kuukivi. Esialgsed tulemused avalikustati oktoobris 2025; 24 nädala tulemusi oodatakse siis 2026. aasta I kvartalis. [5] |
Korduv MS; B-rakkude funktsionaalne reguleerimine. |
BTK inhibeerimine |
Moduleerib B-rakkude ja müeloidrakkude signaaliülekannet; Kesknärvisüsteemi aktiivsus sõltub molekulist. |
tolebrutiniib, evobrutiniib ja orelabrutiniib; üksikutel programmidel on erinev arengulugu. Evobrutiniibi 3. faasi uuringud ei vastanud nende esmastele tulemusnäitajatele. [6] |
Korduv või progresseeruv MS, olenevalt programmist; perifeersed ja kesknärvisüsteemi immuunmehhanismid. |
CAR-T rakuteraapia |
CD19-le suunatud ammendumine, mille eesmärk on võimaldada püsivaid muutusi B-raku immuunsuses. |
YTB323; varajane kliiniline uuring. |
Refraktaarne või väga aktiivne MS; kasu-riski profiil on endiselt hindamisel. |
Autoloogne tüvirakkude siirdamine |
Konditsioneerimine, millele järgneb autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine (aHSCT), et toetada immuunsüsteemi taastamist. |
aHSCT; võimalus valitud patsientidele. |
Väga aktiivse haigusega hoolikalt valitud patsiendid. |
CSF-1R inhibeerimine |
Mikrogliia ellujäämise või funktsiooni uurimine. |
AXS-02; programmi identiteet ja varajane kliiniline seisund nõuavad kinnitust. |
Kavandatud progressiivne MS-lähenemine, mis on suunatud kaasasündinud immuun- ja neurodegeneratiivsetele protsessidele. |
Närvikaitse ja parandus |
Elezanumab seob tõrjuvat juhtmolekuli A (RGMa), mis on närvide regeneratsiooni regulaator. |
Elesanumab; 2. faasi RADIUS-R ja RADIUS-P uuringud ei vastanud nende esmastele tulemusnäitajatele. [7] |
Uuriti funktsionaalset taastumist retsidiveeruva ja progresseeruva SM korral. |
Muud põletikulised teed |
Suukaudse IL-17AA/AF raja pärssimine. |
Zenase uurimisprogramm; prekliiniline, kliiniline sisenemine on kavandatud 2026. aastal. [5] |
Võimalik suuline lähenemine põletikulisele aktiivsusele; MS kasu nõuab kliinilist hindamist. |
Muud põletikulised teed |
Suukaudne, ajusse tungiv TYK2 inhibeerimine, mis on suunatud tsütokiinide signaaliülekandele JAK-STAT raja kaudu. |
Zenase uurimisprogramm; prekliiniline, kliiniline sisenemine on kavandatud 2026. aastal. [5] |
Võimalik perifeerne ja kesknärvisüsteemi immuunmodulatsioon. |
Parandusstrateegiate jaoks on olulised bioloogilised eesmärgid oligodendrotsüütide prekursorrakkude (OPC) diferentseerumine ja remüeliniseerimine. Programmispetsiifilised mehhanismid ja kliinilised tulemused peaksid suunama nende funktsionaalse taastumise panuse tõlgendamist.
Eksperimentaalseid autoimmuunse entsefalomüeliidi (EAE) mudeleid hinnatakse täiendavate neuroloogiliste, patoloogiliste ja immuunnäitajate abil.
1. Kliiniline skoor. Neuroloogiliste puudujääkide ja haiguse raskusastme käitumispõhine hindamine on tõhususe põhinäitaja.
2. Histopatoloogia. Hematoksüliini ja eosiini (H&E) värvimine hindab põletikuliste rakkude infiltratsiooni seljaajus. Luxol Fast Blue (LFB) värvimine hindab demüelinisatsiooni. Immunofluorestsents, milles kasutatakse gliaalfibrillaarset happelist valku (GFAP) ja ioniseeritud kaltsiumi siduvat adaptermolekuli 1 (IBA1), aitab iseloomustada astrotsüütide ja mikrogliia vastuseid, mida tõlgendatakse morfoloogia, jaotumise ja kvantitatiivsete meetmetega.
3. Immunoloogia ja molekulaarbioloogia. Ensüümiga seotud immunosorbentanalüüs (ELISA), kvantitatiivne PCR (qPCR), voolutsütomeetria, Western blot ja transkriptoomiline sekveneerimine annavad täiendavat mehaanilist ja farmakodünaamilist teavet.
HKeyBio arendab EAE mudeleid strateegia kaudu, mis hõlmab mitut liiki, tüve, mehhanisme ja haiguse kulgu fenotüüpe. Selle portfell sisaldab makaagi-, hiire- ja rotimudeleid, mis on loodud MS-le orienteeritud uuringute erinevate küsimuste lahendamiseks.
Tabel 3. HKeyBio EAE mudelite portfell
Liik ja tüvi |
EAE mudel |
Mudeli omadused |
Cynomolgus makaak |
MOG35–55-indutseeritud EAE |
T-raku domineeriv |
Cynomolgus makaak |
MOG1–125-indutseeritud EAE |
B-rakkude ja T-rakkude kaasamine |
C57BL/6 hiir |
MOG1–125-indutseeritud B-rakkudest sõltuv EAE |
B-rakkude ja T-rakkude kaasamine |
C57BL/6 hiir |
MOG35–55-indutseeritud T-rakkudest sõltuv EAE |
T-raku domineeriv |
SJL hiir |
PLP-indutseeritud retsidiveeruv-remitteeruv EAE |
Korduv-remissioonkursus |
NOD hiir |
MOG-indutseeritud EAE sekundaarse progresseeruva kuluga |
Progresseeruva haiguse kulgu tunnused |
Lewise rott |
MBP-indutseeritud EAE |
T-raku domineeriv |
MOG, müeliini oligodendrotsüütide glükoproteiin; PLP, proteolipiidvalk; MBP, müeliini aluseline valk. Mudeli valik peaks kajastama terapeutilist mehhanismi, liikide farmakoloogiat, haiguse kulgu ja arendusküsimusega seotud lõpp-punkte. Erinevad EAE mudelid pakuvad täiendavat teavet inimese MS kohta.
Autor: Irene | Teaduslik ülevaade: Ding Ying | Toimetaja: Jing Yan
HKeyBio on prekliiniline lepinguline uurimisorganisatsioon, mis on spetsialiseerunud autoimmuunhaiguste in vivo efektiivsusteenustele. Selle põhilisel tehnilisel meeskonnal on rohkem kui 20-aastane kogemus autoimmuunravimite arendamisel. Ettevõttel on ISO 9001 sertifikaat, Suzhou tööstuspargis asuvad molekulaar-, raku-, patoloogia-, väikeloomade ja analüütiliste katsete rajatised ning Guangxi ja Suzhou primaatide uurimisrajatised.
HKeyBios töötab ligikaudu 60 töötajat, projektijuhtidel on magistri- või doktorikraad. Meeskonnal on kogemusi enam kui 300 uuritava uue ravimi (IND) rakenduse toetamisel ja see aitab partneritel lahendada keerulisi küsimusi autoimmuunsete ravimite väljatöötamise ja regulatiivse esitamise ajal.
· Rohkem kui 30 autoimmuunhaiguse primaatide mudelit.
· Rohkem kui 300 autoimmuunhaiguse loommudelit.
· Rohkem kui 300 autoimmuunhaiguse IND rakenduse toetamise kogemus.
[1] Lublin FD et al. Hulgiskleroosi kliinilise kulgu määratlemine: 2013. aasta versioonid. Neuroloogia. 2014. aasta. Allikas
[2] Norra sclerosis multiplex'i populatsiooni pikaajalise haiguse kulgu ennustamiseks ei leitud haigusaktiivsuse tõendeid (NEDA-3). Allikas
[3] Novartis. FDA kiidab Kesimpta (ofatumumabi) heaks korduva hulgiskleroosi raviks. 20. august 2020. Allikas
[4] Stanford. IDP-023 g-NK rakud pluss okrelizumab progresseeruva hulgiskleroosi korral. NCT06677710. Allikas
[5] Zenas BioPharma. 2. faasi MoonStone tulemuseks on korduv hulgiskleroos. 27. oktoober 2025. Allikas
[6] Merck KGaA. Uuendused III faasi tulemuste kohta evobrutiniibi kohta retsidiveeruva hulgiskleroosi korral. 5. detsember 2023. Allikas
[7] Eletanumabi randomiseeritud uuringud lisasid ägenemise ja progresseeruva sclerosis multiplex'i ravi standardi. Ann Neurol. 2025;98:590–602. Allikas
