He Korero Ahumahi HKeyBio

VAV1: He Painga i roto i te Whakawhanaunga i tetahi Poroteina Mate Mate Autoimmune

Rangatū Tauira Aunoa me nga Whainga | Putanga 32

I whakaputaina tuatahitia ki te reo Hainamana i te Hurae 10, 2025. Ko tenei korero e whakaatu ana i nga korero e waatea ana i te Hurae 10, 2025.

Ko te VAV1 e whakauru ana i te tohu tohu-ahuru-a-mate na roto i nga mahi e rua o te guanine nucleotide exchange factor (GEF) me nga mahi scaffolding motuhake o te GEF. Ko te whakahekenga kua whakaritea he huarahi pea ki te whakarereke i tenei pona tohu tohu uaua ki te tarukino. Ka arotakehia e tenei tuhinga tona koiora, te whanaketanga wawe o te MRT-6160, me nga tauira mate preclinical e tika ana.

Aratohu panui

01 VAV1 tirohanga whānui

02 Nga tikanga o te tohu VAV1

03 Te ahunga whakamua i roto i te whanaketanga tarukino a VAV1

04 Nga tohu tohu pea me nga tauira preclinical e tika ana

01 VAV1 Tirohanga Whainga

Ko te VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) he mema o te whanau VAV, i te taha o VAV2 me VAV3. Ko te ira VAV1 tangata kei te chromosome 19p13.3. Ko te VAV1 te nuinga e whakaatuhia ana i roto i nga whakapapa hematopoietic, tae atu ki nga pūtau T, nga pūtau B me nga macrophages. Ko tana ahuatanga tautuhi he mahi rua: ka whakahohehia e ia nga Rho-whanau GTPases penei i te RAC1 na roto i tana mahi GEF me te mahi ano he scaffold hei awhina i nga huinga tohu tohu. Ko enei mahi taapiri ka waiho a VAV1 hei kairuruku matua mo te whakahohenga-a-mate. [3]

02 Nga Tikanga o te Waitohu VAV1

Ka whai wāhi te VAV1 ki te whakawhanaketanga, ki te whakahohe, me te whakaritenga mahi o nga pūtau T me nga pūtau B. Ko tenei mahi takirua ka waiho hei whaainga mate autoimmune mo te whakarereke tahi i nga urupare T- me B-cell.

T-Cell Receptor Signaling

I muri i te whakaurunga T-cell receptor (TCR)/CD3, ka tautokohia e te LCK-mediated phosphorylation te whakahohenga ZAP70 me te huihuinga o nga huinga tohu kei roto LAT me SLP-76. Ka mahi tahi a VAV1 me SLP-76 me etahi atu waahanga ma ona rohe SH2 me SH3. Ko tana mahi GEF ka whakahohe i te RAC1 me nga Rho-whanau GTPases e pa ana. I roto i te whakarara, ka awhina nga mahi scaffolding a VAV1 ki te ruruku i nga tohu whakawhiwhinga-tata, tae atu ki nga ara konupūmā hono-PLCγ1 me te kinase pūmua C (PKC). Ko te whatunga ka puta he whakahohe i nga waahanga tuhi tae atu ki te NFAT, NF-κB, me te AP-1, te whakahaere i te tipu T-cell, te rereketanga, me te hanga cytokine. He peka hono enei, kaua ki te ara rarangi GEF–RAC1–PLCγ1 kotahi. [4]

Te Tohu Whakaaetanga Pūtau-B

Ko te whakaurunga o te kaiawhina B-cell (BCR) ka whakahohe i nga kinases tata tae atu ki a LYN me SYK me te tango i nga taapiri penei i te BLNK/SLP-65. Ka uru a VAV1 ki nga huinga tohu kei roto SLP-65, BTK, me GRB2. Ko tana whakahohenga GEF o RAC1 me nga GTPases e pa ana, me nga mahi urutau, ka awhina i te ruruku i nga whakautu BCR e pa ana ki te tohu konupūmā hono-PLCγ2, PKC, me nga kinases pūmua-whakahohe mitogen (MAPKs). Ko nga take tuhi o raro, tae atu ki te NFAT me te NF-κB, ka awe i te whakahohenga o te pūtau-B, te whakatipuranga, te hanga antibody, me nga urupare aukati. He rereke nga takoha a VAV1 me etahi atu mema o te whanau VAV ki te momo pūtau me te horopaki tohu. [5]

Tahi, ko te whakahohenga a te VAV1 e whakawhirinaki ana ki te GEF o Rho-whanau GTPases me ana mahi scaffolding motuhake GEF ka whakakotahi me te tuku tohu e whakahaere ana i nga urupare mate a T- me B-cell.

 Whakaatu 1. VAV1 i roto i te T- me te B-cell receptor tohu. Mai i a Neurath me Berg [1], Whakaahua 1. © 2024 Nga Kaituhi; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Te ahunga whakamua i roto i te Whanaketanga Rongoa-Arataki VAV1

Ko te VAV1 kua roa e noho whakawero ana i nga raau taero. Ko tana hanganga multidomain e whakakotahi ana i nga mahi GEF me nga mahi scaffolding, kaore he pute herenga-iti-a-iti, a he maha nga homology me etahi atu mema o te whanau VAV. Kua whakatuwherahia e MRT-6160 tetahi ara hou ma enei arai ma te whiriwhiringa i te whakaheke i te pūmua.

Ripanga 1. Vav1-directed drug pipeline i te wa o te tuhinga taketake.

I whakawhanakehia e Monte Rosa Therapeutics, ko te MRT-6160 e whakaahuatia ana hei kai whakakino kapia irapoi tuatahi i roto i te akomanga VAV1. Ka mahi ki raro o nga kaiwhakawhiwhi T- me B-cell ka taea te whakaiti i nga cytokine pro-inflammatory e uru ana ki te autoimmunity. I te Oketopa 2024, i uru atu a Monte Rosa ki tetahi whakaaetanga raihana whanaketanga ao me te hokohoko me Novartis mo te hunga whakaheke VAV1, tae atu ki te MRT-6160. Ko nga kupu ko te $150 miriona te utu o mua, tae atu ki te $2.1 piriona mo te whakawhanaketanga, te ture, me nga tohu hoko, he $2.25 piriona pea i mua i nga utu tiritiri me te tiritiri hua. I whiwhi a Novartis i te mana me te kawenga mo te whanaketanga mai i te Wāhanga 2; Ko Monte Rosa te kawenga mo te Akoranga Wāhanga 1. [6]

 Whakaatu 2. MRT-6160 i roto i te tauira whakawhiti T-cell o te colitis: colon histology and cytokine readouts. Monte Rosa Therapeutics whakaaturanga rangatōpū [8]; ko te ahua i tukuna mai ki a 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Ko nga rangahau preclinical i whakaatu i nga whakahekenga nui o te mahi mate i roto i te tauira whakawhiti T-cell o te colitis me te tauira collagen-induced arthritis (CIA). Ko te waha MRT-6160 te whakaheke tere i te VAV1 i roto i te vivo e pa ana ki te rongonga tarukino, i te wa e whakaatuhia ana e nga rangahau pūtau nga paanga e whakawhirinaki ana ki te whakakorikori-a-a-mate me nga mahi whakangao. [2,9] Ko enei hua e tautoko ana i te kaha whakaora nui puta noa i nga mate autoimmune me nga mate inflammatory, tae atu ki te rheumatoid arthritis, te sclerosis maha, te mate pukupuku inflammatory, me te psoriasis. Ma te whakawhanaketanga ake me te whakamana haumanu, ka taea e tenei huarahi te whakarato i nga waahanga maimoatanga hou mo nga turoro; Ko te kaha ki enei mate tangata kaore ano kia whakapumautia i te wa o te tuhinga taketake.

 Whakaatu 3. MRT-6160 i roto i te tauira CIA i DBA / 1 kiore: nga tohu haumanu, te whakapapa tahi, me nga tohu tohu. Mai i te panui Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 e hono ana ki a Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Nga Tohu Whaimana me nga Tauira Tikanga Maamaa

Ko nga rautaki a-Vav1 ka taea te whakamahi whanui puta noa i te T- me te / B-cell-cell-celled autoimmune and inflammatory disease, ka toro atu pea ki te maha o nga tikanga e whakaatuhia ana i te Whakaahua 4. He whakapae rongoa tenei puta noa i nga tohu, kaore i te taunakitanga e whai hua ana te whakahekenga o te VAV1 i nga ahuatanga katoa.

Nga mate autoimmune. Ko etahi tauira ko te rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), ulcerative colitis (UC), me te mate a Crohn (CD).

Nga mate mumura mau tonu. Ko nga tauira ko te psoriasis, te ankylosing spondylitis, me te mate pukupuku idiopathic tamariki.

 Whakaahua 4. Te whenua tohu tohu mo nga rongoa a VAV1. Mai i a Neurath me Berg [1], Whakaahua 3; Ko nga tohu whakaaetanga a te karaehe tarukino me nga tohu tirotiro e whakaatu ana i taua whakaputanga 2024. Ko nga tohu patai e tohu ana i te kaha o te VAV1. © 2024 Nga Kaituhi; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

Ka whakawhanake a HKeyBio i nga tauira puta noa i nga momo maha, nga riaka, nga tikanga, me nga momo momo mate. Kei roto i tana kopaki nga tauira e pa ana ki nga mate kua korerohia i runga ake nei, e tuku ana ki nga kairangahau o mua i te waahi o nga taputapu e hono ana ki te koiora me te whakamaori haumanu. Kei roto i nga tauira kararehe e whai ake nei:

Ripanga 2. Nga tauira mate autoimmune e tika ana na HKeyBio.

Whakapoto: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, primate kore tangata; DSS, dextran sulfate konutai; TNBS, 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid; TLR7, Kaiwhiwhi-rite 7; AChR, kaiawhina acetylcholine. He tauira mate enei; Ko te whai waahi me te whai waahi mo nga kaitono e tika ana kia whakamanahia.

Raraunga Tauira Mangai

Psoriasis (Pso)

Ko te Psoriasis he mate kiri e pa ana ki te ponana me te tito, nga tohu kirikiri, ka pa ki nga turi, tuke, katua, me te mahunga. I roto i te psoriasis tohu, ka tere te hurihanga kiri-kiri ka puta he papa maroke, kirikiri.

 Whakaahua 5. IMQ-induced psoriasis model in cynomolgus macaques. HKeyBio tauira raraunga: ahua kiri, tatau PASI, histopathology, me te kiri IL-17/IL-36 inenga.

Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

Ko te SLE he mate matatini, he rerekee e tohuhia ana e te hanga autoantibody me te whakangao uaua-mate, ka whai muri i te kino o te kopa. Koia te ahua e kiia ana e te nuinga o te tangata ko te 'lupus.' Ko nga tohu noa ko te paheketanga o te kiri, te mamae tahi, te pupuhi ranei (arthritis), te pupuhi o nga waewae me te huri noa i nga kanohi, i te nuinga o te wa na te urunga o te whatukuhu, te tino ngenge, me te kirika iti.

 Whakaatu 6. TLR7 agonist-induced SLE-like model in cynomolgus macaques. HKeyBio tauira raraunga: anti-dsDNA antibodies, kiri IFN-α, pūmua urinary, me te histopathology.

 Whakaatu 7. TLR7 agonist-induced SLE-like tauira i C57BL/6 kiore. He raraunga tauira HKeyBio: te taumaha o te tinana, te taumaha o te kiko, te paturopi serum, te taupori-a-mate-a-whare, me te histopathology o nga whatukuhu.

Te mate whekau mumura (IBD)

Kei roto i te IBD tetahi roopu uaua o nga mate e tohuhia ana e te mumura mo te wa roa o te waahanga whekau. Ko ona ahua matua e rua ko te ulcerative colitis me te mate a Crohn.

 Whakaatu 8. Ko te tauira colitis-induced DSS i roto i nga primates kore tangata. HKeyBio tauira raraunga: taupū mahi mate (DAI), taupū endoscopic, anatomy koroni, me nga tohu histopathology.

 Whakaatu 9. DSS-induced chronic colitis model in C57BL/6 kiore. HKeyBio tauira raraunga: te taumaha tinana, te roa o te koroni me te taumaha, DAI, te tauwehenga taumaha-ki-te roa o te koroni, me te tohu histopathology.

Rheumatoid Arthritis (RA)

Ko te RA he mate autoimmune. Ko te rewharewha a Collagen he tauira autoimmune whakamatautau na te kano kano kano ki te momo II collagen, he waahanga nui o te cartilage toi, i roto i nga kiore whakaraerae, tae atu ki te kiore me te kiore, me nga primates kore tangata. Whai muri i te kano kano kano kano, ka whakawhanake nga kararehe i te polyarthritis autoimmune e tiritiri ana i nga ahuatanga haumanu me nga tohu hitori me te RA tangata.

 Whakaahua 10. Ko te tauira o te mate urutomo i roto i nga maaka cynomolgus. HKeyBio tauira raraunga: taimaha tinana, kaute haumanu, ALP/CRP serum, me te anti-collagen IgG.

 Whakaatu 11. CIA tauira i DBA / 1 kiore. HKeyBio tauira raraunga: te taumaha o te tinana, te kaute haumanu, te CRP serum, te IL-6 hono, me te hiitori hononga.

Ka whakarato hoki a HKeyBio i nga tauira kua whakaritea hei whakatutuki i nga hiahia rangahau motuhake. Ka mihi matou ki nga whai waahi ki te tautoko i te whanaketanga tarukino autoimmune me te tono i nga kairangahau ki te whakapiri mai ki a maatau ki te matapaki i o raatau kaupapa.

Tohutoro

[1] Neurath MF, Berg LJ. Ko te VAV1 hei kaupapa rongoa putative i roto i te autoimmune me nga mate inflammatory mau tonu. Nga Tikanga Immunol. 2024;45(8):580–596. Puna

[2] Cartwright A, et al. Ko te whakakino kapia irapoi a VAV1, ko MRT-6160, ka whakaiti i te mumura tahi i roto i te tauira mate mate autoimmune o te mate urutomo na te collagen. Arthritis Rheumatol. 2023;75(taunga 9). He panui ACR 2023 te hui me te hono. Puna

[3] Atlas Protein Tangata. Ko nga korero ira VAV1. Chromosome 19, cytoband p13.3; Ira Ensembl ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Puna

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Te mahi o te mahi whakawhiti nucleotide o Vav1 i roto i te whanaketanga pūtau T me te whakahohe. Waitohu Sci. 2009;2:ra83. Puna

[5] Ko Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Ko nga pūmua o te whanau Vav he momo manga rereke mo nga huarahi tohu BCR motuhake. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Puna

[6] Monte Rosa Therapeutics. Whakaaetanga raihana o te ao me Novartis ki te ahu whakamua i nga whakangao ngota ngota kapia a-T- me B-whakarererangi VAV1. Oketopa 28, 2024. Puna

[7] Monte Rosa Therapeutics. Ko te hauwha tuatahi 2025 nga hua putea me nga whakahoutanga pakihi. Haratua 8, 2025. Puna

[8] Monte Rosa Therapeutics. Ko te whakaaturanga rangatōpū i tukuna ki te US Securities and Exchange Commission, Hanuere 2025; Ko te kiriata 41 kei roto te hitori o te colitis me nga panui cytokine e rite ana ki te Whakaahua 2. Puna

[9] Cartwright A, et al. P164: Ko te MRT-6160, he whakakino kapia molecular-directed VAV1, ka aukati i te haere whakamua o te mate me te mumura i roto i te tauira whakawhiti T-cell o colitis. J Crohns Colitis. 2024;18(taunga 1):i464. Ko te wahanga o te huihuinga. Puna

Mo HKeyBio

Ko HKeyBio, te tohunga tauira mate autoimmune, he whakahaere rangahau kirimana o mua (CRO) e arotahi ana ki nga ratonga whaihua in vivo mo te mate autoimmune. Ko tana roopu hangarau matua kua neke atu i te 20 tau te wheako ki te whanaketanga tarukino autoimmune. Ko te kamupene kei te whakahaere i nga whare ngota, nga waea, nga pathology, nga kararehe iti, me nga waahi whakamatautau i roto i te Suzhou Industrial Park, me nga waahi rangahau kore tangata i Guangxi me Suzhou. Tata ki te 60 nga kaimahi, me nga kaihautu kaupapa e mau ana i nga tohu paerua, kairangi ranei. He wheako te roopu ki te tautoko neke atu i te 300 nga tono rongoa hou (IND) rangahau me te tohunga ki te whakatika i nga wero uaua i te wa o te whanaketanga tarukino autoimmune me te tuku ture.

·  20+ tauira NHP o te mate autoimmune

·  200+ tauira kararehe o te mate autoimmune

·  He wheako ki te tautoko i nga tono 300+ IND mo nga mate autoimmune

Whakakahoretanga. Kua whakaratohia tenei tuhinga hei tohutoro, a ehara i te mea he tohutohu haumi. Ko nga kaipakihi e mahi ana i runga i a raatau ka mahi i runga i o raatau ake tupono. Karekau te kaiwhakaputa e whai waahi ki runga i nga korero me nga whakatau ka tukuna, kaore hoki he whakamana i te korero mo te tika, te pono, te whakaotinga ranei o nga korero. Me whakamahi e nga kaipanui hei tohutoro me te kawe i a raatau ake whakatau. Ka tohatohahia nga tuhinga mo nga kaupapa korero. Mena ka takahia e koe to mana, tena koa whakapiri mai ki a maatau ka tangohia e matou.