Tráchtaireacht Tionscal HkeyBio

VAV1: Dul Chun Cinn maidir le Díriú ar Phróitéin Galar Uath-imdhíonta Dúshlánach

Spriocanna Autoimmune & Sraith Múnlaí | Eisiúint 32

Foilsíodh i Sínis ar dtús é an 10 Iúil, 2025. Léiríonn an tráchtaireacht seo faisnéis atá ar fáil ón 10 Iúil, 2025.

Comhtháthaíonn VAV1 comharthaíocht gabhdóra imdhíonachta trí ghníomhaíocht fachtóir malartaithe núicléitíde guanín (GEF) agus feidhmeanna scafall neamhspleácha ar an GEF. Cuireann díghrádú spriocdhírithe bealach féideartha ar fáil chun an nód comharthaíochta seo atá deacair le drugaí a mhodhnú. Déanann an t-alt seo athbhreithniú ar a bhitheolaíocht, ar fhorbairt luath MRT-6160, agus ar mhúnlaí ábhartha galair réamhchliniciúla.

Treoir léitheoireachta

01 forbhreathnú sprice VAV1

02 Meicníochtaí comharthaíochta VAV1

03 Dul chun cinn i bhforbairt drugaí faoi threoir VAV1

04 Tásca féideartha agus samhlacha réamhchliniciúla ábhartha

01 Forbhreathnú ar Sprioc VAV1

Is ball den teaghlach VAV é VAV1 (fachtóir malartaithe núicléitíde guanine Vav 1), taobh le VAV2 agus VAV3. Tá an ghéin VAV1 daonna suite ag crómasóim 19p13.3. Cuirtear VAV1 in iúl go príomha i línte hematopoietic, lena n-áirítear cealla T, cealla B agus macrophages. Is é a ghné shainithe ná feidhmiúlacht dé: gníomhaíonn sé GTPasanna Ró-theaghlaigh ar nós RAC1 trína ghníomhaíocht GEF agus feidhmíonn sé freisin mar scafall a chuidíonn le coimpléisc chomharthaíochta a chur le chéile. Déanann na feidhmeanna comhlántacha seo VAV1 mar chomhordaitheoir lárnach ar ghníomhachtú imdhíonachta-chill. [3]

02 Meicníochtaí Comharthaíochta VAV1

Cuireann VAV1 le forbairt, gníomhachtú, agus rialáil fheidhmiúil cealla T agus cealla B araon. Fágann an dé-ról seo gur sprioc galar uath-imdhíonachta é chun freagraí T- agus B-chealla a mhodhnú le chéile.

Comharthaíocht Glacadóir T-Cill

Tar éis rannpháirtíocht receptor T-chealla (TCR)/CD3, tacaíonn fosfarylation trí mheán LCK le gníomhachtú ZAP70 agus le cóimeáil coimpléisc comharthaíochta ina bhfuil LAT agus SLP-76. Idirghníomhaíonn VAV1 le SLP-76 agus comhpháirteanna eile trína fearainn SH2 agus SH3. Gníomhaíonn a ghníomhaíocht GEF RAC1 agus GTPasanna Rho-theaghlaigh gaolmhara. Ag an am céanna, cuidíonn feidhmeanna scafall VAV1 le comharthaíocht gabhdóra-cóngarach a chomhordú, lena n-áirítear cosáin kinase C (PKC) cailciam agus próitéin atá nasctha le PLCγ1. Gníomhaíonn an líonra a eascraíonn as fachtóirí trascríobh lena n-áirítear NFAT, NF-κB, agus AP-1, a rialaíonn iomadú T-chealla, difreáil, agus táirgeadh cítocín. Is brainsí idirnasctha iad seo seachas cosán líneach amháin GEF–RAC1–PLCγ1. [4]

Comharthaíocht Glacadóir B-Cill

Gníomhaíonn rannpháirtíocht receptor B-chealla (BCR) kinases cóngaracha lena n-áirítear LYN agus SYK agus earcaítear oiriúnaitheoirí mar BLNK/SLP-65. Glacann VAV1 páirt i gcoimpléisc chomharthaíochta ina bhfuil SLP-65, BTK, agus GRB2. Cuidíonn a ghníomhachtú RAC1 agus GTPases gaolmhara ag GEF-spleách, mar aon le feidhmeanna oiriúntóra, le comhordú a dhéanamh ar fhreagraí BCR a bhaineann le comharthaíocht cailciam atá nasctha le PLCγ2, PKC, agus kinases próitéine gníomhachtaithe mitogen (MAPKs). Bíonn tionchar ag fachtóirí trascríobh iartheachtacha, lena n-áirítear NFAT agus NF-κB, ar ghníomhachtú cealla B, iomadú, táirgeadh antasubstainte, agus freagraí imdhíonachta. Athraíonn ranníocaíochtaí VAV1 agus baill eile den teaghlach VAV de réir cineál cille agus comhthéacs comharthaíochta. [5]

Le chéile, comhtháthaíonn agus tarchuireann gníomhachtú VAV1 ar GEF-spleách ar GTPases Rho-teaghlaigh agus a fheidhmeanna scafall neamhspleácha ar an GEF comharthaí a rialaíonn freagraí imdhíonachta T- agus B-chealla.

 Fíor 1. VAV1 i gcomharthaí gabhdóirí T- agus B-chealla. Ó Neurath agus Berg [1], Fíor 1. © 2024 Na hÚdair; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Dul chun cinn i bhForbairt Drugaí faoi Threoir VAV1

Is sprioc dhúshlánach drugaí é VAV1 le fada an lá. Comhcheanglaíonn a struchtúr ilfhearainn gníomhaíocht GEF le feidhmeanna scafall, níl gnáthphóca ceangailteach móilíneach beag soiléir ann, agus roinneann sé hoimeolaíocht shubstaintiúil le baill eile den teaghlach VAV. D'oscail MRT-6160 bealach nua trí na bacainní seo tríd an próitéin a dhíghrádú go roghnach.

Tábla 1. Píblíne drugaí faoi stiúir VAV1 tráth an earra bhunaidh.

Arna fhorbairt ag Monte Rosa Therapeutics, déantar cur síos ar MRT-6160 mar dhíghrádóir gliú móilíneach roghnach VAV1 den chéad scoth. Feidhmíonn sé le sruth ó ghabhdóirí T- agus B-chealla agus féadann sé cítocíní pro-athlastacha a bhfuil baint acu le himdhíonacht a laghdú. I mí Dheireadh Fómhair 2024, rinne Monte Rosa comhaontú ceadúnais forbartha agus tráchtálaithe domhanda eisiach le Novartis le haghaidh díghrádaithe VAV1, lena n-áirítear MRT-6160. Chuimsigh na téarmaí íocaíocht tosaigh $150 milliún agus suas le $2.1 billiún i ngarspriocanna féideartha forbartha, rialála agus díolacháin, iomlán féideartha de $2.25 billiún roimh ríchíosanna agus comhroinnt brabúis. Fuair ​​Novartis cearta domhanda agus freagracht as forbairt ó Chéim 2 ar aghaidh; Choinnigh Monte Rosa freagracht as staidéar Chéim 1. [6]

 Fíor 2. MRT-6160 i múnla aistrithe T-chealla colitis: histeolaíocht drólainne agus léamha cítocine. cur i láthair corparáideach Monte Rosa Therapeutics [8]; cuireadh an íomhá a soláthraíodh chun sochair do “Xin Yao Lie Ren Bi Ji”. © Teiripeach Monte Rosa.

Thuairiscigh staidéir réamhchliniciúla laghduithe suntasacha ar ghníomhaíocht galair i múnla aistrithe T-chealla colitis agus samhail airtríteas collagen-spreagtha (CIA). Rinne Béil MRT-6160 díghrádú go tapa ar VAV1 in vivo maidir le nochtadh drugaí, agus léirigh staidéir cheallacha éifeachtaí a bhí ag brath ar thiúchan ar ghníomhachtú imdhíon-chillín agus ar fheidhmeanna éifeachtóra. [2,9] Tacaíonn na torthaí seo le poitéinseal teiripeach substaintiúil ar fud galair uath-imdhíonachta agus athlastacha, lena n-áirítear airtríteas réamatóideach, scléaróis iolrach, galar putóige athlastach, agus psoriasis. Le tuilleadh forbartha agus bailíochtú cliniciúil, d’fhéadfadh an cur chuige seo roghanna cóireála nua a sholáthar d’othair; ní raibh éifeachtúlacht sna galair dhaonna seo bunaithe ag am an bhun-alt.

 Figiúr 3. MRT-6160 i múnla CIA i lucha DBA/1: scóir chliniciúla, comh- histeolaíocht, agus scóir histeapaiteolaíochta. Ón bpóstaer Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 a bhaineann le Cartwright et al. [2]. © Teiripeach Monte Rosa.

04 Tásca Féideartha agus Múnlaí Réamhchliniciúla Ábhartha

D’fhéadfadh infheidhmeacht leathan a bheith ag straitéisí atá dírithe ar VAV1 trasna galair uath-imdhíonachta agus athlastacha T- agus/nó B-idirghabhálaithe cille, agus d’fhéadfadh go leathnódh siad go leor de na coinníollacha a léirítear i bhFíor 4. Is hipitéis theiripeach é seo ar fud na dtáscairí, seachas fianaise go bhfuil díghrádú VAV1 éifeachtach go cliniciúil i ngach riocht.

Galair autoimmune. I measc na samplaí tá airtríteas réamatóideach (RA), lupus erythematosus sistéamach (SLE), colitis ulcerative (UC), agus galar Crohn (CD).

Galair athlastacha ainsealacha. I measc na samplaí tá psoriasis, spondylitis ankylosing, agus airtríteas idiopathic ógánach.

 Fíor 4. Tírdhreach tásca féideartha do theiripí faoi threoir VAV1. Ó Neurath agus Berg [1], Fíor 3; Léiríonn siombailí formheasa agus imscrúdaithe aicme drugaí an foilseachán sin 2024. Léiríonn sainmharcanna acmhainneacht VAV1 molta. © 2024 Na hÚdair; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

Forbraíonn HKeyBio samhlacha thar ilspeicis, tréithchineálacha, meicníochtaí, agus fochineálacha galair. Áiríonn a phunann samhlacha a bhaineann leis na galair a pléadh thuas, a thugann rogha leathan d’uirlisí do thaighdeoirí réamhchliniciúla ailínithe le sprioc-bhitheolaíocht agus aistriúchán cliniciúil. I measc na múnlaí ainmhithe atá ar fáil tá na nithe seo a leanas:

Tábla 2. Samhlacha ábhartha galair uath-imdhíonachta arna dtairiscint ag HKeyBio.

Giorrúcháin: IMQ, imiquimod; IL, idirleukin; NHP, príomháidh neamhdhaonna; DSS, sóidiam sulfáit dextran; TNBS, aigéad 2,4,6-trinitrobenzenesulfónach; TLR7, Gabhdóir cosúil le dola 7; AChR, receptor acetylcholine. Is samhlacha galar ionadaíocha iad seo; Teastaíonn dearbhú maidir le rannpháirtíocht agus oiriúnacht sprice a bhaineann go sonrach le hiarrthóirí.

Sonraí Múnla Ionadaí

Psoriasis (Pso)

Is galar craicinn é Psoriasis a chruthaíonn gríos le plaiceanna itchy, scaly, a théann i bhfeidhm go coitianta ar na glúine, na huillinne, an stoc agus an scalp. I psoriasis plaic, táirgeann láimhdeachas luathaithe cille craiceann plaiceanna tirime scaly.

 Fíor 5. Múnla psoriasis IMQ-spreagtha i macaques cynomolgus. Sonraí samplacha HKeyBio: cuma an chraicinn, scór PASI, histeapaiteolaíocht, agus tomhais craicinn IL-17/IL-36.

Lupus Erythematosus Sistéamach (SLE)

Is galar casta, ilchineálach é SLE arb iad is sainairíonna é táirgeadh uath-antasubstainte agus sil-leagan coimpléascach imdhíonachta, agus damáiste don spriocfhíocháin ina dhiaidh sin. Is é an coinníoll a dtugann an chuid is mó daoine tagairt dó mar “lupus.” Áirítear ar na hairíonna coitianta gríos craicinn, pian sna hailt nó at (airtríteas), at sna cosa agus timpeall na súl, go minic mar gheall ar bhaint na nduán, tuirse mhór, agus fiabhras ar ghrád íseal.

 Fíor 6. Múnla SLE-spreagtha agonist TLR7 i macaques cynomolgus. Sonraí samplacha HKeyBio: antasubstaintí frith-dsDNA, craiceann IFN-α, próitéin urinary, agus histeapaiteolaíocht.

 Fíor 7. Samhail SLE-spreagtha agonist TLR7 i lucha C57BL/6. Sonraí samplacha HKeyBio: meáchan coirp, meáchan spleen, antasubstaintí serum, daonraí imdhíon-chealla splenic, agus histeapaiteolaíocht duánach.

Galar Inflammach Bowel (IBD)

Cuimsíonn IBD grúpa casta galair arb iad is sainairíonna iad athlasadh fadtéarmach ar an gconair gastrointestinal. Is iad a dhá phríomhfhoirm ná colitis ulcerative agus galar Crohn.

 Fíor 8. Múnla colitis spreagtha DSS i bpríomhaigh neamhdhaonna. Sonraí samplacha HKeyBio: innéacs gníomhaíochta galair (DAI), innéacs ionscópach, anatamaíocht drólainne, agus scóir histeapaiteolaíochta.

 Fíor 9. Múnla colitis ainsealach spreagtha DSS i lucha C57BL/6. Sonraí samplacha HKeyBio: meáchan coirp, fad agus meáchan idirstad, DAI, cóimheas idir meáchain agus fad, agus scór histeapaiteolaíochta.

Airtríteas réamatóideach (RA)

Is galar uath-imdhíonachta é RA. Samhail uath-imdhíonta turgnamhach is ea airtríteas collagen-spreagtha a tharlódh trí imdhíonadh le collaigine de chineál II, príomh-chomhpháirt de cartilage articular, i creimirí so-ghabhálacha, lena n-áirítear francaigh agus lucha, agus i primates neamhdhaonna. Tar éis an imdhíonta, forbraíonn ainmhithe polyarthritis autoimmune a roinneann gnéithe cliniciúla agus histeolaíocha iomadúla le RA daonna.

 Fíor 10. Múnla airtríteas spreagtha collagen i macaques cynomolgus. Sonraí samplacha HKeyBio: meáchan coirp, scór cliniciúil, serum ALP/CRP, agus IgG frith-collagen.

 Fíor 11. Múnla CIA i lucha DBA/1. Sonraí samplacha HKeyBio: meáchan coirp, scór cliniciúil, serum CRP, comhpháirteach IL-6, agus histeolaíocht chomhpháirteach.

Soláthraíonn HkeyBio samhlacha saincheaptha freisin chun freastal ar riachtanais shonracha taighde. Fáiltímid roimh dheiseanna chun tacú le forbairt drugaí uath-imdhíonachta agus tugaimid cuireadh do thaighdeoirí teagmháil a dhéanamh linn lena dtionscadail a phlé.

Tagairtí

[1] Neurath MF, Berg LJ. VAV1 mar sprioc theiripeach toimhdí i galair uath-imdhíonachta agus athlastacha ainsealacha. Treochtaí Imdhíonachta. 2024; 45(8):580–596. Foinse

[2]             Cartwright A, et al. Laghdaíonn díghrádóir gliú móilíneach faoi stiúir VAV1, MRT-6160, athlasadh comhpháirteach i múnla galar autoimmune airtríteas collagen-spreagtha. Airtrítis rheumatol. 2023; 75(soláthar 9). Achoimre ar an gcomhdháil agus póstaer gaolmhar ACR 2023. Foinse

[3] Atlas Próitéin Daonna. Eolas géine VAV1. Crómasóim 19, cíteabhann p13.3; géine Ensebl ENSG00000141968; NCBI Géine 7409. Foinse

[4]             Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Feidhm na gníomhaíochta malartaithe núicléitíde Vav1 i bhforbairt agus i ngníomhú cille T. Comhartha Sci. 2009; 2:r83. Foinse

[5] Is ionann próitéiní teaghlaigh Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav agus pointí brainse díchosúla do chonairí comharthaíochta BCR ar leith. Eur J Immunol. 2020; 50: 1912-1928. Foinse

[6] Teiripí Monte Rosa. Comhaontú ceadúnais dhomhanda le Novartis chun díghrádaithe gliú móilíneacha VAV1-mhodhnaithe T- agus B-chealla-threoraithe a chur chun cinn. 28 Deireadh Fómhair, 2024. Foinse

[7] Teiripí Monte Rosa. Torthaí airgeadais na chéad ráithe 2025 agus nuashonruithe gnó. 8 Bealtaine, 2025. Foinse

[8] Teiripí Monte Rosa. Cur i láthair corparáideach comhdaithe le Coimisiún um Urrúis agus Malartú na SA, Eanáir 2025; I Sleamhnán 41 tá histeolaíocht colitis agus painéil chitocine a fhreagraíonn do Fíor 2. Foinse

[9]             Cartwright A, et al. P164: Cuireann MRT-6160, díghrádóir gliú móilíneach faoi stiúir VAV1, bac ar dhul chun cinn galair agus athlasadh i múnla aistrithe T-chealla colitis. J Crohns Colitis. 2024; 18(soláthar 1): i464. Achoimre na comhdhála. Foinse

Maidir le hkeyBio

Is eagraíocht taighde conartha réamhchliniciúil (CRO) é HKeyBio, an speisialtóir múnla galair uath-imdhíonta, atá dírithe ar sheirbhísí éifeachtúlachta in vivo le haghaidh galar uath-imdhíonachta. Tá níos mó ná 20 bliain de thaithí ag a croífhoireann theicniúil i bhforbairt drugaí uath-imdhíonachta. Feidhmíonn an chuideachta áiseanna móilíneacha, ceallacha, paiteolaíocha, ainmhithe beaga agus tástála anailíse i bPáirc Thionsclaíoch Suzhou, mar aon le suíomhanna taighde príomhaigh neamhdhaonna i Guangxi agus Suzhou. Tá beagnach 60 fostaithe aige, agus tá céimeanna máistreachta nó dochtúireachta ag ceannairí tionscadail. Tá taithí ag an bhfoireann ag tacú le níos mó ná 300 feidhmchlár imscrúdaitheach nua drugaí (IND) agus speisialtóireacht i ngleic le dúshláin chasta le linn forbairt drugaí uath-imdhíonachta agus aighneacht rialála.

·  20+ samhail NHP de ghalar uath-imdhíonachta

·  200+ samhail ainmhí de ghalar uath-imdhíonachta

·  Taithí ag tacú le 300+ feidhmchlár IND i ngalar uath-imdhíonachta

Séanadh. Cuirtear an t-alt seo ar fáil le haghaidh tagartha agus ní comhairle infheistíochta é. Déanann infheisteoirí a ghníomhaíonn air amhlaidh ar a bpriacal féin. Ní ghlacann an foilsitheoir aon seasamh maidir leis na ráitis agus na breithiúnais a chuirtear i láthair agus ní thugann sé barántas sainráite nó intuigthe maidir le cruinneas, iontaofacht nó iomláine an ábhair. Ba chóir do léitheoirí é a úsáid mar thagairt agus freagracht a ghlacadh as a gcinntí féin. Roinntear ailt chun críocha faisnéise. Má sháraíonn aon ábhar do chearta, déan teagmháil linn le do thoil agus bainfimid é.