HKeyBio tööstuse kommentaar

VAV1: läbimurre keerulise autoimmuunhaiguse valgu sihtimisel

Autoimmuunsete sihtmärkide ja mudelite seeria | 32. väljaanne

Algselt avaldati hiina keeles 10. juulil 2025. See kommentaar kajastab teavet, mis on saadaval 10. juuli 2025 seisuga.

VAV1 integreerib immuunretseptorite signaaliülekande nii guaniini nukleotiidivahetusfaktorist (GEF) sõltuva aktiivsuse kui ka GEF-sõltumatute tellingute funktsioonide kaudu. Sihtotstarbeline lagunemine pakub potentsiaalset viisi selle raskesti ravitava signaalimissõlme moduleerimiseks. Selles artiklis käsitletakse selle bioloogiat, MRT-6160 varajast arengut ja asjakohaseid prekliinilisi haigusmudeleid.

Lugemisjuhend

01 VAV1 eesmärgi ülevaade

02 VAV1 signaalimise mehhanismid

03 Edusammud VAV1-le suunatud ravimite väljatöötamisel

04 Võimalikud näidustused ja asjakohased prekliinilised mudelid

01 VAV1 Sihtülevaade

VAV1 (Vav guaniini nukleotiidivahetusfaktor 1) on VAV2 ja VAV3 kõrval VAV perekonna liige. Inimese VAV1 geen asub kromosoomis 19p13.3. VAV1 ekspresseeritakse peamiselt hematopoeetilistes liinides, sealhulgas T-rakkudes, B-rakkudes ja makrofaagides. Selle määravaks tunnuseks on kahekordne funktsionaalsus: see aktiveerib GEF-i aktiivsuse kaudu Rho-perekonna GTPaasid, nagu RAC1, ja toimib ka karkassina, mis aitab signaalikomplekse kokku panna. Need täiendavad funktsioonid muudavad VAV1 immuunrakkude aktiveerimise keskseks koordinaatoriks. [3]

02 VAV1 signaalimise mehhanismid

VAV1 aitab kaasa nii T-rakkude kui ka B-rakkude arengule, aktiveerimisele ja funktsionaalsele reguleerimisele. See kahekordne roll muudab selle potentsiaalseks autoimmuunhaiguse sihtmärgiks T- ja B-rakkude vastuste koos moduleerimiseks.

T-rakkude retseptori signaalimine

Pärast T-raku retseptori (TCR) / CD3 seotust toetab LCK-vahendatud fosforüülimine ZAP70 aktiveerimist ja LAT-i ja SLP-76 sisaldavate signaalikomplekside kokkupanekut. VAV1 suhtleb SLP-76 ja teiste komponentidega oma SH2 ja SH3 domeenide kaudu. Selle GEF-i aktiivsus aktiveerib RAC1 ja sellega seotud Rho-perekonna GTPaasid. Paralleelselt aitavad VAV1 tellingute funktsioonid koordineerida retseptori proksimaalset signaaliülekannet, sealhulgas PLCγ1-ga seotud kaltsiumi ja proteiinkinaasi C (PKC) radu. Saadud võrk aktiveerib transkriptsioonifaktorid, sealhulgas NFAT, NF-κB ja AP-1, reguleerides T-rakkude proliferatsiooni, diferentseerumist ja tsütokiinide tootmist. Need on pigem omavahel ühendatud harud kui üks lineaarne GEF-RAC1-PLCγ1 rada. [4]

B-rakkude retseptori signaalimine

B-raku retseptori (BCR) kaasamine aktiveerib proksimaalsed kinaasid, sealhulgas LYN ja SYK, ning värbab adaptereid, nagu BLNK/SLP-65. VAV1 osaleb SLP-65, BTK ja GRB2 sisaldavates signaalikompleksides. Selle GEF-sõltuv RAC1 ja sellega seotud GTPaaside aktiveerimine koos adapteri funktsioonidega aitab koordineerida BCR-vastuseid, mis hõlmavad PLCγ2-seotud kaltsiumi signaaliülekannet, PKC-d ja mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaase (MAPK-sid). Allavoolu transkriptsioonifaktorid, sealhulgas NFAT ja NF-κB, mõjutavad B-rakkude aktivatsiooni, proliferatsiooni, antikehade tootmist ja immuunvastuseid. VAV1 ja teiste VAV-perekonnaliikmete panus varieerub sõltuvalt rakutüübist ja signaalimise kontekstist. [5]

Üheskoos integreerivad ja edastavad VAV1 GEF-sõltuv Rho-perekonna GTPaaside aktiveerimine ja selle GEF-ist sõltumatud tellingute funktsioonid signaale, mis reguleerivad T- ja B-raku immuunvastuseid.

 Joonis 1. VAV1 T- ja B-raku retseptori signaaliülekandes. Neurathist ja Bergist [1], joonis 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Edusammud VAV1-suunatud ravimite väljatöötamisel

VAV1 on pikka aega olnud väljakutseid pakkuv ravimi sihtmärk. Selle mitmedomeeniline struktuur ühendab GEF-i aktiivsuse tellingute funktsioonidega, sellel puudub ilmne tavaline väikese molekuliga sidumistasku ja see jagab olulist homoloogiat teiste VAV-perekonna liikmetega. MRT-6160 on avanud uue tee läbi nende barjääride, lagundades selektiivselt valku.

Tabel 1. VAV1-suunaline ravimitoru algartikli ilmumise ajal.

Monte Rosa Therapeuticsi poolt välja töötatud MRT-6160 kirjeldatakse kui oma klassis esimest selektiivset VAV1 molekulaarset liimi lagundavat ainet. See toimib T- ja B-raku retseptoritest allavoolu ja võib vähendada autoimmuunsusega seotud põletikueelseid tsütokiine. 2024. aasta oktoobris sõlmis Monte Rosa Novartisega eksklusiivse ülemaailmse arendus- ja turustamislitsentsilepingu VAV1 lagundajate, sealhulgas MRT-6160 jaoks. Tingimused hõlmasid 150 miljoni dollari suurust ettemaksu ja kuni 2,1 miljardit dollarit potentsiaalseid arendus-, reguleerimis- ja müügietappe, kokku 2,25 miljardit dollarit enne autoritasusid ja kasumi jagamist. Novartis sai alates 2. etapist ülemaailmsed õigused ja vastutuse arenduse eest; Monte Rosa säilitas vastutuse 1. faasi uuringu eest. [6]

 Joonis 2. MRT-6160 koliidi T-rakkude ülekandemudelis: käärsoole histoloogia ja tsütokiinide näidud. Monte Rosa Therapeuticsi ettevõtte esitlus [8]; tarnitud pilt krediteeriti 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Prekliinilised uuringud teatasid haiguse aktiivsuse olulisest vähenemisest koliidi T-rakkude ülekande mudelis ja kollageenist põhjustatud artriidi (CIA) mudelis. Suukaudne MRT-6160 lagundas VAV1 kiiresti in vivo seoses ravimiga kokkupuutega, samas kui rakuuuringud näitasid kontsentratsioonist sõltuvat mõju immuunrakkude aktivatsioonile ja efektorfunktsioonidele. [2,9] Need tulemused toetavad olulist terapeutilist potentsiaali autoimmuun- ja põletikuliste haiguste, sealhulgas reumatoidartriidi, hulgiskleroosi, põletikulise soolehaiguse ja psoriaasi puhul. Edasise arendamise ja kliinilise valideerimisega võib see lähenemisviis pakkuda patsientidele uusi ravivõimalusi; efektiivsust nende inimeste haiguste puhul ei olnud esialgse artikli koostamise ajal kindlaks tehtud.

 Joonis 3. MRT-6160 CIA mudelis DBA/1 hiirtel: kliinilised skoorid, liigeste histoloogia ja histopatoloogilised skoorid. Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 plakatilt, mis on seotud Cartwrighti jt. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Võimalikud näidustused ja asjakohased prekliinilised mudelid

VAV1-le suunatud strateegiad võivad olla laialdaselt rakendatavad T- ja/või B-raku poolt vahendatud autoimmuun- ja põletikuliste haiguste puhul, mis võivad potentsiaalselt laieneda paljudele joonisel 4 näidatud seisunditele. See on terapeutiline hüpotees kõigi näidustuste lõikes, mitte tõend selle kohta, et VAV1 degradatsioon on kliiniliselt efektiivne igas seisundis.

Autoimmuunhaigused. Näited hõlmavad reumatoidartriiti (RA), süsteemset erütematoosluupust (SLE), haavandilist koliiti (UC) ja Crohni tõbe (CD).

Kroonilised põletikulised haigused. Näideteks on psoriaas, anküloseeriv spondüliit ja juveniilne idiopaatiline artriit.

 Joonis 4. VAV1-suunatud ravi potentsiaalne näidustuste maastik. Neurathist ja Bergist [1], joonis 3; ravimiklassi heakskiidu ja uurimise sümbolid kajastavad seda 2024. aasta väljaannet. Küsimärgid tähistavad kavandatud VAV1 potentsiaali. © 2024 Autorid; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio arendab mudeleid mitme liigi, tüve, mehhanismi ja haiguse alatüübi kohta. Selle portfell sisaldab eespool käsitletud haigustega seotud mudeleid, pakkudes prekliinilistele teadlastele laia valikut tööriistu, mis on kooskõlas sihtbioloogia ja kliinilise tõlkega. Saadaolevad loomamudelid hõlmavad järgmist:

Tabel 2. HKeyBio pakutavad asjakohased autoimmuunhaiguste mudelid.

Lühendid: IMQ, imikvimod; IL, interleukiin; NHP, ahviline; DSS, naatriumdekstraansulfaat; TNBS, 2,4,6-trinitrobenseensulfoonhape; TLR7, Toll-like retseptor 7; AChR, atsetüülkoliini retseptor. Need on tüüpilised haigusmudelid; kandidaadispetsiifiline sihtmärgi seotus ja sobivus nõuavad kinnitust.

Tüüpilised mudeliandmed

Psoriaas (psoriaas)

Psoriaas on nahahaigus, mis põhjustab sügelevate, ketendavate naastudega löövet, mis tavaliselt mõjutab põlvi, küünarnukke, kehatüve ja peanahka. Naastulise psoriaasi korral tekitab naharakkude kiirenenud vahetus kuivi, ketendavaid naastu.

 Joonis 5. IMQ-indutseeritud psoriaasi mudel cynomolgus makaakidel. HKeyBio näiteandmed: naha välimus, PASI skoor, histopatoloogia ja naha IL-17/IL-36 mõõtmised.

Süsteemne erütematoosluupus (SLE)

SLE on keeruline heterogeenne haigus, mida iseloomustab autoantikehade tootmine ja immuunkompleksi ladestumine, millele järgneb sihtkoe kahjustus. See on seisund, mida enamik inimesi nimetab 'luupuks'. Tavalisteks sümptomiteks on nahalööve, liigesevalu või turse (artriit), jalgade ja silmade ümbruse turse, mis on sageli tingitud neerukahjustusest, äärmine väsimus ja madal palavik.

 Joonis 6. TLR7 agonistiga indutseeritud SLE-sarnane mudel makaakidel. HKeyBio näiteandmed: dsDNA-vastased antikehad, naha IFN-α, uriinivalk ja histopatoloogia.

 Joonis 7. TLR7 agonistiga indutseeritud SLE-sarnane mudel C57BL/6 hiirtel. HKeyBio näiteandmed: kehakaal, põrna kaal, seerumi antikehad, põrna immuunrakkude populatsioonid ja neeru histopatoloogia.

Põletikuline soolehaigus (IBD)

IBD hõlmab kompleksset haiguste rühma, mida iseloomustab pikaajaline seedetrakti põletik. Selle kaks peamist vormi on haavandiline koliit ja Crohni tõbi.

 Joonis 8. DSS-indutseeritud koliidi mudel ahvilistel. HKeyBio näiteandmed: haiguse aktiivsuse indeks (DAI), endoskoopiline indeks, käärsoole anatoomia ja histopatoloogilised skoorid.

 Joonis 9. DSS-indutseeritud kroonilise koliidi mudel C57BL/6 hiirtel. HKeyBio näidisandmed: kehakaal, käärsoole pikkus ja kaal, DAI, käärsoole massi ja pikkuse suhe ning histopatoloogilise skoor.

Reumatoidartriit (RA)

RA on autoimmuunhaigus. Kollageenist põhjustatud artriit on eksperimentaalne autoimmuunmudel, mis on indutseeritud immuniseerimisega II tüüpi kollageeniga, mis on liigesekõhre põhikomponent, vastuvõtlikel närilistel, sealhulgas rottidel ja hiirtel, ning ahvilistel. Pärast immuniseerimist areneb loomadel autoimmuunne polüartriit, millel on inimese RA-ga mitu kliinilist ja histoloogilist tunnust.

 Joonis 10. Kollageenist indutseeritud artriidi mudel cynomolgus makaakidel. HKeyBio näiteandmed: kehakaal, kliiniline skoor, seerumi ALP/CRP ja kollageenivastane IgG.

 Joonis 11. CIA mudel DBA/1 hiirtel. HKeyBio näiteandmed: kehakaal, kliiniline skoor, seerumi CRP, liigese IL-6 ja liigese histoloogia.

HKeyBio pakub ka kohandatud mudeleid, mis vastavad konkreetsetele uurimisvajadustele. Tervitame võimalusi toetada autoimmuunsete ravimite väljatöötamist ja kutsume teadlasi meiega ühendust võtma, et oma projekte arutada.

Viited

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 kui oletatav terapeutiline sihtmärk autoimmuunsete ja krooniliste põletikuliste haiguste korral. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Allikas

[2] Cartwright A et al. VAV1-le suunatud molekulaarse liimi lagundaja MRT-6160 vähendab kollageenist põhjustatud artriidi autoimmuunhaiguse mudelis liigesepõletikku. Artriit Reumatool. 2023;75 (suppl 9). Konverentsi kokkuvõte ja sellega seotud ACR 2023 plakat. Allikas

[3] Inimese valgu atlas. VAV1 geeni teave. 19. kromosoom, tsütoriba p13.3; Ensembl geen ENSG00000141968; NCBI geen 7409. Allikas

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O jt. Vav1 nukleotiidivahetusaktiivsuse funktsioon T-rakkude arengus ja aktiveerimises. Teaduslik signaal. 2009;2:ra83. Allikas

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav perekonna valgud moodustavad erinevate BCR signaaliradade jaoks erinevad hargnemispunktid. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Allikas

[6] Monte Rosa Therapeutics. Globaalne litsentsileping Novartisega, et edendada T- ja B-rakke moduleerivaid VAV1-suunalisi molekulaarse liimi lagundajaid. 28. oktoober 2024. Allikas

[7] Monte Rosa Therapeutics. 2025. aasta esimese kvartali majandustulemused ja ärivärskendused. 8. mai 2025. Allikas

[8] Monte Rosa Therapeutics. Ettevõtte esitlus, mis on esitatud USA väärtpaberi- ja börsikomisjonile, jaanuar 2025; slaid 41 sisaldab koliidi histoloogiat ja tsütokiini paneele vastavalt joonisele 2. Allikas

[9] Cartwright A et al. P164: MRT-6160, VAV1-suunaline molekulaarse liimi lagundaja, pärsib haiguse progresseerumist ja põletikku koliidi T-rakkude ülekandemudelis. J Crohni koliit. 2024;18 (suppl 1):i464. Konverentsi kokkuvõte. Allikas

HKeyBio kohta

HKeyBio, autoimmuunhaiguste mudelite spetsialist, on prekliiniline lepinguline uurimisorganisatsioon (CRO), mis keskendub autoimmuunhaiguste in vivo efektiivsusteenustele. Selle põhilisel tehnilisel meeskonnal on rohkem kui 20-aastane kogemus autoimmuunravimite arendamisel. Ettevõte haldab Suzhou tööstuspargis molekulaar-, raku-, patoloogia-, väikeloomade ja analüütiliste testimisrajatisi ning Guangxis ja Suzhous asuvaid primaatide uurimiskohti. Selles töötab ligi 60 töötajat, projektijuhtidel on magistri- või doktorikraad. Meeskonnal on kogemusi enam kui 300 uuritava uue ravimi (IND) rakenduse toetamisel ja see on spetsialiseerunud autoimmuunsete ravimite väljatöötamise ja regulatiivsete esitamise käigus tekkivate keerukate probleemide lahendamisele.

·  20+ autoimmuunhaiguse NHP mudelit

·  200+ autoimmuunhaiguse loommudelit

·  Kogemus 300+ IND-rakenduse toetamisel autoimmuunhaiguste korral

Vastutusest loobumine. See artikkel on mõeldud viitamiseks ja ei kujuta endast investeerimisnõuannet. Investorid, kes selle alusel tegutsevad, teevad seda omal riisikol. Väljaandja ei võta esitatud väidete ja otsuste suhtes seisukohta ega anna otsest ega kaudset garantiid sisu täpsuse, usaldusväärsuse või täielikkuse kohta. Lugejad peaksid seda kasutama viitena ja vastutama oma otsuste eest. Artikleid jagatakse informatiivsel eesmärgil. Kui mis tahes sisu rikub teie õigusi, võtke meiega ühendust ja me eemaldame selle.