HKeyBio Industry Kommentaar

VAV1: 'n Deurbraak in die teiken van 'n uitdagende outo-immuun siekteproteïen

Outo-immuun teikens en modelle reeks | Uitgawe 32

Oorspronklik gepubliseer in Chinees op 10 Julie 2025. Hierdie kommentaar weerspieël inligting wat vanaf 10 Julie 2025 beskikbaar is.

VAV1 integreer immuun-reseptor sein deur beide guanien nukleotied-uitruilfaktor (GEF)-afhanklike aktiwiteit en GEF-onafhanklike steierfunksies. Geteikende agteruitgang bied 'n potensiële manier om hierdie moeilik-om-te-dwelm-seinnodus te moduleer. Hierdie artikel bespreek die biologie daarvan, die vroeë ontwikkeling van MRT-6160 en relevante prekliniese siektemodelle.

Leesgids

01 VAV1-teikenoorsig

02 Meganismes van VAV1-sein

03 Vordering in VAV1-gerigte geneesmiddelontwikkeling

04 Potensiële indikasies en relevante prekliniese modelle

01 VAV1 Teikenoorsig

VAV1 (Vav guanien-nukleotied-uitruilfaktor 1) is 'n lid van die VAV-familie, saam met VAV2 en VAV3. Die menslike VAV1-geen is by chromosoom 19p13.3 geleë. VAV1 word hoofsaaklik uitgedruk in hematopoietiese afstammelinge, insluitend T-selle, B-selle en makrofage. Die kenmerkende kenmerk daarvan is dubbele funksionaliteit: dit aktiveer Rho-familie GTPases soos RAC1 deur sy GEF-aktiwiteit en dien ook as 'n steier wat help om seinkomplekse saam te stel. Hierdie komplementêre funksies maak VAV1 'n sentrale koördineerder van immuunselaktivering. [3]

02 Meganismes van VAV1-sein

VAV1 dra by tot die ontwikkeling, aktivering en funksionele regulering van beide T-selle en B-selle. Hierdie dubbele rol maak dit 'n potensiële outo-immuun siekte teiken vir die modulering van T- en B-sel reaksies saam.

T-sel reseptor sein

Na aanleiding van T-selreseptor (TCR)/CD3-betrokkenheid, ondersteun LCK-gemedieerde fosforilering ZAP70-aktivering en die samestelling van seinkomplekse wat LAT en SLP-76 bevat. VAV1 is in wisselwerking met SLP-76 en ander komponente deur sy SH2- en SH3-domeine. Die GEF-aktiwiteit daarvan aktiveer RAC1 en verwante Rho-familie GTPases. Terselfdertyd help VAV1 se steierfunksies om reseptor-proksimale sein te koördineer, insluitend PLCγ1-gekoppelde kalsium- en proteïenkinase C (PKC) weë. Die resulterende netwerk aktiveer transkripsiefaktore insluitend NFAT, NF-KB en AP-1, wat T-selproliferasie, differensiasie en sitokienproduksie reguleer. Dit is onderling gekoppelde takke eerder as 'n enkele lineêre GEF–RAC1–PLCγ1-baan. [4]

B-sel reseptor sein

B-sel reseptor (BCR) betrokkenheid aktiveer proksimale kinases insluitend LYN en SYK en werf adapters soos BLNK/SLP-65. VAV1 neem deel aan seinkomplekse wat SLP-65, BTK en GRB2 bevat. Die GEF-afhanklike aktivering van RAC1 en verwante GTPases, tesame met adapterfunksies, help om BCR-reaksies te koördineer wat PLCγ2-gekoppelde kalsiumsein, PKC en mitogeen-geaktiveerde proteïenkinases (MAPK's) behels. Stroomaf transkripsiefaktore, insluitend NFAT en NF-KB, beïnvloed B-selaktivering, proliferasie, teenliggaamproduksie en immuunresponse. Die bydraes van VAV1 en ander VAV-familielede verskil met seltipe en seinkonteks. [5]

Saam integreer en stuur VAV1 se GEF-afhanklike aktivering van Rho-familie GTPases en sy GEF-onafhanklike steierfunksies seine wat T- en B-sel immuunresponse reguleer.

 Figuur 1. VAV1 in T- en B-sel reseptor sein. Van Neurath en Berg [1], Figuur 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Vordering in VAV1-gerigte geneesmiddelontwikkeling

VAV1 is lank reeds 'n uitdagende dwelmteiken. Die multidomeinstruktuur daarvan kombineer GEF-aktiwiteit met steierfunksies, dit het nie 'n ooglopende konvensionele kleinmolekule-bindingsak nie, en dit deel aansienlike homologie met ander VAV-familielede. MRT-6160 het 'n nuwe roete deur hierdie hindernisse geopen deur die proteïen selektief af te breek.

Tabel 1. VAV1-gerigte dwelmpyplyn ten tyde van die oorspronklike artikel.

Ontwikkel deur Monte Rosa Therapeutics, word MRT-6160 beskryf as 'n eerste-in-klas selektiewe VAV1 molekulêre gomafbreker. Dit tree stroomaf van T- en B-selreseptore op en kan pro-inflammatoriese sitokiene wat by outo-immuniteit betrokke is, verminder. In Oktober 2024 het Monte Rosa 'n eksklusiewe globale ontwikkeling- en kommersialiseringslisensie-ooreenkoms met Novartis aangegaan vir VAV1-afbrekers, insluitend MRT-6160. Die voorwaardes het 'n vooruitbetaling van $150 miljoen en tot $2,1 miljard in potensiële ontwikkelings-, regulatoriese en verkoopsmylpale behels, 'n potensiële totaal van $2,25 miljard voor tantième en winsdeling. Novartis het wêreldwye regte en verantwoordelikheid vir ontwikkeling vanaf Fase 2 verkry; Monte Rosa het verantwoordelikheid vir die Fase 1-studie behou. [6]

 Figuur 2. MRT-6160 in 'n T-seloordragmodel van kolitis: kolonhistologie en sitokienuitlesings. Monte Rosa Therapeutics korporatiewe aanbieding [8]; die verskafde beeld is gekrediteer aan 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Prekliniese studies het beduidende vermindering in siekte-aktiwiteit in 'n T-seloordragmodel van kolitis en 'n kollageen-geïnduseerde artritis (CIA) model gerapporteer. Orale MRT-6160 het VAV1 vinnig in vivo afgebreek in verhouding tot geneesmiddelblootstelling, terwyl sellulêre studies konsentrasie-afhanklike effekte op immuunselaktivering en effektorfunksies getoon het. [2,9] Hierdie resultate ondersteun aansienlike terapeutiese potensiaal oor outo-immuun- en inflammatoriese siektes, insluitend rumatoïede artritis, veelvuldige sklerose, inflammatoriese dermsiekte en psoriase. Met verdere ontwikkeling en kliniese validering kan hierdie benadering nuwe behandelingsopsies vir pasiënte verskaf; doeltreffendheid in hierdie menslike siektes was nie vasgestel ten tyde van die oorspronklike artikel nie.

 Figuur 3. MRT-6160 in 'n CIA-model in DBA/1 muise: kliniese tellings, gesamentlike histologie en histopatologie tellings. Van die Monte Rosa Therapeutics ACR 2023-plakkaat wat met Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Potensiële aanduidings en relevante prekliniese modelle

VAV1-gerigte strategieë kan wye toepaslikheid hê oor T- en/of B-sel-gemedieerde outo-immuun en inflammatoriese siektes, wat moontlik uitbrei na baie van die toestande wat in Figuur 4 getoon word. Dit is 'n terapeutiese hipotese oor aanduidings, eerder as bewys dat VAV1-afbraak klinies effektief is in elke toestand.

Outo-immuun siektes. Voorbeelde sluit in rumatoïede artritis (RA), sistemiese lupus erythematosus (SLE), ulseratiewe kolitis (UC) en Crohn se siekte (CD).

Chroniese inflammatoriese siektes. Voorbeelde sluit in psoriase, ankiloserende spondilitis en jeugdige idiopatiese artritis.

 Figuur 4. Potensiële aanduiding landskap vir VAV1-gerigte terapieë. Van Neurath en Berg [1], Figuur 3; dwelm-klas goedkeuring en ondersoek simbole weerspieël daardie 2024 publikasie. Vraagtekens dui voorgestelde VAV1 potensiaal aan. © 2024 Die Skrywers; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio ontwikkel modelle oor verskeie spesies, stamme, meganismes en siekte subtipes. Sy portefeulje sluit modelle in wat relevant is tot die siektes wat hierbo bespreek is, wat prekliniese navorsers 'n wye keuse van instrumente bied wat in lyn is met teikenbiologie en kliniese vertaling. Beskikbare dieremodelle sluit die volgende in:

Tabel 2. Relevante outo-immuun siekte modelle aangebied deur HKeyBio.

Afkortings: IMQ, imiquimod; IL, interleukien; NHP, niemenslike primaat; DSS, dekstraansulfaatnatrium; TNBS, 2,4,6-trinitrobenseensulfonsuur; TLR7, Tol-agtige reseptor 7; AChR, asetielcholienreseptor. Dit is verteenwoordigende siektemodelle; kandidaat-spesifieke teikenbetrokkenheid en geskiktheid vereis bevestiging.

Verteenwoordigende Model Data

Psoriase (Pso)

Psoriase is 'n velsiekte wat 'n uitslag veroorsaak met jeukerige, skubberige gedenkplate, wat gewoonlik die knieë, elmboë, romp en kopvel aantas. By plaakpsoriase veroorsaak versnelde velsel-omset droë, skubberige gedenkplate.

 Figuur 5. IMQ-geïnduseerde psoriase-model in cynomolgus macaques. HKeyBio voorbeelddata: velvoorkoms, PASI-telling, histopatologie en vel-IL-17/IL-36-metings.

Sistemiese Lupus Erythematosus (SLE)

SLE is 'n komplekse, heterogene siekte wat gekenmerk word deur outo-teenliggaampies produksie en immuun-komplekse afsetting, gevolg deur teikenweefselskade. Dit is die toestand waarna die meeste mense as 'lupus' verwys. Algemene simptome sluit in veluitslag, gewrigspyn of swelling (artritis), swelling van die voete en om die oë, dikwels as gevolg van nierbetrokkenheid, uiterste moegheid en laegraadse koors.

 Figuur 6. TLR7 agonis-geïnduseerde SLE-agtige model in cynomolgus macaques. HKeyBio voorbeelddata: anti-dsDNA-teenliggaampies, vel-IFN-α, urinêre proteïen en histopatologie.

 Figuur 7. TLR7 agonis-geïnduseerde SLE-agtige model in C57BL/6 muise. HKeyBio voorbeelddata: liggaamsgewig, miltgewig, serum-teenliggaampies, milt-immuunselpopulasies en nierhistopatologie.

Inflammatoriese dermsiekte (IBD)

IBD omvat 'n komplekse groep siektes wat gekenmerk word deur langtermyn inflammasie van die spysverteringskanaal. Die twee hoofvorme daarvan is ulseratiewe kolitis en Crohn se siekte.

 Figuur 8. DSS-geïnduseerde kolitismodel in nie-menslike primate. HKeyBio voorbeeld data: siekte aktiwiteit indeks (DAI), endoskopiese indeks, kolon anatomie, en histopatologie tellings.

 Figuur 9. DSS-geïnduseerde chroniese kolitis model in C57BL/6 muise. HKeyBio voorbeelddata: liggaamsgewig, kolonlengte en gewig, DAI, kolongewig-tot-lengte-verhouding en histopatologietelling.

Rumatoïede artritis (RA)

RA is 'n outo-immuun siekte. Kollageen-geïnduseerde artritis is 'n eksperimentele outo-immuunmodel wat veroorsaak word deur immunisering met tipe II kollageen, 'n belangrike komponent van artikulêre kraakbeen, in vatbare knaagdiere, insluitend rotte en muise, en in nie-menslike primate. Na immunisering ontwikkel diere outo-immuun poliartritis wat veelvuldige kliniese en histologiese kenmerke met menslike RA deel.

 Figuur 10. Kollageen-geïnduseerde artritismodel in cynomolgus makake. HKeyBio voorbeelddata: liggaamsgewig, kliniese telling, serum ALP/CRP, en anti-kollageen IgG.

 Figuur 11. CIA-model in DBA/1 muise. HKeyBio voorbeelddata: liggaamsgewig, kliniese telling, serum CRP, gesamentlike IL-6 en gewrigshistologie.

HKeyBio bied ook pasgemaakte modelle om aan spesifieke navorsingsbehoeftes te voldoen. Ons verwelkom geleenthede om outo-immuun medisyne-ontwikkeling te ondersteun en nooi navorsers om ons te kontak om hul projekte te bespreek.

Verwysings

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 as 'n vermeende terapeutiese teiken in outo-immuun en chroniese inflammatoriese siektes. Tendense Immunol. 2024;45(8):580–596. Bron

[2] Cartwright A, et al. 'n VAV1-gerigte molekulêre gom-afbreker, MRT-6160, verminder gewrigsontsteking in 'n kollageen-geïnduseerde artritis outo-immuun siekte model. Artritis Rumatol. 2023;75(bylae 9). Konferensie-abstrakte en gepaardgaande ACR 2023-plakkaat. Bron

[3] Menslike Proteïenatlas. VAV1 geen inligting. Chromosoom 19, sitoband p13.3; Ensembl geen ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Bron

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Funksie van die nukleotieduitruilingsaktiwiteit van Vav1 in T-selontwikkeling en aktivering. Wetenskaplike sein. 2009;2:ra83. Bron

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav-familieproteïene vorm uiteenlopende vertakkingspunte vir afsonderlike BCR-seinpaaie. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Bron

[6] Monte Rosa Therapeutics. Wêreldwye lisensie-ooreenkoms met Novartis om T- en B-sel-modulerende VAV1-gerigte molekulêre gomafbrekers te bevorder. 28 Oktober 2024. Bron

[7] Monte Rosa Therapeutics. Eerste kwartaal 2025 finansiële resultate en besigheidsopdaterings. 8 Mei 2025. Bron

[8] Monte Rosa Therapeutics. Korporatiewe aanbieding ingedien by die US Securities and Exchange Commission, Januarie 2025; skyfie 41 bevat die kolitis histologie en sitokien panele wat ooreenstem met Figuur 2. Bron

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, 'n VAV1-gerigte molekulêre gomafbreker, inhibeer siektevordering en inflammasie in 'n T-seloordragmodel van kolitis. J Crohns kolitis. 2024;18(bylae 1):i464. Konferensie opsomming. Bron

Oor HKeyBio

HKeyBio, die outo-immuun siekte model spesialis, is 'n prekliniese kontraknavorsingsorganisasie (CRO) wat gefokus is op in vivo doeltreffendheid dienste vir outo-immuun siekte. Sy kern tegniese span het meer as 20 jaar ondervinding in outo-immuun medisyne ontwikkeling. Die maatskappy bedryf molekulêre, sellulêre, patologie-, kleindier- en analitiese toetsfasiliteite in Suzhou Industrial Park, saam met niemenslike primaatnavorsingsterreine in Guangxi en Suzhou. Dit het byna 60 werknemers, met projekleiers met meesters- of doktorsgrade. Die span het ondervinding in die ondersteuning van meer as 300 ondersoekende nuwe dwelm (IND) toepassings en spesialiseer in die aanspreek van komplekse uitdagings tydens outo-immuun medisyne ontwikkeling en regulatoriese indiening.

·  20+ NHP modelle van outo-immuun siekte

·  200+ diermodelle van outo-immuun siekte

·  Ervaring met die ondersteuning van 300+ IND-toepassings in outo-immuun siektes

Disclaimer. Hierdie artikel word vir verwysing verskaf en is nie beleggingsadvies nie. Beleggers wat daarvolgens optree, doen dit op eie risiko. Die uitgewer neem geen standpunt in oor die stellings en oordele wat aangebied word nie en gee geen uitdruklike of geïmpliseerde waarborg aangaande die akkuraatheid, betroubaarheid of volledigheid van die inhoud nie. Lesers moet dit as verwysing gebruik en verantwoordelikheid vir hul eie besluite aanvaar. Artikels word vir inligtingsdoeleindes gedeel. As enige inhoud jou regte skend, kontak ons ​​asseblief en ons sal dit verwyder.