HKeyBio انڈسٹری کمنٹری

VAV1: ایک چیلنجنگ آٹومیمون بیماری پروٹین کو نشانہ بنانے میں ایک پیش رفت

آٹومیمون اہداف اور ماڈلز سیریز | شمارہ 32

اصل میں 10 جولائی 2025 کو چینی زبان میں شائع ہوا۔ یہ تبصرہ 10 جولائی 2025 تک دستیاب معلومات کی عکاسی کرتا ہے۔

VAV1 گوانائن نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج فیکٹر (GEF) پر منحصر سرگرمی اور GEF سے آزاد سہاروں کے افعال دونوں کے ذریعے مدافعتی رسیپٹر سگنلنگ کو مربوط کرتا ہے۔ ٹارگٹڈ انحطاط اس مشکل سے دوائی سگنلنگ نوڈ کو ماڈیول کرنے کا ایک ممکنہ طریقہ پیش کرتا ہے۔ یہ مضمون اس کی حیاتیات، MRT-6160 کی ابتدائی نشوونما، اور بیماری کے متعلقہ ماڈلز کا جائزہ لیتا ہے۔

گائیڈ پڑھنا

01 VAV1 ہدف کا جائزہ

VAV1 سگنلنگ کے 02 میکانزم

03 VAV1 کی طرف سے ہدایت یافتہ منشیات کی ترقی میں پیش رفت

04 ممکنہ اشارے اور متعلقہ پری کلینیکل ماڈل

01 VAV1 ہدف کا جائزہ

VAV1 (Vav guanine nucleotide exchange factor 1) VAV2 اور VAV3 کے ساتھ ساتھ VAV خاندان کا رکن ہے۔ انسانی VAV1 جین کروموسوم 19p13.3 پر واقع ہے۔ VAV1 بنیادی طور پر hematopoietic نسبوں میں ظاہر ہوتا ہے، بشمول T خلیات، B خلیات اور میکروفیجز۔ اس کی وضاحتی خصوصیت دوہری فعالیت ہے: یہ Rho-family GTPases جیسے RAC1 کو اپنی GEF سرگرمی کے ذریعے فعال کرتا ہے اور ایک اسکافولڈ کے طور پر بھی کام کرتا ہے جو سگنلنگ کمپلیکس کو جمع کرنے میں مدد کرتا ہے۔ یہ تکمیلی افعال VAV1 کو امیون سیل ایکٹیویشن کا مرکزی کوآرڈینیٹر بناتے ہیں۔ [3]

VAV1 سگنلنگ کے 02 میکانزم

VAV1 T خلیات اور B خلیات دونوں کی نشوونما، ایکٹیویشن، اور فنکشنل ریگولیشن میں حصہ ڈالتا ہے۔ یہ دوہرا کردار اسے T- اور B- سیل کے ردعمل کو ایک ساتھ تبدیل کرنے کے لیے ایک ممکنہ خود کار قوت بیماری کا ہدف بناتا ہے۔

ٹی سیل ریسیپٹر سگنلنگ

T-cell ریسیپٹر (TCR)/CD3 مشغولیت کے بعد، LCK ثالثی فاسفوریلیشن ZAP70 ایکٹیویشن اور LAT اور SLP-76 پر مشتمل سگنلنگ کمپلیکس کی اسمبلی کو سپورٹ کرتا ہے۔ VAV1 اپنے SH2 اور SH3 ڈومینز کے ذریعے SLP-76 اور دیگر اجزاء کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ اس کی GEF سرگرمی RAC1 اور متعلقہ Rho-فیملی GTPases کو متحرک کرتی ہے۔ متوازی طور پر، VAV1 کے سہاروں کے افعال PLCγ1 سے منسلک کیلشیم اور پروٹین کناز C (PKC) کے راستے سمیت رسیپٹر-قریبی سگنلنگ کو مربوط کرنے میں مدد کرتے ہیں۔ نتیجے میں آنے والا نیٹ ورک ٹرانسکرپشن عوامل کو متحرک کرتا ہے جن میں NFAT، NF-κB، اور AP-1 شامل ہیں، T-cell کے پھیلاؤ، تفریق، اور سائٹوکائن کی پیداوار کو منظم کرتے ہیں۔ یہ ایک لکیری GEF–RAC1–PLCγ1 راستے کے بجائے باہم جڑی ہوئی شاخیں ہیں۔ [4]

بی سیل ریسیپٹر سگنلنگ

B-سیل ریسیپٹر (BCR) مشغولیت LYN اور SYK سمیت قربت کے کنیز کو چالو کرتی ہے اور BLNK/SLP-65 جیسے اڈاپٹر بھرتی کرتی ہے۔ VAV1 SLP-65، BTK، اور GRB2 پر مشتمل سگنلنگ کمپلیکس میں حصہ لیتا ہے۔ اس کا RAC1 اور متعلقہ GTPases کی GEF پر منحصر ایکٹیویشن، اڈاپٹر کے افعال کے ساتھ، PLCγ2 سے منسلک کیلشیم سگنلنگ، PKC، اور mitogen-activated protein kinases (MAPKs) پر مشتمل BCR ردعمل کو مربوط کرنے میں مدد کرتا ہے۔ ڈاؤن اسٹریم ٹرانسکرپشن عوامل، بشمول NFAT اور NF-κB، بی سیل ایکٹیویشن، پھیلاؤ، اینٹی باڈی کی پیداوار، اور مدافعتی ردعمل کو متاثر کرتے ہیں۔ سیل کی قسم اور سگنلنگ سیاق و سباق کے ساتھ VAV1 اور دیگر VAV فیملی ممبران کی شراکتیں مختلف ہوتی ہیں۔ [5]

ایک ساتھ، VAV1 کی Rho-فیملی GTPases کی GEF پر منحصر ایکٹیویشن اور اس کے GEF سے آزاد اسکافولڈنگ فنکشنز ان سگنلز کو مربوط اور منتقل کرتے ہیں جو T- اور B- سیل کے مدافعتی ردعمل کو منظم کرتے ہیں۔

 شکل 1. T- اور B- سیل ریسیپٹر سگنلنگ میں VAV1۔ نیورتھ اور برگ [1] سے، تصویر 1. © 2024 مصنفین؛ ایلسیویئر۔ CC BY-NC-ND 4.0۔

03 VAV1-ہدایت یافتہ منشیات کی ترقی میں پیش رفت

VAV1 طویل عرصے سے منشیات کا ایک چیلنجنگ ہدف رہا ہے۔ اس کا ملٹی ڈومین ڈھانچہ GEF سرگرمی کو سہاروں کے افعال کے ساتھ جوڑتا ہے، اس میں واضح روایتی چھوٹے مالیکیول بائنڈنگ جیب کی کمی ہے، اور یہ VAV-خاندان کے دیگر اراکین کے ساتھ کافی ہم آہنگی کا اشتراک کرتا ہے۔ MRT-6160 نے پروٹین کو منتخب طور پر کم کرکے ان رکاوٹوں کے ذریعے ایک نیا راستہ کھول دیا ہے۔

جدول 1. اصل مضمون کے وقت VAV1 کی ہدایت کردہ منشیات کی پائپ لائن۔

Monte Rosa Therapeutics کے ذریعہ تیار کردہ، MRT-6160 کو فرسٹ ان کلاس سلیکٹیو VAV1 مالیکیولر گلو ڈیگریڈر کے طور پر بیان کیا گیا ہے۔ یہ T- اور B- سیل ریسیپٹرز کے بہاو پر کام کرتا ہے اور خود کار قوت مدافعت میں شامل سوزش والی سائٹوکائنز کو کم کر سکتا ہے۔ اکتوبر 2024 میں، مونٹی روزا نے MRT-6160 سمیت VAV1 ڈیگریڈرز کے لیے Novartis کے ساتھ ایک خصوصی عالمی ترقی اور کمرشلائزیشن لائسنس کا معاہدہ کیا۔ شرائط میں $150 ملین کی پیشگی ادائیگی اور $2.1 بلین تک کی ممکنہ ترقی، ریگولیٹری، اور سیلز سنگ میل شامل ہیں، جو کہ رائلٹی اور منافع کی تقسیم سے پہلے ممکنہ کل $2.25 بلین ہے۔ Novartis نے فیز 2 سے ترقی کے لیے عالمی حقوق اور ذمہ داریاں حاصل کیں۔ مونٹی روزا نے فیز 1 مطالعہ کی ذمہ داری برقرار رکھی۔ [6]

 شکل 2. کولائٹس کے ٹی سیل ٹرانسفر ماڈل میں MRT-6160: بڑی آنت کی ہسٹولوجی اور سائٹوکائن ریڈ آؤٹ۔ Monte Rosa Therapeutics کارپوریٹ پریزنٹیشن [8]; فراہم کردہ تصویر کو 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji' کو کریڈٹ کیا گیا تھا۔ © Monte Rosa Therapeutics.

پری کلینیکل مطالعات نے کولائٹس کے ٹی سیل ٹرانسفر ماڈل اور کولیجن سے متاثرہ گٹھیا (سی آئی اے) ماڈل میں بیماری کی سرگرمیوں میں نمایاں کمی کی اطلاع دی۔ اورل MRT-6160 نے منشیات کی نمائش کے سلسلے میں Vivo میں VAV1 کو تیزی سے تنزلی کا نشانہ بنایا، جب کہ سیلولر اسٹڈیز نے مدافعتی خلیوں کی ایکٹیویشن اور انفیکٹر کے افعال پر ارتکاز پر منحصر اثرات کو ظاہر کیا۔ [2,9] یہ نتائج خود بخود اور سوزش کی بیماریوں میں خاطر خواہ علاج کی صلاحیت کی حمایت کرتے ہیں، بشمول رمیٹی سندشوت، ایک سے زیادہ سکلیروسیس، آنتوں کی سوزش کی بیماری، اور چنبل۔ مزید ترقی اور طبی توثیق کے ساتھ، یہ نقطہ نظر مریضوں کے لیے علاج کے نئے اختیارات فراہم کر سکتا ہے۔ اصل مضمون کے وقت ان انسانی بیماریوں میں افادیت قائم نہیں کی گئی تھی۔

 شکل 3. DBA/1 چوہوں میں CIA ماڈل میں MRT-6160: کلینیکل اسکورز، جوائنٹ ہسٹولوجی، اور ہسٹوپیتھولوجی اسکورز۔ کارٹ رائٹ ایٹ ال کے ساتھ وابستہ مونٹی روزا تھیراپیوٹکس ACR 2023 پوسٹر سے۔ [2]۔ © Monte Rosa Therapeutics.

04 ممکنہ اشارے اور متعلقہ پری کلینیکل ماڈل

VAV1 کی ہدایت کردہ حکمت عملیوں کا T- اور/یا B- سیل میں ثالثی آٹومیمون اور سوزش کی بیماریوں میں وسیع اطلاق ہو سکتا ہے، ممکنہ طور پر شکل 4 میں دکھائے گئے بہت سے حالات تک پھیلا ہوا ہے۔ یہ تمام اشارے پر ایک علاجاتی مفروضہ ہے، بجائے اس کے کہ VAV1 کا انحطاط طبی طور پر ہر حالت میں موثر ہے۔

آٹومیمون بیماریاں۔ مثالوں میں ریمیٹائڈ گٹھیا (RA)، سیسٹیمیٹک لیوپس erythematosus (SLE)، السرٹیو کولائٹس (UC)، اور Crohn's disease (CD) شامل ہیں۔

دائمی سوزش کی بیماریاں۔ مثالوں میں psoriasis، ankylosing spondylitis، اور نوجوان idiopathic arthritis شامل ہیں۔

 شکل 4. VAV1 ہدایت شدہ علاج کے لیے ممکنہ اشارے کا منظر۔ نیورتھ اور برگ سے [1]، شکل 3؛ منشیات کے طبقے کی منظوری اور تفتیشی علامتیں 2024 کی اشاعت کی عکاسی کرتی ہیں۔ سوالیہ نشانات مجوزہ VAV1 صلاحیت کو ظاہر کرتے ہیں۔ © 2024 مصنفین؛ ایلسیویئر۔ CC BY-NC-ND 4.0۔

HKeyBio متعدد انواع، تناؤ، میکانزم، اور بیماری کی ذیلی قسموں میں ماڈل تیار کرتا ہے۔ اس کے پورٹ فولیو میں اوپر کی گئی بیماریوں سے متعلقہ ماڈلز شامل ہیں، جو طبی ماہرین کو ٹارگٹ بائیولوجی اور کلینیکل ترجمہ کے ساتھ منسلک ٹولز کا ایک وسیع انتخاب پیش کرتے ہیں۔ دستیاب جانوروں کے ماڈل میں درج ذیل شامل ہیں:

جدول 2. HKeyBio کی طرف سے پیش کردہ آٹو امیون بیماری کے متعلقہ ماڈلز۔

مخففات: IMQ، imiquimod؛ IL، interleukin؛ NHP، غیر انسانی پریمیٹ؛ ڈی ایس ایس، ڈیکسٹران سلفیٹ سوڈیم؛ TNBS، 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid; TLR7، ٹول نما رسیپٹر 7؛ AChR، acetylcholine رسیپٹر. یہ بیماری کے نمائندہ ماڈلز ہیں۔ امیدوار کے لیے مخصوص ہدف کی مصروفیت اور مناسبیت کی تصدیق کی ضرورت ہے۔

نمائندہ ماڈل ڈیٹا

چنبل (Pso)

چنبل ایک جلد کی بیماری ہے جس میں خارش، کھجلی والی تختیوں کے ساتھ خارش ہوتی ہے، جو عام طور پر گھٹنوں، کہنیوں، تنے اور کھوپڑی کو متاثر کرتی ہے۔ تختی چنبل میں، جلد کے خلیوں میں تیزی سے تبدیلی خشک، کھردری تختیاں پیدا کرتی ہے۔

 تصویر 5. سائینومولگس میکاک میں IMQ-حوصلہ افزائی psoriasis ماڈل۔ HKeyBio مثال کے اعداد و شمار: جلد کی ظاہری شکل، PASI سکور، ہسٹوپیتھولوجی، اور جلد کی IL-17/IL-36 پیمائش۔

سیسٹیمیٹک Lupus Erythematosus (SLE)

SLE ایک پیچیدہ، متفاوت بیماری ہے جس کی خصوصیت آٹو اینٹی باڈی کی پیداوار اور مدافعتی پیچیدہ جمع ہے، جس کے بعد ٹارگٹ ٹشو کو نقصان ہوتا ہے۔ یہ وہ حالت ہے جسے زیادہ تر لوگ 'lupus' کہتے ہیں۔ عام علامات میں جلد پر خارش، جوڑوں کا درد یا سوجن (آرتھرائٹس)، پیروں اور آنکھوں کے گرد سوجن، اکثر گردے کی شمولیت، انتہائی تھکاوٹ، اور کم درجے کا بخار شامل ہیں۔

 شکل 6۔ TLR7 agonist-indused SLE-like ماڈل cynomolgus macaques میں۔ HKeyBio مثال کے اعداد و شمار: اینٹی dsDNA اینٹی باڈیز، جلد IFN-α، پیشاب کی پروٹین، اور ہسٹوپیتھولوجی۔

 شکل 7. C57BL/6 چوہوں میں TLR7 ایگونسٹ-حوصلہ افزائی SLE نما ماڈل۔ HKeyBio مثال کے اعداد و شمار: جسمانی وزن، تلی کا وزن، سیرم اینٹی باڈیز، سپلینک امیون سیل کی آبادی، اور گردے کی ہسٹوپیتھولوجی۔

آنتوں کی سوزش کی بیماری (IBD)

IBD بیماریوں کے ایک پیچیدہ گروپ پر مشتمل ہے جس کی خصوصیت معدے کی طویل مدتی سوزش ہے۔ اس کی دو اہم شکلیں السرٹیو کولائٹس اور کروہن کی بیماری ہیں۔

 شکل 8. غیر انسانی پریمیٹ میں DSS-حوصلہ افزائی کولائٹس ماڈل۔ HKeyBio مثال کے اعداد و شمار: بیماری کی سرگرمی انڈیکس (DAI)، اینڈوسکوپک انڈیکس، بڑی آنت کی اناٹومی، اور ہسٹوپیتھولوجی اسکورز۔

 شکل 9. C57BL/6 چوہوں میں DSS سے متاثر دائمی کولائٹس ماڈل۔ HKeyBio مثال کے اعداد و شمار: جسمانی وزن، بڑی آنت کی لمبائی اور وزن، DAI، بڑی آنت کے وزن سے لمبائی کا تناسب، اور ہسٹوپیتھولوجی سکور۔

رمیٹی سندشوت (RA)

RA ایک آٹومیمون بیماری ہے۔ کولیجن سے متاثرہ گٹھیا ایک تجرباتی آٹو امیون ماڈل ہے جو قسم II کولیجن کے ساتھ حفاظتی ٹیکوں کے ذریعے تیار کیا جاتا ہے، جو آرٹیکولر کارٹلیج کا ایک بڑا جزو ہے، حساس چوہوں بشمول چوہوں اور چوہوں میں، اور غیر انسانی پریمیٹ میں۔ حفاظتی ٹیکوں کے بعد، جانوروں میں آٹو امیون پولی ارتھرائٹس پیدا ہوتا ہے جو انسانی RA کے ساتھ متعدد طبی اور ہسٹولوجیکل خصوصیات کا اشتراک کرتا ہے۔

 تصویر 10. سائینومولگس میکاک میں کولیجن سے متاثرہ گٹھیا کا ماڈل۔ HKeyBio مثال کے اعداد و شمار: جسمانی وزن، کلینیکل سکور، سیرم ALP/CRP، اور اینٹی کولیجن IgG۔

 شکل 11۔ DBA/1 چوہوں میں CIA ماڈل۔ HKeyBio مثال کے اعداد و شمار: جسمانی وزن، کلینیکل سکور، سیرم CRP، مشترکہ IL-6، اور مشترکہ ہسٹولوجی۔

HKeyBio مخصوص تحقیقی ضروریات کو پورا کرنے کے لیے حسب ضرورت ماڈلز بھی فراہم کرتا ہے۔ ہم خود بخود منشیات کی نشوونما میں معاونت کے مواقع کا خیرمقدم کرتے ہیں اور محققین کو ان کے منصوبوں پر بات کرنے کے لیے ہم سے رابطہ کرنے کی دعوت دیتے ہیں۔

حوالہ جات

[1] نیورتھ ایم ایف، برگ ایل جے۔ VAV1 آٹومیمون اور دائمی سوزش کی بیماریوں میں ایک قابل علاج علاج کے ہدف کے طور پر۔ رجحانات Immunol. 2024؛45(8):580–596۔ ماخذ

[2] کارٹ رائٹ اے، وغیرہ۔ ایک VAV1 ہدایت یافتہ مالیکیولر گلو ڈیگریڈر، MRT-6160، کولیجن سے متاثرہ آرتھرائٹس آٹو امیون بیماری کے ماڈل میں جوڑوں کی سوزش کو کم کرتا ہے۔ گٹھیا ریمیٹول۔ 2023؛ 75 (ضمیمہ 9)۔ کانفرنس کا خلاصہ اور متعلقہ ACR 2023 پوسٹر۔ ماخذ

[3] انسانی پروٹین اٹلس۔ VAV1 جین کی معلومات۔ کروموسوم 19، سائٹو بینڈ p13.3؛ اینسبل جین ENSG00000141968؛ این سی بی آئی جین 7409۔ ماخذ

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. ٹی سیل کی نشوونما اور ایکٹیویشن میں Vav1 کی نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج سرگرمی کا فنکشن۔ سائنس سگنل۔ 2009؛ 2:ra83۔ ماخذ

[5] Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav خاندانی پروٹین مختلف BCR سگنلنگ پاتھ ویز کے لیے مختلف برانچنگ پوائنٹس تشکیل دیتے ہیں۔ Eur J Immunol. 2020؛ 50:1912–1928۔ ماخذ

[6] Monte Rosa Therapeutics. T- اور B-cell-modulating VAV1-ڈائریکٹڈ مالیکیولر گلو ڈیگریڈرز کو آگے بڑھانے کے لیے Novartis کے ساتھ عالمی لائسنس کا معاہدہ۔ 28 اکتوبر 2024۔ ماخذ

[7] Monte Rosa Therapeutics. پہلی سہ ماہی 2025 کے مالیاتی نتائج اور کاروباری اپ ڈیٹس۔ 8 مئی 2025۔ ماخذ

[8] Monte Rosa Therapeutics. کارپوریٹ پریزنٹیشن یو ایس سیکیورٹیز اینڈ ایکسچینج کمیشن کے پاس دائر کی گئی، جنوری 2025؛ سلائیڈ 41 تصویر 2 کے مطابق کولائٹس ہسٹولوجی اور سائٹوکائن پینلز پر مشتمل ہے۔ ماخذ

[9] کارٹ رائٹ اے، وغیرہ۔ P164: MRT-6160، ایک VAV1 ہدایت یافتہ مالیکیولر گلو ڈیگریڈر، کولائٹس کے ٹی سیل ٹرانسفر ماڈل میں بیماری کے بڑھنے اور سوزش کو روکتا ہے۔ جے کرونس کولائٹس۔ 2024؛ 18 (سپلائی 1):i464۔ کانفرنس کا خلاصہ۔ ماخذ

HKeyBio کے بارے میں

HKeyBio، آٹو امیون ڈیزیز ماڈل اسپیشلسٹ، ایک پری کلینکل کنٹریکٹ ریسرچ آرگنائزیشن (CRO) ہے جو آٹو امیون بیماری کے لیے vivo افادیت کی خدمات پر مرکوز ہے۔ اس کی بنیادی تکنیکی ٹیم کے پاس آٹو امیون ڈرگ ڈویلپمنٹ میں 20 سال سے زیادہ کا تجربہ ہے۔ کمپنی سوزو انڈسٹریل پارک میں مالیکیولر، سیلولر، پیتھالوجی، چھوٹے جانوروں اور تجزیاتی جانچ کی سہولیات کو چلاتی ہے، ساتھ ہی گوانگسی اور سوزو میں غیر انسانی پرائمیٹ ریسرچ سائٹس کے ساتھ۔ اس کے تقریباً 60 ملازمین ہیں، جن میں پراجیکٹ لیڈرز ماسٹرز یا ڈاکٹریٹ کی ڈگریاں رکھتے ہیں۔ ٹیم کے پاس 300 سے زیادہ تحقیقاتی نئی دوائی (IND) ایپلی کیشنز کی حمایت کرنے کا تجربہ ہے اور وہ خود سے قوت مدافعت کی دوائیوں کی نشوونما اور ریگولیٹری جمع کرانے کے دوران پیچیدہ چیلنجوں سے نمٹنے میں مہارت رکھتی ہے۔

·  آٹو امیون بیماری کے 20+ NHP ماڈل

·  آٹومیمون بیماری کے 200+ جانوروں کے ماڈل

·  خود کار قوت مدافعت کی بیماریوں میں 300+ IND ایپلی کیشنز کو سپورٹ کرنے کا تجربہ

ڈس کلیمر یہ مضمون حوالہ کے لیے فراہم کیا گیا ہے اور اس میں سرمایہ کاری کا مشورہ نہیں ہے۔ اس پر عمل کرنے والے سرمایہ کار اپنی ذمہ داری پر ایسا کرتے ہیں۔ ناشر پیش کردہ بیانات اور فیصلوں پر کوئی پوزیشن نہیں لیتا اور مواد کی درستگی، وشوسنییتا یا مکمل ہونے کے حوالے سے کوئی واضح یا مضمر وارنٹی نہیں دیتا۔ قارئین اسے حوالہ کے لیے استعمال کریں اور اپنے فیصلوں کی خود ذمہ داری قبول کریں۔ مضامین معلوماتی مقاصد کے لیے شیئر کیے جاتے ہیں۔ اگر کوئی مواد آپ کے حقوق کی خلاف ورزی کرتا ہے تو براہ کرم ہم سے رابطہ کریں اور ہم اسے ہٹا دیں گے۔