Σχόλιο HKeyBio Industry

VAV1: Μια σημαντική ανακάλυψη στη στόχευση μιας προκλητικής πρωτεΐνης αυτοάνοσης νόσου

Σειρά Αυτοάνοσων Στόχων & Μοντέλων | Τεύχος 32

Δημοσιεύτηκε αρχικά στα κινέζικα στις 10 Ιουλίου 2025. Αυτός ο σχολιασμός αντικατοπτρίζει πληροφορίες που ήταν διαθέσιμες από τις 10 Ιουλίου 2025.

Το VAV1 ενσωματώνει τη σηματοδότηση του ανοσοποιητικού υποδοχέα τόσο μέσω της εξαρτώμενης από τον παράγοντα ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης (GEF) δραστηριότητας όσο και των ανεξάρτητων από το GEF λειτουργιών ικριώματος. Η στοχευμένη αποικοδόμηση προσφέρει έναν πιθανό τρόπο διαμόρφωσης αυτού του κόμβου σηματοδότησης που είναι δύσκολο να φαρμάκων. Αυτό το άρθρο εξετάζει τη βιολογία του, την πρώιμη ανάπτυξη του MRT-6160 και σχετικά μοντέλα προκλινικών ασθενειών.

Οδηγός ανάγνωσης

01 Επισκόπηση στόχου VAV1

02 Μηχανισμοί σηματοδότησης VAV1

03 Πρόοδος στην ανάπτυξη φαρμάκων κατευθυνόμενη από το VAV1

04 Πιθανές ενδείξεις και σχετικά προκλινικά μοντέλα

01 Επισκόπηση στόχου VAV1

Ο VAV1 (παράγοντας ανταλλαγής νουκλεοτιδίων γουανίνης Vav 1) είναι μέλος της οικογένειας VAV, μαζί με τους VAV2 και VAV3. Το ανθρώπινο γονίδιο VAV1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 19p13.3. Το VAV1 εκφράζεται κυρίως σε αιμοποιητικές σειρές, συμπεριλαμβανομένων των Τ κυττάρων, των Β κυττάρων και των μακροφάγων. Το καθοριστικό χαρακτηριστικό του είναι η διπλή λειτουργικότητα: ενεργοποιεί τις GTPases της οικογένειας Rho, όπως το RAC1 μέσω της δραστηριότητάς του στο GEF και επίσης λειτουργεί ως ικρίωμα που βοηθά στη συναρμολόγηση συμπλεγμάτων σηματοδότησης. Αυτές οι συμπληρωματικές λειτουργίες καθιστούν το VAV1 κεντρικό συντονιστή της ενεργοποίησης των ανοσοκυττάρων. [3]

02 Μηχανισμοί σηματοδότησης VAV1

Το VAV1 συμβάλλει στην ανάπτυξη, ενεργοποίηση και λειτουργική ρύθμιση τόσο των Τ κυττάρων όσο και των Β κυττάρων. Αυτός ο διπλός ρόλος το καθιστά έναν πιθανό στόχο αυτοάνοσης νόσου για τη ρύθμιση των αποκρίσεων Τ- και Β-κυττάρων μαζί.

Σηματοδότηση υποδοχέα Τ-κυττάρων

Μετά από δέσμευση υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR)/CD3, η φωσφορυλίωση με τη μεσολάβηση LCK υποστηρίζει την ενεργοποίηση του ZAP70 και τη συναρμολόγηση συμπλεγμάτων σηματοδότησης που περιέχουν LAT και SLP-76. Το VAV1 αλληλεπιδρά με το SLP-76 και άλλα στοιχεία μέσω των τομέων SH2 και SH3 του. Η δραστηριότητά του GEF ενεργοποιεί το RAC1 και τις σχετικές GTPases της οικογένειας Rho. Παράλληλα, οι λειτουργίες σκαλωσιάς του VAV1 βοηθούν στο συντονισμό της εγγύς σηματοδότησης του υποδοχέα, συμπεριλαμβανομένων των οδών ασβεστίου που συνδέονται με PLCγ1 και κινάσης πρωτεΐνης C (PKC). Το δίκτυο που προκύπτει ενεργοποιεί μεταγραφικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένων των NFAT, NF-κB και AP-1, ρυθμίζοντας τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων, τη διαφοροποίηση και την παραγωγή κυτοκίνης. Αυτοί είναι διασυνδεδεμένοι κλάδοι και όχι μια ενιαία γραμμική οδός GEF-RAC1-PLCγ1. [4]

Σηματοδότηση υποδοχέα Β-κυττάρων

Η δέσμευση υποδοχέα Β-κυττάρων (BCR) ενεργοποιεί τις εγγύς κινάσες συμπεριλαμβανομένων των LYN και SYK και στρατολογεί προσαρμογείς όπως το BLNK/SLP-65. Το VAV1 συμμετέχει σε σύμπλοκα σηματοδότησης που περιέχουν SLP-65, BTK και GRB2. Η εξαρτώμενη από το GEF ενεργοποίηση του RAC1 και των σχετικών GTPases, μαζί με τις λειτουργίες προσαρμογέα, βοηθά στο συντονισμό των αποκρίσεων BCR που περιλαμβάνουν σηματοδότηση ασβεστίου που συνδέεται με PLCγ2, PKC και ενεργοποιημένες από μιτογόνο κινάσες πρωτεΐνης (MAPKs). Οι μεταγραφικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων των NFAT και NF-κB, επηρεάζουν την ενεργοποίηση των Β-κυττάρων, τον πολλαπλασιασμό, την παραγωγή αντισωμάτων και τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Οι συνεισφορές του VAV1 και άλλων μελών της οικογένειας VAV ποικίλλουν ανάλογα με τον τύπο κυψέλης και το πλαίσιο σηματοδότησης. [5]

Μαζί, η εξαρτώμενη από το GEF ενεργοποίηση των GTPases της οικογένειας Rho του VAV1 και οι ανεξάρτητες από GEF λειτουργίες ικριώματος ενσωματώνουν και μεταδίδουν σήματα που ρυθμίζουν τις ανοσοαποκρίσεις των Τ- και Β-κυττάρων.

 Σχήμα 1. VAV1 σε σηματοδότηση υποδοχέα Τ- και Β-κυττάρων. Από Neurath και Berg [1], Εικόνα 1. © 2024 The Authors; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

03 Πρόοδος στην ανάπτυξη φαρμάκων κατευθυνόμενη από το VAV1

Το VAV1 είναι από καιρό ένας δύσκολος στόχος φαρμάκων. Η δομή πολλαπλών τομέων του συνδυάζει τη δραστηριότητα GEF με τις λειτουργίες ικριώματος, δεν διαθέτει προφανή συμβατικό θύλακα σύνδεσης μικρών μορίων και μοιράζεται σημαντική ομολογία με άλλα μέλη της οικογένειας VAV. Το MRT-6160 άνοιξε μια νέα διαδρομή μέσω αυτών των φραγμών με την επιλεκτική αποικοδόμηση της πρωτεΐνης.

Πίνακας 1. Σωλήνας φαρμάκων που κατευθύνεται από το VAV1 τη στιγμή του αρχικού άρθρου.

Αναπτύχθηκε από την Monte Rosa Therapeutics, το MRT-6160 περιγράφεται ως πρώτης κατηγορίας επιλεκτικός αποικοδομητής μοριακής κόλλας VAV1. Δρα κατάντη των υποδοχέων Τ- και Β-κυττάρων και μπορεί να μειώσει τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που εμπλέκονται στην αυτοανοσία. Τον Οκτώβριο του 2024, η Monte Rosa συνήψε μια αποκλειστική παγκόσμια συμφωνία άδειας ανάπτυξης και εμπορίας με τη Novartis για συσκευές υποβάθμισης VAV1, συμπεριλαμβανομένου του MRT-6160. Οι όροι περιελάμβαναν μια προκαταβολή 150 εκατομμυρίων δολαρίων και έως και 2,1 δισεκατομμύρια δολάρια σε πιθανά ορόσημα ανάπτυξης, ρυθμιστικών και πωλήσεων, ένα δυνητικό σύνολο 2,25 δισεκατομμυρίων δολαρίων πριν από τα δικαιώματα και τον επιμερισμό των κερδών. Η Novartis απέκτησε παγκόσμια δικαιώματα και ευθύνη για την ανάπτυξη από τη Φάση 2 και μετά. Η Monte Rosa διατήρησε την ευθύνη για τη μελέτη Φάσης 1. [6]

 Εικόνα 2. MRT-6160 σε μοντέλο μεταφοράς Τ-κυττάρων κολίτιδας: ιστολογία παχέος εντέρου και ενδείξεις κυτοκίνης. Εταιρική παρουσίαση Monte Rosa Therapeutics [8]; η παρεχόμενη εικόνα πιστώθηκε στο 'Xin Yao Lie Ren Bi Ji'. © Monte Rosa Therapeutics.

Οι προκλινικές μελέτες ανέφεραν σημαντικές μειώσεις στη δραστηριότητα της νόσου σε ένα μοντέλο μεταφοράς Τ-κυττάρων κολίτιδας και σε μοντέλο αρθρίτιδας που προκαλείται από κολλαγόνο (CIA). Το από του στόματος MRT-6160 αποδόμησε γρήγορα τον VAV1 in vivo σε σχέση με την έκθεση στο φάρμακο, ενώ οι κυτταρικές μελέτες έδειξαν επιδράσεις εξαρτώμενες από τη συγκέντρωση στην ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων και στις λειτουργίες τελεστών. [2,9] Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν σημαντικό θεραπευτικό δυναμικό σε αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις νόσους, συμπεριλαμβανομένης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της σκλήρυνσης κατά πλάκας, της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου και της ψωρίασης. Με περαιτέρω ανάπτυξη και κλινική επικύρωση, αυτή η προσέγγιση θα μπορούσε να προσφέρει νέες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς. Η αποτελεσματικότητα σε αυτές τις ανθρώπινες ασθένειες δεν είχε τεκμηριωθεί τη στιγμή του αρχικού άρθρου.

 Εικόνα 3. MRT-6160 σε μοντέλο CIA σε ποντικούς DBA/1: κλινικές βαθμολογίες, ιστολογία αρθρώσεων και βαθμολογίες ιστοπαθολογίας. Από την αφίσα Monte Rosa Therapeutics ACR 2023 που σχετίζεται με τους Cartwright et al. [2]. © Monte Rosa Therapeutics.

04 Πιθανές ενδείξεις και σχετικά προκλινικά μοντέλα

Οι στρατηγικές που κατευθύνονται από το VAV1 μπορεί να έχουν ευρεία εφαρμογή σε αυτοάνοσες και φλεγμονώδεις ασθένειες που προκαλούνται από Τ- και/ή Β-κύτταρα, ενδεχομένως να επεκτείνονται σε πολλές από τις καταστάσεις που φαίνονται στο Σχήμα 4. Αυτή είναι μια θεραπευτική υπόθεση για όλες τις ενδείξεις, αντί για απόδειξη ότι η αποικοδόμηση του VAV1 είναι κλινικά αποτελεσματική σε κάθε πάθηση.

Αυτοάνοσα νοσήματα. Παραδείγματα περιλαμβάνουν τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA), τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (SLE), την ελκώδη κολίτιδα (UC) και τη νόσο του Crohn (CD).

Χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες. Παραδείγματα περιλαμβάνουν ψωρίαση, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα.

 Εικόνα 4. Πιθανό τοπίο ένδειξης για θεραπείες που κατευθύνονται από το VAV1. Από Neurath και Berg [1], Εικόνα 3; Τα σύμβολα έγκρισης και έρευνας κατηγορίας φαρμάκων αντικατοπτρίζουν αυτή τη δημοσίευση του 2024. Τα ερωτηματικά υποδηλώνουν προτεινόμενο δυναμικό VAV1. © 2024 Οι Συγγραφείς; Elsevier. CC BY-NC-ND 4.0.

Το HKeyBio αναπτύσσει μοντέλα για πολλά είδη, στελέχη, μηχανισμούς και υποτύπους ασθενειών. Το χαρτοφυλάκιό του περιλαμβάνει μοντέλα σχετικά με τις ασθένειες που συζητήθηκαν παραπάνω, προσφέροντας στους προκλινικούς ερευνητές μια ευρεία επιλογή εργαλείων που ευθυγραμμίζονται με τη βιολογία-στόχο και την κλινική μετάφραση. Τα διαθέσιμα μοντέλα ζώων περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Πίνακας 2. Σχετικά μοντέλα αυτοάνοσων νοσημάτων που προσφέρονται από το HKeyBio.

Συντομογραφίες: IMQ, imiquimod; IL, ιντερλευκίνη; NHP, πρωτεύον μη ανθρώπινο; DSS, θειική δεξτράνη νάτριο; TNBS, 2,4,6-τρινιτροβενζολοσουλφονικό οξύ; TLR7, Toll-like receptor 7; AChR, υποδοχέας ακετυλοχολίνης. Αυτά είναι αντιπροσωπευτικά μοντέλα ασθενειών. Η δέσμευση και η καταλληλότητα του στόχου για συγκεκριμένο υποψήφιο απαιτούν επιβεβαίωση.

Αντιπροσωπευτικά Μοντέλα Δεδομένα

Ψωρίαση (Ψο)

Η ψωρίαση είναι μια δερματική ασθένεια που προκαλεί εξάνθημα με κνησμώδεις, φολιδωτές πλάκες, που συνήθως επηρεάζουν τα γόνατα, τους αγκώνες, τον κορμό και το τριχωτό της κεφαλής. Στην ψωρίαση κατά πλάκας, ο επιταχυνόμενος μεταβολισμός των κυττάρων του δέρματος δημιουργεί ξηρές, φολιδωτές πλάκες.

 Εικόνα 5. Μοντέλο ψωρίασης που προκαλείται από IMQ σε μακάκους cynomolgus. Παραδείγματα δεδομένων HKeyBio: εμφάνιση δέρματος, βαθμολογία PASI, ιστοπαθολογία και μετρήσεις IL-17/IL-36 δέρματος.

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ)

Ο ΣΕΛ είναι μια σύνθετη, ετερογενής νόσος που χαρακτηρίζεται από παραγωγή αυτοαντισωμάτων και εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων, ακολουθούμενη από βλάβη του ιστού στόχου. Είναι η κατάσταση που οι περισσότεροι άνθρωποι αναφέρονται ως «λύκος». Τα κοινά συμπτώματα περιλαμβάνουν δερματικό εξάνθημα, πόνο στις αρθρώσεις ή πρήξιμο (αρθρίτιδα), πρήξιμο στα πόδια και γύρω από τα μάτια, συχνά λόγω προσβολής των νεφρών, υπερβολική κόπωση και χαμηλό πυρετό.

 Εικόνα 6. Μοντέλο τύπου SLE που προκαλείται από αγωνιστή TLR7 σε μακάκους cynomolgus. Παραδείγματα δεδομένων HKeyBio: αντισώματα anti-dsDNA, IFN-α δέρματος, πρωτεΐνη ούρων και ιστοπαθολογία.

 Εικόνα 7. Μοντέλο τύπου SLE που προκαλείται από αγωνιστή TLR7 σε ποντικούς C57BL/6. Παραδείγματα δεδομένων HKeyBio: βάρος σώματος, βάρος σπλήνας, αντισώματα ορού, πληθυσμοί ανοσοκυττάρων σπληνός και ιστοπαθολογία νεφρών.

Φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD)

Η IBD ​​περιλαμβάνει μια σύνθετη ομάδα ασθενειών που χαρακτηρίζονται από μακροχρόνια φλεγμονή του γαστρεντερικού σωλήνα. Οι δύο κύριες μορφές της είναι η ελκώδης κολίτιδα και η νόσος του Crohn.

 Εικόνα 8. Μοντέλο κολίτιδας που προκαλείται από DSS σε πρωτεύοντα μη ανθρώπινα. Παραδείγματα δεδομένων HKeyBio: δείκτης δραστηριότητας ασθένειας (DAI), ενδοσκοπικός δείκτης, ανατομία παχέος εντέρου και βαθμολογίες ιστοπαθολογίας.

 Εικόνα 9. Μοντέλο χρόνιας κολίτιδας που προκαλείται από DSS σε ποντικούς C57BL/6. Παραδείγματα δεδομένων HKeyBio: σωματικό βάρος, μήκος και βάρος του παχέος εντέρου, DAI, αναλογία βάρους προς μήκος κόλου και βαθμολογία ιστοπαθολογίας.

Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (ΡΑ)

Η ΡΑ είναι μια αυτοάνοση νόσος. Η αρθρίτιδα που προκαλείται από κολλαγόνο είναι ένα πειραματικό αυτοάνοσο μοντέλο που προκαλείται από ανοσοποίηση με κολλαγόνο τύπου II, κύριο συστατικό του αρθρικού χόνδρου, σε ευαίσθητα τρωκτικά, συμπεριλαμβανομένων των αρουραίων και των ποντικών, και σε πρωτεύοντα θηλαστικά εκτός του ανθρώπου. Μετά την ανοσοποίηση, τα ζώα αναπτύσσουν αυτοάνοση πολυαρθρίτιδα που μοιράζεται πολλαπλά κλινικά και ιστολογικά χαρακτηριστικά με την ανθρώπινη ΡΑ.

 Εικόνα 10. Μοντέλο αρθρίτιδας που προκαλείται από κολλαγόνο σε μακάκους cynomolgus. Παραδείγματα δεδομένων HKeyBio: σωματικό βάρος, κλινική βαθμολογία, ALP/CRP ορού και IgG κατά του κολλαγόνου.

 Εικόνα 11. Μοντέλο CIA σε ποντίκια DBA/1. Παραδείγματα δεδομένων HKeyBio: σωματικό βάρος, κλινική βαθμολογία, CRP ορού, IL-6 άρθρωσης και ιστολογία αρθρώσεων.

Το HKeyBio παρέχει επίσης προσαρμοσμένα μοντέλα για την κάλυψη συγκεκριμένων ερευνητικών αναγκών. Χαιρετίζουμε ευκαιρίες για υποστήριξη της ανάπτυξης αυτοάνοσων φαρμάκων και προσκαλούμε τους ερευνητές να επικοινωνήσουν μαζί μας για να συζητήσουν τα έργα τους.

Αναφορές

[1] Neurath MF, Berg LJ. Το VAV1 ως υποτιθέμενος θεραπευτικός στόχος σε αυτοάνοσες και χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους. Trends Immunol. 2024;45(8):580–596. Πηγή

[2] Cartwright A, et al. Ένας κατευθυνόμενος από το VAV1 μοριακός αποικοδομητής κόλλας, MRT-6160, μειώνει τη φλεγμονή των αρθρώσεων σε ένα μοντέλο αυτοάνοσης ασθένειας αρθρίτιδας που προκαλείται από κολλαγόνο. Ρευματολική Αρθρίτιδα. 2023; 75 (παράρτημα 9). Περίληψη συνεδρίου και σχετική αφίσα ACR 2023. Πηγή

[3] Άτλας ανθρώπινης πρωτεΐνης. Πληροφορίες γονιδίου VAV1. Chromosome 19, cytoband p13.3; Ensembl γονίδιο ENSG00000141968; NCBI Gene 7409. Πηγή

[4] Saveliev A, Vanes L, Ksionda O, et al. Λειτουργία της δραστηριότητας ανταλλαγής νουκλεοτιδίων του Vav1 στην ανάπτυξη και ενεργοποίηση των Τ κυττάρων. Sci Signal. 2009; 2: ra83. Πηγή

[5] Οι πρωτεΐνες της οικογένειας Löber J, Hitzing C, Münchhalfen M, Engels N. Vav αποτελούν ανόμοια σημεία διακλάδωσης για διακριτά μονοπάτια σηματοδότησης BCR. Eur J Immunol. 2020, 50:1912–1928. Πηγή

[6] Monte Rosa Therapeutics. Παγκόσμια συμφωνία άδειας χρήσης με τη Novartis για την προώθηση μοριακών αποικοδομητών κόλλας που ρυθμίζουν τα κύτταρα Τ και Β που κατευθύνονται από το VAV1. 28 Οκτωβρίου 2024. Πηγή

[7] Monte Rosa Therapeutics. Οικονομικά αποτελέσματα πρώτου τριμήνου 2025 και επιχειρηματικές ενημερώσεις. 8 Μαΐου 2025. Πηγή

[8] Monte Rosa Therapeutics. Εταιρική παρουσίαση που υποβλήθηκε στην Επιτροπή Κεφαλαιαγοράς των ΗΠΑ, Ιανουάριος 2025. Η διαφάνεια 41 περιέχει τα πλαίσια ιστολογίας κολίτιδας και κυτοκινών που αντιστοιχούν στο Σχήμα 2. Πηγή

[9] Cartwright A, et al. P164: Το MRT-6160, ένας αποικοδομητής μοριακής κόλλας κατευθυνόμενος από το VAV1, αναστέλλει την εξέλιξη της νόσου και τη φλεγμονή σε ένα μοντέλο μεταφοράς Τ-κυττάρων κολίτιδας. J Crohns Colitis. 2024;18(suppl 1):i464. Περίληψη συνεδρίου. Πηγή

Σχετικά με το HKeyBio

Η HKeyBio, ο ειδικός μοντέλων αυτοάνοσων ασθενειών, είναι ένας ερευνητικός οργανισμός προκλινικής σύμβασης (CRO) που επικεντρώνεται σε υπηρεσίες αποτελεσματικότητας in vivo για αυτοάνοσες ασθένειες. Η βασική τεχνική ομάδα της έχει περισσότερα από 20 χρόνια εμπειρίας στην ανάπτυξη αυτοάνοσων φαρμάκων. Η εταιρεία λειτουργεί εγκαταστάσεις δοκιμών μοριακών, κυτταρικών, παθολογικών, μικρών ζώων και αναλυτικών δοκιμών στο βιομηχανικό πάρκο Suzhou, μαζί με ερευνητικές τοποθεσίες μη ανθρώπινων πρωτευόντων στο Guangxi και στο Suzhou. Απασχολεί σχεδόν 60 υπαλλήλους, με επικεφαλής του έργου να κατέχουν μεταπτυχιακά ή διδακτορικά. Η ομάδα έχει εμπειρία στην υποστήριξη περισσότερων από 300 ερευνητικών εφαρμογών νέων φαρμάκων (IND) και ειδικεύεται στην αντιμετώπιση πολύπλοκων προκλήσεων κατά την ανάπτυξη αυτοάνοσων φαρμάκων και την υποβολή κανονιστικών ρυθμίσεων.

·  20+ μοντέλα NHP αυτοάνοσων νοσημάτων

·  200+ ζωικά μοντέλα αυτοάνοσων νοσημάτων

·  Εμπειρία υποστήριξης 300+ εφαρμογών IND σε αυτοάνοσα νοσήματα

Αρνηση. Αυτό το άρθρο παρέχεται για αναφορά και δεν αποτελεί επενδυτική συμβουλή. Οι επενδυτές που ενεργούν σε αυτό το κάνουν με δική τους ευθύνη. Ο εκδότης δεν λαμβάνει θέση σχετικά με τις δηλώσεις και τις κρίσεις που παρουσιάζονται και δεν παρέχει καμία ρητή ή σιωπηρή εγγύηση σχετικά με την ακρίβεια, την αξιοπιστία ή την πληρότητα του περιεχομένου. Οι αναγνώστες θα πρέπει να το χρησιμοποιούν ως αναφορά και να αναλαμβάνουν την ευθύνη για τις αποφάσεις τους. Τα άρθρα κοινοποιούνται για ενημερωτικούς σκοπούς. Εάν οποιοδήποτε περιεχόμενο παραβιάζει τα δικαιώματά σας, επικοινωνήστε μαζί μας και θα το αφαιρέσουμε.