Comentario de la industria HKeyBio

VAV1: un gran avance para atacar una proteína desafiante de enfermedades autoinmunes

Serie de modelos y objetivos autoinmunes | Número 32

Publicado originalmente en chino el 10 de julio de 2025. Este comentario refleja la información disponible al 10 de julio de 2025.

VAV1 integra la señalización de los receptores inmunes a través de la actividad dependiente del factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) y de las funciones de andamiaje independientes del GEF. La degradación dirigida ofrece una forma potencial de modular este nodo de señalización difícil de fármacos. Este artículo revisa su biología, el desarrollo temprano de MRT-6160 y modelos de enfermedades preclínicas relevantes.

guía de lectura

01 Descripción general del objetivo VAV1

02 Mecanismos de señalización VAV1

03 Avances en el desarrollo de fármacos dirigidos a VAV1

04 Indicaciones potenciales y modelos preclínicos relevantes

01 Descripción general del objetivo VAV1

VAV1 (factor de intercambio de nucleótidos de guanina Vav 1) es un miembro de la familia VAV, junto con VAV2 y VAV3. El gen VAV1 humano se encuentra en el cromosoma 19p13.3. VAV1 se expresa predominantemente en linajes hematopoyéticos, incluidas las células T, las células B y los macrófagos. Su característica definitoria es su doble funcionalidad: activa GTPasas de la familia Rho, como RAC1, a través de su actividad GEF y también actúa como un andamio que ayuda a ensamblar complejos de señalización. Estas funciones complementarias hacen de VAV1 un coordinador central de la activación de las células inmunitarias. [3]

02 Mecanismos de Señalización VAV1

VAV1 contribuye al desarrollo, activación y regulación funcional tanto de las células T como de las células B. Esta doble función lo convierte en un objetivo potencial de enfermedades autoinmunes para modular las respuestas de las células T y B juntas.

Señalización del receptor de células T

Después de la interacción del receptor de células T (TCR)/CD3, la fosforilación mediada por LCK apoya la activación de ZAP70 y el ensamblaje de complejos de señalización que contienen LAT y SLP-76. VAV1 interactúa con SLP-76 y otros componentes a través de sus dominios SH2 y SH3. Su actividad GEF activa RAC1 y GTPasas relacionadas de la familia Rho. Paralelamente, las funciones de andamiaje de VAV1 ayudan a coordinar la señalización proximal al receptor, incluidas las vías de calcio y proteína quinasa C (PKC) unidas a PLCγ1. La red resultante activa factores de transcripción, incluidos NFAT, NF-κB y AP-1, que regulan la proliferación, diferenciación y producción de citoquinas de las células T. Se trata de ramas interconectadas en lugar de una única vía lineal GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

Señalización del receptor de células B

La participación del receptor de células B (BCR) activa las quinasas proximales, incluidas LYN y SYK, y recluta adaptadores como BLNK/SLP-65. VAV1 participa en complejos de señalización que contienen SLP-65, BTK y GRB2. Su activación dependiente de GEF de RAC1 y GTPasas relacionadas, junto con funciones adaptadoras, ayuda a coordinar las respuestas de BCR que involucran la señalización de calcio ligada a PLCγ2, PKC y proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Los factores de transcripción posteriores, incluidos NFAT y NF-κB, influyen en la activación, proliferación, producción de anticuerpos y respuestas inmunitarias de las células B. Las contribuciones de VAV1 y otros miembros de la familia VAV varían según el tipo de célula y el contexto de señalización. [5]

En conjunto, la activación dependiente del GEF de VAV1 de las GTPasas de la familia Rho y sus funciones de andamiaje independientes del GEF integran y transmiten señales que regulan las respuestas inmunes de las células T y B.

 Figura 1. VAV1 en la señalización de receptores de células T y B. De Neurath y Berg [1], Figura 1. © 2024 Los autores; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Progreso en el desarrollo de fármacos dirigidos por VAV1

VAV1 ha sido durante mucho tiempo un objetivo farmacológico desafiante. Su estructura multidominio combina la actividad GEF con funciones de andamiaje, carece de un bolsillo de unión de molécula pequeña convencional obvio y comparte una homología sustancial con otros miembros de la familia VAV. MRT-6160 ha abierto una nueva ruta a través de estas barreras al degradar selectivamente la proteína.

Tabla 1. Procesamiento de fármacos dirigidos por VAV1 en el momento del artículo original.

Desarrollado por Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 se describe como el primer degradador selectivo de pegamento molecular VAV1 de su clase. Actúa aguas abajo de los receptores de células T y B y puede reducir las citocinas proinflamatorias implicadas en la autoinmunidad. En octubre de 2024, Monte Rosa celebró un acuerdo de licencia de comercialización y desarrollo global exclusivo con Novartis para los degradadores VAV1, incluido el MRT-6160. Los términos comprendían un pago inicial de 150 millones de dólares y hasta 2.100 millones de dólares en posibles hitos de desarrollo, regulatorios y de ventas, un total potencial de 2.250 millones de dólares antes de regalías y participación en las ganancias. Novartis obtuvo los derechos y la responsabilidad mundial del desarrollo a partir de la Fase 2; Monte Rosa mantuvo la responsabilidad del estudio de Fase 1. [6]

 Figura 2. MRT-6160 en un modelo de colitis por transferencia de células T: histología del colon y lecturas de citocinas. Presentación corporativa de Monte Rosa Therapeutics [8]; la imagen proporcionada fue acreditada a 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Terapéutica Monte Rosa.

Los estudios preclínicos informaron reducciones significativas en la actividad de la enfermedad en un modelo de colitis por transferencia de células T y un modelo de artritis inducida por colágeno (CIA). El MRT-6160 oral degradó rápidamente VAV1 in vivo en relación con la exposición al fármaco, mientras que los estudios celulares mostraron efectos dependientes de la concentración sobre la activación de las células inmunitarias y las funciones efectoras. [2,9] Estos resultados respaldan un potencial terapéutico sustancial en enfermedades autoinmunes e inflamatorias, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis. Con un mayor desarrollo y validación clínica, este enfoque podría proporcionar nuevas opciones de tratamiento para los pacientes; La eficacia en estas enfermedades humanas no se había establecido en el momento del artículo original.

 Figura 3. MRT-6160 en un modelo CIA en ratones DBA/1: puntuaciones clínicas, histología articular y puntuaciones histopatológicas. Del cartel de Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 asociado con Cartwright et al. [2]. © Terapéutica Monte Rosa.

04 Indicaciones potenciales y modelos preclínicos relevantes

Las estrategias dirigidas por VAV1 pueden tener una amplia aplicabilidad en enfermedades autoinmunes e inflamatorias mediadas por células T y/o B, extendiéndose potencialmente a muchas de las afecciones que se muestran en la Figura 4. Esta es una hipótesis terapéutica en todas las indicaciones, en lugar de evidencia de que la degradación de VAV1 sea clínicamente efectiva en todas las afecciones.

Enfermedades autoinmunes. Los ejemplos incluyen artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC).

Enfermedades inflamatorias crónicas. Los ejemplos incluyen psoriasis, espondilitis anquilosante y artritis idiopática juvenil.

 Figura 4. Panorama de indicaciones potenciales para terapias dirigidas por VAV1. De Neurath y Berg [1], Figura 3; Los símbolos de aprobación e investigación de clases de medicamentos reflejan esa publicación de 2024. Los signos de interrogación indican el potencial VAV1 propuesto. © 2024 Los Autores; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio desarrolla modelos para múltiples especies, cepas, mecanismos y subtipos de enfermedades. Su cartera incluye modelos relevantes para las enfermedades mencionadas anteriormente, lo que ofrece a los investigadores preclínicos una amplia variedad de herramientas alineadas con la biología de destino y la traducción clínica. Los modelos animales disponibles incluyen los siguientes:

Tabla 2. Modelos de enfermedades autoinmunes relevantes ofrecidos por HKeyBio.

Abreviaturas: IMQ, imiquimod; IL, interleucina; NHP, primate no humano; DSS, sulfato de sodio de dextrano; TNBS, ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico; TLR7, receptor tipo Toll 7; AChR, receptor de acetilcolina. Estos son modelos de enfermedades representativos; El compromiso y la idoneidad del objetivo específico del candidato requieren confirmación.

Datos del modelo representativo

Psoriasis (Pso)

La psoriasis es una enfermedad de la piel que causa una erupción con placas escamosas y que pican, que comúnmente afecta las rodillas, los codos, el tronco y el cuero cabelludo. En la psoriasis en placas, la renovación acelerada de las células de la piel produce placas secas y escamosas.

 Figura 5. Modelo de psoriasis inducida por IMQ en macacos cynomolgus. Datos de ejemplo de HKeyBio: apariencia de la piel, puntuación PASI, histopatología y mediciones de IL-17/IL-36 en la piel.

Lupus eritematoso sistémico (LES)

El LES es una enfermedad compleja y heterogénea caracterizada por la producción de autoanticuerpos y el depósito de complejos inmunes, seguidos de daño al tejido diana. Es la afección a la que la mayoría de la gente se refiere como 'lupus'. Los síntomas comunes incluyen erupción cutánea, dolor o hinchazón de las articulaciones (artritis), hinchazón de los pies y alrededor de los ojos, a menudo debido a la afectación de los riñones, fatiga extrema y fiebre baja.

 Figura 6. Modelo similar a LES inducido por agonistas de TLR7 en macacos cynomolgus. Datos de ejemplo de HKeyBio: anticuerpos anti-dsDNA, IFN-α cutáneo, proteína urinaria e histopatología.

 Figura 7. Modelo similar a LES inducido por agonistas de TLR7 en ratones C57BL/6. Datos de ejemplo de HKeyBio: peso corporal, peso del bazo, anticuerpos séricos, poblaciones de células inmunitarias esplénicas e histopatología renal.

Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)

La EII abarca un grupo complejo de enfermedades caracterizadas por una inflamación prolongada del tracto gastrointestinal. Sus dos formas principales son la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

 Figura 8. Modelo de colitis inducida por DSS en primates no humanos. Datos de ejemplo de HKeyBio: índice de actividad de la enfermedad (DAI), índice endoscópico, anatomía del colon y puntuaciones de histopatología.

 Figura 9. Modelo de colitis crónica inducida por DSS en ratones C57BL/6. Datos de ejemplo de HKeyBio: peso corporal, longitud y peso del colon, DAI, relación peso-longitud del colon y puntuación histopatológica.

Artritis reumatoide (AR)

La AR es una enfermedad autoinmune. La artritis inducida por colágeno es un modelo autoinmune experimental inducido por la inmunización con colágeno tipo II, un componente importante del cartílago articular, en roedores susceptibles, incluidas ratas y ratones, y en primates no humanos. Después de la inmunización, los animales desarrollan poliartritis autoinmune que comparte múltiples características clínicas e histológicas con la AR humana.

 Figura 10. Modelo de artritis inducida por colágeno en macacos cynomolgus. Datos de ejemplo de HKeyBio: peso corporal, puntuación clínica, ALP/CRP sérica e IgG anticolágeno.

 Figura 11. Modelo CIA en ratones DBA/1. Datos de ejemplo de HKeyBio: peso corporal, puntuación clínica, PCR sérica, IL-6 articular e histología articular.

HKeyBio también proporciona modelos personalizados para satisfacer necesidades de investigación específicas. Agradecemos las oportunidades para apoyar el desarrollo de fármacos autoinmunes e invitamos a los investigadores a contactarnos para discutir sus proyectos.

Referencias

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 como supuesta diana terapéutica en enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas. Tendencias Inmunol. 2024;45(8):580–596. Fuente

[2] Cartwright A, et al. Un degradador de pegamento molecular dirigido por VAV1, MRT-6160, reduce la inflamación de las articulaciones en un modelo de enfermedad autoinmune de artritis inducida por colágeno. Artritis Reumatol. 2023;75(suplemento 9). Resumen de la conferencia y póster asociado de ACR 2023. Fuente

[3] Atlas de proteínas humanas. Información del gen VAV1. Cromosoma 19, citobanda p13.3; Gen conjunto ENSG00000141968; Gen NCBI 7409. Fuente

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Función de la actividad de intercambio de nucleótidos de Vav1 en el desarrollo y activación de células T. Señal de ciencia. 2009;2:ra83. Fuente

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Las proteínas de la familia Vav constituyen puntos de ramificación dispares para distintas vías de señalización de BCR. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Fuente

[6] Terapéutica Monte Rosa. Acuerdo de licencia global con Novartis para avanzar en los degradadores de pegamento molecular dirigidos por VAV1 que modulan las células T y B. 28 de octubre de 2024. Fuente

[7] Terapéutica Monte Rosa. Resultados financieros y actualizaciones comerciales del primer trimestre de 2025. 8 de mayo de 2025. Fuente

[8] Terapéutica Monte Rosa. Presentación corporativa presentada ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU., enero de 2025; La diapositiva 41 contiene los paneles de histología de colitis y citoquinas correspondientes a la Figura 2. Fuente

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, un degradador de pegamento molecular dirigido por VAV1, inhibe la progresión de la enfermedad y la inflamación en un modelo de colitis por transferencia de células T. Colitis de J. Crohn. 2024;18(suplemento 1):i464. Resumen de la conferencia. Fuente

Acerca de HKeyBio

HKeyBio, el especialista en modelos de enfermedades autoinmunes, es una organización de investigación por contrato (CRO) preclínica centrada en servicios de eficacia in vivo para enfermedades autoinmunes. Su equipo técnico central tiene más de 20 años de experiencia en el desarrollo de fármacos autoinmunes. La compañía opera instalaciones de pruebas moleculares, celulares, de patología, de animales pequeños y analíticas en el Parque Industrial de Suzhou, junto con sitios de investigación de primates no humanos en Guangxi y Suzhou. Tiene cerca de 60 empleados, y los líderes de proyecto tienen títulos de maestría o doctorado. El equipo tiene experiencia en respaldar más de 300 aplicaciones de nuevos medicamentos en investigación (IND) y se especializa en abordar desafíos complejos durante el desarrollo de medicamentos autoinmunes y la presentación regulatoria.

·  Más de 20 modelos NHP de enfermedades autoinmunes

·  Más de 200 modelos animales de enfermedades autoinmunes

·  Experiencia en soporte de más de 300 aplicaciones IND en enfermedades autoinmunes

Descargo de responsabilidad. Este artículo se proporciona como referencia y no constituye un asesoramiento de inversión. Los inversores que actúan en consecuencia lo hacen bajo su propio riesgo. El editor no toma ninguna posición sobre las declaraciones y juicios presentados y no ofrece ninguna garantía expresa o implícita con respecto a la exactitud, confiabilidad o integridad del contenido. Los lectores deben utilizarlo como referencia y asumir la responsabilidad de sus propias decisiones. Los artículos se comparten con fines informativos. Si algún contenido infringe sus derechos, contáctenos y lo eliminaremos.