Ulasan Industri HKeyBio

VAV1: Satu Kejayaan dalam Menyasarkan Protein Penyakit Autoimun yang Mencabar

Siri Sasaran & Model Autoimun | Isu 32

Pada asalnya diterbitkan dalam bahasa Cina pada 10 Julai 2025. Ulasan ini menggambarkan maklumat yang tersedia pada 10 Julai 2025.

VAV1 menyepadukan isyarat reseptor imun melalui kedua-dua aktiviti yang bergantung kepada faktor pertukaran nukleotida guanine (GEF) dan fungsi perancah bebas GEF. Degradasi yang disasarkan menawarkan cara yang berpotensi untuk memodulasi nod isyarat yang sukar untuk dadah ini. Artikel ini mengkaji biologinya, perkembangan awal MRT-6160, dan model penyakit praklinikal yang berkaitan.

Panduan membaca

01 Gambaran keseluruhan sasaran VAV1

02 Mekanisme isyarat VAV1

03 Kemajuan dalam pembangunan dadah terarah VAV1

04 Petunjuk berpotensi dan model praklinikal yang berkaitan

01 Gambaran Keseluruhan Sasaran VAV1

VAV1 (faktor pertukaran nukleotida guanine Vav 1) ialah ahli keluarga VAV, bersama VAV2 dan VAV3. Gen VAV1 manusia terletak pada kromosom 19p13.3. VAV1 dinyatakan terutamanya dalam garis keturunan hematopoietik, termasuk sel T, sel B dan makrofaj. Ciri penentunya ialah dwi fungsi: ia mengaktifkan GTPase keluarga Rho seperti RAC1 melalui aktiviti GEFnya dan juga bertindak sebagai perancah yang membantu memasang kompleks isyarat. Fungsi pelengkap ini menjadikan VAV1 penyelaras pusat pengaktifan sel imun. [3]

02 Mekanisme Isyarat VAV1

VAV1 menyumbang kepada pembangunan, pengaktifan, dan peraturan fungsi kedua-dua sel T dan sel B. Peranan dwi ini menjadikannya sasaran penyakit autoimun yang berpotensi untuk memodulasi tindak balas sel T dan B bersama-sama.

Isyarat Reseptor Sel T

Berikutan penglibatan reseptor sel T (TCR)/CD3, fosforilasi pengantara LCK menyokong pengaktifan ZAP70 dan pemasangan kompleks isyarat yang mengandungi LAT dan SLP-76. VAV1 berinteraksi dengan SLP-76 dan komponen lain melalui domain SH2 dan SH3nya. Aktiviti GEFnya mengaktifkan RAC1 dan GTPase keluarga Rho yang berkaitan. Secara selari, fungsi perancah VAV1 membantu menyelaraskan isyarat reseptor-proksimal, termasuk laluan kalsium dan protein kinase C (PKC) yang dikaitkan dengan PLCγ1. Rangkaian yang terhasil mengaktifkan faktor transkripsi termasuk NFAT, NF-κB, dan AP-1, mengawal selia percambahan sel T, pembezaan, dan pengeluaran sitokin. Ini adalah cawangan yang saling berkaitan dan bukannya satu laluan GEF-RAC1-PLCγ1 linear tunggal. [4]

Isyarat Reseptor Sel B

Penglibatan reseptor sel B (BCR) mengaktifkan kinase proksimal termasuk LYN dan SYK dan merekrut penyesuai seperti BLNK/SLP-65. VAV1 mengambil bahagian dalam kompleks isyarat yang mengandungi SLP-65, BTK dan GRB2. Pengaktifan RAC1 yang bergantung kepada GEF dan GTPases yang berkaitan, bersama-sama dengan fungsi penyesuai, membantu menyelaraskan tindak balas BCR yang melibatkan isyarat kalsium berkaitan PLCγ2, PKC dan kinase protein diaktifkan mitogen (MAPKs). Faktor transkripsi hiliran, termasuk NFAT dan NF-κB, mempengaruhi pengaktifan sel B, percambahan, pengeluaran antibodi dan tindak balas imun. Sumbangan VAV1 dan ahli keluarga VAV lain berbeza mengikut jenis sel dan konteks isyarat. [5]

Bersama-sama, pengaktifan VAV1 yang bergantung kepada GEF untuk Rho-family GTPases dan fungsi perancah bebas GEFnya menyepadukan dan menghantar isyarat yang mengawal tindak balas imun sel T dan B.

 Rajah 1. VAV1 dalam isyarat reseptor sel T dan B. Daripada Neurath dan Berg [1], Rajah 1. © 2024 The Authors; Lain-lain. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Kemajuan dalam Pembangunan Dadah Terarah VAV1

VAV1 telah lama menjadi sasaran dadah yang mencabar. Struktur multidomainnya menggabungkan aktiviti GEF dengan fungsi perancah, ia tidak mempunyai poket pengikat molekul kecil konvensional yang jelas, dan ia berkongsi homologi yang besar dengan ahli keluarga VAV yang lain. MRT-6160 telah membuka laluan baharu melalui halangan ini dengan merendahkan protein secara terpilih.

Jadual 1. Saluran paip ubat terarah VAV1 pada masa artikel asal.

Dibangunkan oleh Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 digambarkan sebagai pendegradasi gam molekul VAV1 terpilih kelas pertama. Ia bertindak hiliran reseptor sel T dan B dan boleh mengurangkan sitokin pro-radang yang terlibat dalam autoimun. Pada Oktober 2024, Monte Rosa memeterai perjanjian lesen pembangunan dan pengkomersilan global yang eksklusif dengan Novartis untuk penjenayah VAV1, termasuk MRT-6160. Terma tersebut terdiri daripada bayaran pendahuluan $150 juta dan sehingga $2.1 bilion dalam potensi pembangunan, pengawalseliaan dan pencapaian jualan, jumlah potensi sebanyak $2.25 bilion sebelum royalti dan perkongsian keuntungan. Novartis memperoleh hak dan tanggungjawab seluruh dunia untuk pembangunan dari Fasa 2 dan seterusnya; Monte Rosa mengekalkan tanggungjawab untuk kajian Fasa 1. [6]

 Rajah 2. MRT-6160 dalam model pemindahan sel T kolitis: histologi kolon dan bacaan sitokin. persembahan korporat Monte Rosa Therapeutics [8]; imej yang dibekalkan telah dikreditkan kepada 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Kajian praklinikal melaporkan pengurangan ketara dalam aktiviti penyakit dalam model pemindahan sel T kolitis dan model arthritis (CIA) yang disebabkan oleh kolagen. MRT-6160 oral dengan cepat merendahkan VAV1 dalam vivo berhubung dengan pendedahan dadah, manakala kajian selular menunjukkan kesan yang bergantung kepada kepekatan pada pengaktifan sel imun dan fungsi effector. [2,9] Keputusan ini menyokong potensi terapeutik yang besar merentasi penyakit autoimun dan radang, termasuk arthritis rheumatoid, sklerosis berbilang, penyakit radang usus dan psoriasis. Dengan pembangunan lanjut dan pengesahan klinikal, pendekatan ini boleh menyediakan pilihan rawatan baharu untuk pesakit; keberkesanan dalam penyakit manusia ini belum ditubuhkan pada masa artikel asal.

 Rajah 3. MRT-6160 dalam model CIA dalam DBA/1 tikus: skor klinikal, histologi sendi dan skor histopatologi. Daripada poster Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 yang dikaitkan dengan Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Petunjuk Potensi dan Model Praklinikal Berkaitan

Strategi terarah VAV1 mungkin mempunyai kebolehgunaan luas merentas penyakit autoimun dan keradangan yang dimediasi sel T dan/atau B, yang berpotensi meluas kepada kebanyakan keadaan yang ditunjukkan dalam Rajah 4. Ini ialah hipotesis terapeutik merentas petunjuk, dan bukannya bukti bahawa degradasi VAV1 berkesan secara klinikal dalam setiap keadaan.

Penyakit autoimun. Contohnya termasuk rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), ulcerative colitis (UC), dan Crohn's disease (CD).

Penyakit radang kronik. Contohnya termasuk psoriasis, ankylosing spondylitis dan arthritis idiopatik juvana.

 Rajah 4. Landskap petunjuk berpotensi untuk terapi terarah VAV1. Daripada Neurath dan Berg [1], Rajah 3; simbol kelulusan dan penyiasatan kelas dadah mencerminkan penerbitan 2024 itu. Tanda soal menunjukkan potensi VAV1 yang dicadangkan. © 2024 Pengarang; Lain-lain. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio membangunkan model merentas pelbagai spesies, strain, mekanisme dan subjenis penyakit. Portfolionya termasuk model yang berkaitan dengan penyakit yang dibincangkan di atas, menawarkan penyelidik praklinikal pilihan luas alat yang sejajar dengan biologi sasaran dan terjemahan klinikal. Model haiwan yang tersedia termasuk yang berikut:

Jadual 2. Model penyakit autoimun berkaitan yang ditawarkan oleh HKeyBio.

Singkatan: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, primat bukan manusia; DSS, natrium dextran sulfat; TNBS, asid 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic; TLR7, Reseptor seperti tol 7; AChR, reseptor asetilkolin. Ini adalah model penyakit yang mewakili; penglibatan dan kesesuaian sasaran khusus calon memerlukan pengesahan.

Data Model Perwakilan

Psoriasis (Pso)

Psoriasis adalah penyakit kulit yang menyebabkan ruam dengan gatal-gatal, plak bersisik, biasanya menjejaskan lutut, siku, batang, dan kulit kepala. Dalam psoriasis plak, perolehan sel kulit yang dipercepatkan menghasilkan plak yang kering dan bersisik.

 Rajah 5. Model psoriasis yang disebabkan oleh IMQ dalam kera cynomolgus. Data contoh HKeyBio: penampilan kulit, skor PASI, histopatologi dan ukuran IL-17/IL-36 kulit.

Sistemik Lupus Erythematosus (SLE)

SLE ialah penyakit kompleks dan heterogen yang dicirikan oleh pengeluaran autoantibodi dan pemendapan kompleks imun, diikuti oleh kerosakan tisu sasaran. Ia adalah keadaan yang kebanyakan orang rujuk sebagai 'lupus.' Gejala biasa termasuk ruam kulit, sakit sendi atau bengkak (arthritis), bengkak kaki dan sekitar mata, selalunya disebabkan oleh penglibatan buah pinggang, keletihan yang melampau dan demam rendah.

 Rajah 6. Model seperti SLE yang disebabkan oleh agonis TLR7 dalam kera cynomolgus. Data contoh HKeyBio: antibodi anti-dsDNA, kulit IFN-α, protein kencing dan histopatologi.

 Rajah 7. Model seperti SLE yang disebabkan oleh agonis TLR7 dalam tikus C57BL/6. Data contoh HKeyBio: berat badan, berat limpa, antibodi serum, populasi sel imun splenik dan histopatologi buah pinggang.

Penyakit Inflamasi Usus (IBD)

IBD merangkumi kumpulan penyakit kompleks yang dicirikan oleh keradangan jangka panjang saluran gastrousus. Dua bentuk utamanya ialah kolitis ulseratif dan penyakit Crohn.

 Rajah 8. Model kolitis yang disebabkan oleh DSS dalam primata bukan manusia. Data contoh HKeyBio: indeks aktiviti penyakit (DAI), indeks endoskopik, anatomi kolon dan skor histopatologi.

 Rajah 9. Model kolitis kronik yang disebabkan oleh DSS dalam tikus C57BL/6. Data contoh HKeyBio: berat badan, panjang dan berat kolon, DAI, nisbah berat-ke-panjang kolon dan skor histopatologi.

Rheumatoid Arthritis (RA)

RA adalah penyakit autoimun. Artritis akibat kolagen ialah model autoimun eksperimen yang disebabkan oleh imunisasi dengan kolagen jenis II, komponen utama rawan artikular, dalam tikus yang terdedah, termasuk tikus dan tikus, dan pada primata bukan manusia. Selepas imunisasi, haiwan mengembangkan poliartritis autoimun yang berkongsi pelbagai ciri klinikal dan histologi dengan RA manusia.

 Rajah 10. Model arthritis yang disebabkan oleh kolagen dalam kera cynomolgus. Data contoh HKeyBio: berat badan, skor klinikal, serum ALP/CRP, dan IgG anti-kolagen.

 Rajah 11. Model CIA dalam DBA/1 tikus. Data contoh HKeyBio: berat badan, skor klinikal, CRP serum, IL-6 sendi dan histologi sendi.

HKeyBio juga menyediakan model tersuai untuk memenuhi keperluan penyelidikan khusus. Kami mengalu-alukan peluang untuk menyokong pembangunan ubat autoimun dan menjemput penyelidik untuk menghubungi kami untuk membincangkan projek mereka.

Rujukan

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 sebagai sasaran terapeutik yang diduga dalam penyakit keradangan autoimun dan kronik. Trend Immunol. 2024;45(8):580–596. Sumber

[2] Cartwright A, et al. Degradasi gam molekul terarah VAV1, MRT-6160, mengurangkan keradangan sendi dalam model penyakit autoimun arthritis yang disebabkan oleh kolagen. Arthritis Rheumatol. 2023;75(bekalan 9). Poster ACR 2023 abstrak dan berkaitan persidangan. Sumber

[3] Atlas Protein Manusia. Maklumat gen VAV1. Kromosom 19, jalur sito p13.3; Ensembl gen ENSG00000141968; Gen NCBI 7409. Sumber

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Fungsi aktiviti pertukaran nukleotida Vav1 dalam pembangunan dan pengaktifan sel T. Isyarat Sains. 2009;2:ra83. Sumber

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Protein keluarga Vav membentuk titik percabangan yang berbeza untuk laluan isyarat BCR yang berbeza. Eur J Immunol. 2020;50:1912–1928. Sumber

[6] Terapeutik Monte Rosa. Perjanjian lesen global dengan Novartis untuk memajukan pengurai gam molekul terarah VAV1 yang memodulasi sel T dan B. 28 Oktober 2024. Sumber

[7] Terapeutik Monte Rosa. Keputusan kewangan dan kemas kini perniagaan suku pertama 2025. 8 Mei 2025. Sumber

[8] Terapeutik Monte Rosa. Pembentangan korporat yang difailkan dengan Suruhanjaya Sekuriti dan Bursa AS, Januari 2025; slaid 41 mengandungi histologi kolitis dan panel sitokin yang sepadan dengan Rajah 2. Sumber

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, degradasi gam molekul terarah VAV1, menghalang perkembangan penyakit dan keradangan dalam model pemindahan sel T kolitis. J Crohns Colitis. 2024;18(bekalan 1):i464. Abstrak persidangan. Sumber

Mengenai HKeyBio

HKeyBio, pakar model penyakit autoimun, ialah organisasi penyelidikan kontrak praklinikal (CRO) yang memberi tumpuan kepada perkhidmatan keberkesanan in vivo untuk penyakit autoimun. Pasukan teknikal terasnya mempunyai lebih daripada 20 tahun pengalaman dalam pembangunan ubat autoimun. Syarikat itu mengendalikan kemudahan ujian molekul, selular, patologi, haiwan kecil dan analisis di Taman Perindustrian Suzhou, bersama-sama dengan tapak penyelidikan primat bukan manusia di Guangxi dan Suzhou. Ia mempunyai hampir 60 pekerja, dengan pemimpin projek memegang ijazah sarjana atau kedoktoran. Pasukan ini mempunyai pengalaman menyokong lebih daripada 300 aplikasi ubat baharu (IND) penyiasatan dan pakar dalam menangani cabaran kompleks semasa pembangunan ubat autoimun dan penyerahan peraturan.

·  20+ model NHP penyakit autoimun

·  200+ model haiwan penyakit autoimun

·  Pengalaman menyokong 300+ aplikasi IND dalam penyakit autoimun

Penafian. Artikel ini disediakan untuk rujukan dan bukan merupakan nasihat pelaburan. Pelabur yang bertindak ke atasnya berbuat demikian atas risiko mereka sendiri. Penerbit tidak mengambil pendirian terhadap kenyataan dan pertimbangan yang dikemukakan dan tidak memberikan jaminan nyata atau tersirat mengenai ketepatan, kebolehpercayaan atau kesempurnaan kandungan. Pembaca harus menggunakannya untuk rujukan dan bertanggungjawab untuk keputusan mereka sendiri. Artikel dikongsi untuk tujuan maklumat. Jika ada kandungan yang melanggar hak anda, sila hubungi kami dan kami akan mengalih keluarnya.