Komenti i Industrisë HKeyBio

VAV1: Një përparim në shënjestrimin e një proteine ​​sfiduese të sëmundjes autoimune

Seria e Objektivave dhe Modeleve Autoimune | Çështja 32

Botuar fillimisht në kinezisht më 10 korrik 2025. Ky koment pasqyron informacionin e disponueshëm që nga 10 korriku 2025.

VAV1 integron sinjalizimin e receptorit imun nëpërmjet aktivitetit të varur nga faktori i shkëmbimit të nukleotideve të guaninës (GEF) dhe funksioneve të skelave të pavarura nga GEF. Degradimi i synuar ofron një mënyrë potenciale për të moduluar këtë nyje sinjalizuese të vështirë për t'u përdorur. Ky artikull shqyrton biologjinë e tij, zhvillimin e hershëm të MRT-6160 dhe modelet përkatëse të sëmundjes paraklinike.

Udhëzues leximi

Vështrim i përgjithshëm i objektivit 01 VAV1

02 Mekanizmat e sinjalizimit VAV1

03 Progresi në zhvillimin e barnave të drejtuara nga VAV1

04 Indikacionet e mundshme dhe modelet përkatëse paraklinike

01 VAV1 Vështrim i përgjithshëm i objektivit

VAV1 (faktori i shkëmbimit të nukleotideve të guaninës Vav 1) është një anëtar i familjes VAV, së bashku me VAV2 dhe VAV3. Gjeni njerëzor VAV1 ndodhet në kromozomin 19p13.3. VAV1 shprehet kryesisht në linjat hematopoietike, duke përfshirë qelizat T, qelizat B dhe makrofagët. Karakteristika e tij përcaktuese është funksionaliteti i dyfishtë: aktivizon GTPase të familjes Rho si RAC1 përmes aktivitetit të tij GEF dhe gjithashtu vepron si një skelë që ndihmon në grumbullimin e komplekseve të sinjalizimit. Këto funksione plotësuese e bëjnë VAV1 një koordinator qendror të aktivizimit të qelizave imune. [3]

02 Mekanizmat e sinjalizimit VAV1

VAV1 kontribuon në zhvillimin, aktivizimin dhe rregullimin funksional të qelizave T dhe B. Ky rol i dyfishtë e bën atë një objektiv të mundshëm të sëmundjes autoimune për modulimin e përgjigjeve të qelizave T- dhe B së bashku.

Sinjalizimi i receptorit të qelizave T

Pas angazhimit të receptorit të qelizave T (TCR)/CD3, fosforilimi i ndërmjetësuar nga LCK mbështet aktivizimin e ZAP70 dhe montimin e komplekseve të sinjalizimit që përmbajnë LAT dhe SLP-76. VAV1 ndërvepron me SLP-76 dhe komponentë të tjerë përmes domeneve të tij SH2 dhe SH3. Aktiviteti i tij GEF aktivizon RAC1 dhe GTPase të familjes Rho. Paralelisht, funksionet e skelave të VAV1 ndihmojnë në koordinimin e sinjalizimit receptor-proksimal, duke përfshirë rrugët e kalciumit të lidhur me PLCγ1 dhe proteina kinazës C (PKC). Rrjeti që rezulton aktivizon faktorët e transkriptimit duke përfshirë NFAT, NF-κB dhe AP-1, duke rregulluar proliferimin e qelizave T, diferencimin dhe prodhimin e citokinës. Këto janë degë të ndërlidhura dhe jo një rrugë e vetme lineare GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

Sinjalizimi i receptorit të qelizave B

Angazhimi i receptorit të qelizave B (BCR) aktivizon kinazat proksimale duke përfshirë LYN dhe SYK dhe rekruton përshtatës të tillë si BLNK/SLP-65. VAV1 merr pjesë në komplekset sinjalizuese që përmbajnë SLP-65, BTK dhe GRB2. Aktivizimi i tij i varur nga GEF i RAC1 dhe GTPases përkatëse, së bashku me funksionet e përshtatësit, ndihmon në koordinimin e përgjigjeve BCR që përfshijnë sinjalizimin e kalciumit të lidhur me PLCγ2, PKC dhe proteina kinazat e aktivizuara nga mitogjeni (MAPK). Faktorët e transkriptimit në rrjedhën e poshtme, duke përfshirë NFAT dhe NF-κB, ndikojnë në aktivizimin e qelizave B, përhapjen, prodhimin e antitrupave dhe përgjigjet imune. Kontributet e VAV1 dhe anëtarëve të tjerë të familjes VAV ndryshojnë me llojin e qelizave dhe kontekstin e sinjalizimit. [5]

Së bashku, aktivizimi i varur nga VAV1 nga GEF i GTPase-ve të familjes Rho dhe funksionet e tij të skelave të pavarura nga GEF integrojnë dhe transmetojnë sinjale që rregullojnë përgjigjet imune të qelizave T- dhe B.

 Figura 1. VAV1 në sinjalizimin e receptorit të qelizave T dhe B. Nga Neurath dhe Berg [1], Figura 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Progresi në zhvillimin e barnave të drejtuara nga VAV1

VAV1 ka qenë prej kohësh një objektiv sfidues i drogës. Struktura e saj me shumë domene kombinon aktivitetin GEF me funksionet e skelave, i mungon një xhep i dukshëm konvencional lidhës i molekulave të vogla dhe ndan homologji të konsiderueshme me anëtarët e tjerë të familjes VAV. MRT-6160 ka hapur një rrugë të re përmes këtyre barrierave duke degraduar në mënyrë selektive proteinën.

Tabela 1. Tubacioni i barnave i drejtuar nga VAV1 në kohën e artikullit origjinal.

I zhvilluar nga Monte Rosa Therapeutics, MRT-6160 përshkruhet si një degradues molekular i ngjitësit selektiv VAV1 të klasit të parë. Ai vepron në rrjedhën e poshtme të receptorëve të qelizave T dhe B dhe mund të zvogëlojë citokinat pro-inflamatore të përfshira në autoimunitet. Në tetor 2024, Monte Rosa hyri në një marrëveshje ekskluzive globale zhvillimi dhe licence komercializimi me Novartis për degraduesit VAV1, duke përfshirë MRT-6160. Kushtet përfshinin një pagesë paraprake prej 150 milionë dollarësh dhe deri në 2.1 miliardë dollarë në zhvillimet e mundshme, rregullatore dhe piketa të shitjeve, një total potencial prej 2.25 miliardë dollarësh përpara honorareve dhe ndarjes së fitimit. Novartis mori të drejta dhe përgjegjësi në mbarë botën për zhvillimin nga Faza 2 e tutje; Monte Rosa mbajti përgjegjësinë për studimin e Fazës 1. [6]

 Figura 2. MRT-6160 në një model transferimi të qelizave T të kolitit: histologjia e kolonit dhe leximet e citokinës. Prezantimi i korporatës Monte Rosa Therapeutics [8]; imazhi i dhënë iu besua 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Studimet paraklinike raportuan reduktime të konsiderueshme në aktivitetin e sëmundjes në një model transferimi të qelizave T të kolitit dhe një model të artritit të induktuar nga kolagjeni (CIA). MRT-6160 orale degradoi me shpejtësi VAV1 in vivo në lidhje me ekspozimin ndaj drogës, ndërsa studimet qelizore treguan efekte të varura nga përqendrimi në aktivizimin e qelizave imune dhe funksionet e efektit. [2,9] Këto rezultate mbështesin një potencial të konsiderueshëm terapeutik për sëmundjet autoimune dhe inflamatore, duke përfshirë artritin reumatoid, sklerozën e shumëfishtë, sëmundjen inflamatore të zorrëve dhe psoriazën. Me zhvillim të mëtejshëm dhe vërtetim klinik, kjo qasje mund të ofrojë opsione të reja trajtimi për pacientët; Efikasiteti në këto sëmundje njerëzore nuk ishte vërtetuar në kohën e artikullit origjinal.

 Figura 3. MRT-6160 në një model të CIA-s në minjtë DBA/1: rezultatet klinike, histologjia e kyçeve dhe rezultatet e histopatologjisë. Nga posteri Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 i lidhur me Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Indikacionet e mundshme dhe modelet përkatëse paraklinike

Strategjitë e drejtuara nga VAV1 mund të kenë zbatueshmëri të gjerë në sëmundjet autoimune dhe inflamatore të ndërmjetësuara nga qelizat T- dhe/ose B, duke u shtrirë potencialisht në shumë prej kushteve të paraqitura në figurën 4. Kjo është një hipotezë terapeutike për të gjithë indikacionet, në vend që të dëshmojë se degradimi i VAV1 është klinikisht efektiv në çdo kusht.

Sëmundjet autoimune. Shembujt përfshijnë artritin reumatoid (RA), lupus eritematoz sistemik (SLE), kolitin ulceroz (UC) dhe sëmundjen e Crohn (CD).

Sëmundjet inflamatore kronike. Shembujt përfshijnë psoriazën, spondilitin ankiloz dhe artritin idiopatik juvenil.

 Figura 4. Peizazhi i mundshëm tregues për terapitë e drejtuara nga VAV1. Nga Neurath dhe Berg [1], Figura 3; Simbolet e miratimit dhe hetimit të klasës së drogës pasqyrojnë atë botim të vitit 2024. Pikëpyetjet tregojnë potencialin e propozuar VAV1. © 2024 Autorët; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

HKeyBio zhvillon modele për lloje të shumta, shtame, mekanizma dhe nëntipe sëmundjesh. Portofoli i tij përfshin modele të rëndësishme për sëmundjet e diskutuara më sipër, duke u ofruar studiuesve paraklinik një përzgjedhje të gjerë mjetesh në përputhje me biologjinë e synuar dhe përkthimin klinik. Modelet e disponueshme të kafshëve përfshijnë si më poshtë:

Tabela 2. Modelet përkatëse të sëmundjes autoimune të ofruara nga HKeyBio.

Shkurtesat: IMQ, imiquimod; IL, interleukin; NHP, primat jo njerëzor; DSS, natriumi sulfat dekstran; TNBS, acid 2,4,6-trinitrobenzensulfonik; TLR7, receptor 7 i ngjashëm me Toll; AChR, receptor i acetilkolinës. Këto janë modele përfaqësuese të sëmundjes; angazhimi dhe përshtatshmëria e objektivit specifik për kandidatin kërkojnë konfirmim.

Të dhënat e modelit përfaqësues

Psoriasis (pso)

Psoriasis është një sëmundje e lëkurës që shkakton një skuqje të lëkurës me pllaka kruajtëse, me luspa, që zakonisht prek gjunjët, bërrylat, trungun dhe skalpin e kokës. Në psoriazën e pllakës, qarkullimi i përshpejtuar i qelizave të lëkurës prodhon pllaka të thata dhe me luspa.

 Figura 5. Modeli i psoriazës së induktuar nga IMQ në makakët cynomolgus. Të dhënat e shembullit të HKeyBio: pamja e lëkurës, rezultati PASI, histopatologjia dhe matjet e lëkurës IL-17/IL-36.

Lupus eritematoz sistemik (SLE)

SLE është një sëmundje komplekse, heterogjene e karakterizuar nga prodhimi i autoantitrupave dhe depozitimi i kompleksit imunitar, i ndjekur nga dëmtimi i indit objektiv. Është gjendja që shumica e njerëzve i referohen si 'lupus'. Simptomat e zakonshme përfshijnë skuqjen e lëkurës, dhimbjen ose ënjtjen e kyçeve (artrit), ënjtjen e këmbëve dhe rreth syve, shpesh për shkak të prekjes së veshkave, lodhjes ekstreme dhe temperaturës së ulët.

 Figura 6. Modeli i ngjashëm me SLE i induktuar nga agonisti TLR7 në makakët cynomolgus. Të dhënat e shembullit të HKeyBio: antitrupat anti-dsDNA, IFN-α e lëkurës, proteina urinare dhe histopatologjia.

 Figura 7. Modeli i ngjashëm me SLE i induktuar nga agonisti TLR7 në minjtë C57BL/6. Të dhënat e shembullit të HKeyBio: pesha trupore, pesha e shpretkës, antitrupat e serumit, popullatat e qelizave imune të shpretkës dhe histopatologjia e veshkave.

Sëmundja inflamatore e zorrëve (IBD)

IBD përfshin një grup kompleks sëmundjesh të karakterizuara nga inflamacion afatgjatë i traktit gastrointestinal. Dy format e saj kryesore janë koliti ulceroz dhe sëmundja e Crohn.

 Figura 8. Modeli i kolitit të induktuar nga DSS në primatët johumanë. Të dhënat e shembullit të HKeyBio: indeksi i aktivitetit të sëmundjes (DAI), indeksi endoskopik, anatomia e zorrës së trashë dhe rezultatet e histopatologjisë.

 Figura 9. Modeli i kolitit kronik të induktuar nga DSS në minjtë C57BL/6. Të dhënat e shembullit të HKeyBio: pesha trupore, gjatësia dhe pesha e zorrës së trashë, DAI, raporti i peshës së kolonit me gjatësinë dhe rezultati i histopatologjisë.

Artriti reumatoid (RA)

RA është një sëmundje autoimune. Artriti i shkaktuar nga kolagjeni është një model eksperimental autoimun i shkaktuar nga imunizimi me kolagjenin e tipit II, një komponent kryesor i kërcit artikular, te brejtësit e ndjeshëm, duke përfshirë minjtë dhe minjtë, dhe te primatët jo-njerëzor. Pas imunizimit, kafshët zhvillojnë poliartrit autoimun që ndan karakteristika të shumta klinike dhe histologjike me RA të njeriut.

 Figura 10. Modeli i artritit të induktuar nga kolagjeni në makakët cynomolgus. Të dhënat e shembullit të HKeyBio: pesha trupore, rezultati klinik, ALP/CRP në serum dhe IgG kundër kolagjenit.

 Figura 11. Modeli i CIA-s në minjtë DBA/1. Të dhënat e shembullit të HKeyBio: pesha trupore, rezultati klinik, CRP në serum, IL-6 e kyçeve dhe histologjia e kyçeve.

HKeyBio gjithashtu ofron modele të personalizuara për të përmbushur nevojat specifike të kërkimit. Ne mirëpresim mundësitë për të mbështetur zhvillimin e barnave autoimune dhe ftojmë studiuesit të na kontaktojnë për të diskutuar projektet e tyre.

Referencat

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 si një objektiv terapeutik i supozuar në sëmundjet inflamatore autoimune dhe kronike. Trendet Immunol. 2024; 45 (8): 580-596. Burimi

[2] Cartwright A, et al. Një degradues molekular i ngjitësit të drejtuar nga VAV1, MRT-6160, redukton inflamacionin e kyçeve në një model të sëmundjes autoimune të artritit të shkaktuar nga kolagjeni. Reumatoli i artritit. 2023;75 (shtojca 9). Abstrakt i konferencës dhe posteri i lidhur me ACR 2023. Burimi

[3] Atlasi i proteinave njerëzore. Informacioni i gjenit VAV1. Kromozomi 19, citoband p13.3; gjen Ensembl ENSG00000141968; Gjeni NCBI 7409. Burimi

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, etj. Funksioni i aktivitetit të shkëmbimit të nukleotideve të Vav1 në zhvillimin dhe aktivizimin e qelizave T. Sinjali shkencor. 2009; 2: ra83. Burimi

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Proteinat e familjes Vav përbëjnë pika të ndryshme degëzimi për rrugë të dallueshme të sinjalizimit BCR. Eur J Immunol. 2020; 50: 1912–1928. Burimi

[6] Monte Rosa Therapeutics. Marrëveshja globale e licencës me Novartis për të avancuar degraduesit molekularë të ngjitësit të drejtuar nga VAV1 që modulojnë qelizat T dhe B. 28 tetor 2024. Burimi

[7] Monte Rosa Therapeutics. Rezultatet financiare të tremujorit të parë 2025 dhe përditësimet e biznesit. 8 maj 2025. Burimi

[8] Monte Rosa Therapeutics. Prezantimi i korporatës i paraqitur në Komisionin e Letrave me Vlerë dhe Shkëmbim të SHBA, janar 2025; rrëshqitja 41 përmban histologjinë e kolitit dhe panelet e citokinës që korrespondojnë me Figurën 2. Burimi

[9] Cartwright A, et al. P164: MRT-6160, një degradues molekular i ngjitësit të drejtuar nga VAV1, pengon përparimin e sëmundjes dhe inflamacionin në një model transferimi të qelizave T të kolitit. Koliti J Crohns. 2024; 18 (shtoj 1): i464. Abstrakt i konferencës. Burimi

Rreth HKeyBio

HKeyBio, specialisti i modelit të sëmundjeve autoimune, është një organizatë kërkimore e kontratës paraklinike (CRO) e fokusuar në shërbimet e efikasitetit in vivo për sëmundjet autoimune. Ekipi i tij kryesor teknik ka më shumë se 20 vjet përvojë në zhvillimin e barnave autoimune. Kompania operon objekte testimi molekulare, qelizore, patologjike, kafshësh të vogla dhe analitike në Parkun Industrial Suzhou, së bashku me vendet e kërkimit të primatëve jo-njerëzor në Guangxi dhe Suzhou. Ajo ka rreth 60 punonjës, me drejtues projektesh me diplomë master ose doktoraturë. Ekipi ka përvojë në mbështetjen e më shumë se 300 aplikacioneve hetimore të barnave të reja (IND) dhe është i specializuar në adresimin e sfidave komplekse gjatë zhvillimit të barnave autoimune dhe paraqitjes rregullatore.

·  20+ modele NHP të sëmundjes autoimune

·  200+ modele shtazore të sëmundjes autoimune

·  Përvojë në mbështetjen e 300+ aplikacioneve IND në sëmundjet autoimune

Mohim përgjegjësie. Ky artikull është dhënë për referencë dhe nuk përbën këshilla investimi. Investitorët që veprojnë sipas tij e bëjnë këtë me rrezikun e tyre. Botuesi nuk mban asnjë pozicion për deklaratat dhe gjykimet e paraqitura dhe nuk jep asnjë garanci të shprehur ose të nënkuptuar në lidhje me saktësinë, besueshmërinë ose plotësinë e përmbajtjes. Lexuesit duhet ta përdorin atë për referencë dhe të marrin përgjegjësinë për vendimet e tyre. Artikujt ndahen për qëllime informative. Nëse ndonjë përmbajtje cenon të drejtat tuaja, ju lutemi na kontaktoni dhe ne do ta heqim atë.